DE60217647T2 - Verfahren zur herstellung von sulfamoylsubstituierten phenethylaminderivaten - Google Patents

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    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von sulfamoylsubstituierten Phenethylaminderivaten, insbesondere 5-{2-[2-(2-Alkoxy-phenoxy)ethylamino]-propyl}-2-methoxy-benzolsulfonamiden der folgenden Formel:
    Figure 00010001
    wobei R C1-4-Alkyl oder Hydrochloride davon darstellt.
  • STAND DER TECHNIK
  • In dem US-Patent mit der Nummer 5,447,958 ist beschrieben, dass die Verbindungen der obigen Formel (1) hervorragende therapeutische Eigenschaften gegen Bluthochdruck, kongestive Herzinsuffizienz, Angina pectoris oder Prostatahypertrophie haben. Außerdem ist in dem obigen Patent ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) durch Umsetzung der Hydrochloride dieser Verbindungen der folgenden Formel:
    Figure 00010002
    mit den Verbindungen der folgenden Formel:
    Figure 00010003
    offenbart. Jedoch weist das obige Verfahren eine Vielzahl von Nachteilen, wie beispielsweise eine extrem geringe Ausbeute (etwa 45 %), hohe Produktionskosten, bedingt durch die Reinigung mittels Säulenchromatographie und durch die Unmöglichkeit der großtechnischen Herstellung auf. Die japanische Patentanmeldung JP 02 295 967 A offenbart ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) durch Reduktion eines Amids, erhältlich in vier Stufen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorstehend genannten Erfinder haben intensiv daran gearbeitet, ein neuartiges Herstellungsverfahren zu entwickeln, in dem die Verbindungen der Formel (1) in hoher Ausbeute erhalten und einfach gereinigt werden können. Im Ergebnis fanden sie heraus, dass das Herstellungsverfahren der Verbindungen der Formel (1) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel:
    Figure 00020001
    oder Hydrochloriden davon mit Verbindungen der Formel:
    Figure 00020002
    wobei R C1-4-Alkyl darstellt oder Säurechloride oder gemischte Anhydride davon, in Gegenwart einer Base in einer Reaktionslösung, um Verbindungen der Formel:
    Figure 00020003
    zu erhalten, wobei R wie oben definiert ist, und Reduzieren der erhaltenen Verbindungen der Formel (5) mit einem Reduktionsmittel nicht nur wirtschaftlich sondern ebenso effizient ist, da die Verbindungen der Formel (1) in hoher Ausbeute erhalten werden können, einfach gereinigt werden können und großtechnisch hergestellt werden können, und vervollständigten hierdurch die vorliegende Erfindung.
  • Aus diesem Grund ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von sulfamoylsubstituierten Phenethylaminderivaten zur Verfügung zu stellen, insbesondere für Verbindungen der Formel:
    Figure 00030001
    wobei R C1-4-Alkyl oder Hydrochloride davon darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:
    Figure 00030002
    wobei R C1-4-Alkyl oder Hydrochloride davon darstellt, welche
    (i) das Umsetzen von Verbindungen der Formel:
    Figure 00030003
    oder Hydrochloriden davon mit Verbindungen der Formel:
    Figure 00030004
    umfasst, wobei R wie oben definiert ist, oder Säurechloride oder gemischte Anhydride davon ist, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel für die Reaktion, um Verbindungen der Formel:
    Figure 00040001
    zu erhalten, wobei R wie oben definiert ist; und
    (ii) Reduzieren der erhaltenen Verbindungen der Formel (5) mit einem Reduktionsmittel.
  • Die vorstehende Reaktion kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
    Figure 00040002
    Nachstehend wird die vorliegende Erfindung besonders erläutert. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die folgenden zwei Schritte.
  • 1. Schritt: Herstellung von Verbindungen der Formel (5)
  • Verbindungen der Formel (5) werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (2) oder Hydrochloriden davon mit Verbindungen der Formel (4) oder Säurechloriden oder gemischten Anhydriden davon in der Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel für die Reaktion dargestellt. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (5) durch:
    • a) Umsetzung von Verbindungen der Formel (2) oder Hydrochloriden davon mit Säurechloriden der Verbindungen der Formel (4);
    • b) Umsetzung von Verbindungen der Formel (2) oder Hydrochloriden davon mit gemischten Anhydriden der Verbindungen der Formel (4); oder
    • c) Umsetzung von Verbindungen der Formel (2) oder Hydrochloriden davon mit Verbindungen der Formel (4)
    hergestellt werden.
  • In der obigen Reaktion kann jegliche herkömmliche Base wie beispielsweise Trialkylamin, beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin oder anorganische Basen, wie beispielsweise K2CO3, Na2CO3, KHCO3 oder NaHCO3 etc. verwendet werden und Triethylamin ist besonders bevorzugt.
  • Die Säurechloride der Verbindungen der Formel (4) die in dem Verfahren nach Variante a) verwendet werden, werden durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00050001
    wobei R C1-4-Alkyl darstellt, das durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel (4) mit einem Säurechlorid, beispielsweise SOCl2, PCl3, PCl5, POCl3 oder Oxalylchlorid etc. hergestellt werden kann. Ein Lösungsmittel für die Reaktion, das in der obigen Verfahrensvariante a) verwendet werden kann, kann jegliches polare oder nicht polare Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht beeinflusst. Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid (DMA) oder Tetrahydrofuran (THF) etc. sind bevorzugt, und THF ist besonders bevorzugt. Eine Reaktionstemperatur, die sich von etwa 0 bis 100 °C erstreckt, ist bevorzugt.
  • Gemischte Anhydride der Verbindungen der Formel (4) die in der Verfahrensvariante b) verwendet werden, sind durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00060001
    wobei R C1-4-Alkyl und R' Alkyl, Allyl oder Aryl darstellt, das durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (4) mit Verbindungen der Formel: Cl-C(=O)-OR' (4c)hergestellt werden kann, wobei R' wie vorstehend definiert ist.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindungen der Formel (4c) umfassen C1-4-Alkylchlorameisensäureester wie beispielsweise Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester oder Chlorameisensäureisobutylester, Chlorameisensäurephenylester oder Chlorameisensäureallylester etc. Ein Lösungsmittel für die Reaktion welches in der obigen Verfahrensvariante (b) verwendbar ist, kann jegliches polare oder nicht polare Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht beeinflusst. DMF, DMSO, DMA oder THF etc. sind bevorzugt und THF ist besonders bevorzugt. Eine Reaktionstemperatur, die sich von -20 bis 50 °C erstreckt, ist bevorzugt.
  • In der Verfahrensvariante (c), wobei Verbindungen der Formel (4) per se verwendet werden, können Verbindungen der Formel (5) durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (2) oder Hydrochloriden davon mit Verbindungen der Formel (4), in der Anwesenheit eines Acylierungsmittels zusätzlich zu der Base, umgesetzt werden. Beispiele von Acylierungmitteln, die in der obigen Reaktion verwendet werden können, sind Dicyclohexylcarbodiimid, Diisoproylcarbodiimid, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid, Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid, Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat oder O-7-Azabenzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoroborat etc. Dicyclohexylcarbodiimid ist bevorzugt. Ein Lösungsmittel für die Reaktion, das in der obigen Verfahrensvariante (c) verwendet wird, kann jegliches polare oder nicht polare Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht beeinflusst. DMF, DMSO, DMA oder THF etc. sind bevorzugt, und DMF, DMSO oder DMA sind besonders bevorzugt. Eine Reaktionstemperatur, die sich von etwa 0 bis 100 °C erstreckt, ist bevorzugt. Jegliche Additive, wie beispielsweise Dimethylaminopyridin, Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid etc. können in der vorstehenden Verfahrensvariante c) verwendet werden. Derartige Additive erhöhen die Reaktionsausbeute durch die Unterdrückung von Nebenreaktionen.
  • In dem ersten Reaktionsschritt können ein Acylierungsmittel, eine Base oder ein Additiv in variablen Mengen verwendet werden, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf 1 Äquivalent der Verbindungen der Formel (2) oder Hydrochloriden davon. Diese Reaktion wird für 1 bis 24 Stunden unter Rühren durchgeführt. Daraufhin werden die erhaltenen Verbindungen der Formel (5) filtriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert, mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen, getrocknet, filtriert und daraufhin unter reduziertem Druck konzentriert, und in dem darauf folgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • 2. Schritt: Herstellung von Verbindungen der Formel (1)
  • Verbindungen der Formel (1) werden durch Reduktion der Verbindungen der Formel (5), die in dem obigen ersten Reaktionsschritt erhalten wurden, mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel für die Reaktion hergestellt. Das Lösungsmittel für die Reaktion, verwendbar in dem obigen Schritt, kann jegliches polare oder nicht polare Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht beeinflusst. DMF, DMSO, DMA oder THF etc. sind bevorzugt, und THF ist besonders bevorzugt. Beispiele des Reduktionsmittels umfassen Lithium, Aluminiumhydrid, Boran, Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumborhydrid-Jod oder Natriumborhydrid-Sulfat etc. Das Reduktionsmittel kann in einer Menge von etwa 2 bis 6 Äquivalenten verwendet werden. Bevorzugt reicht eine Temperatur zur Reduktionreaktion von etwa 40 bis 80 °C und die Reduktionsreaktion wird für 12 bis 24 Stunden durchgeführt. Hydrochloride der Verbindungen der Formel (1) können durch Addition eines Anhydrids der Salzsäure an Verbindungen der Formel (1) erhalten werden.
  • Das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist vorteilhaft gegenüber dem bekannten Verfahren, indem eine höhere Ausbeute erhalten werden kann und der Reinigungsschritt, wie beispielsweise die Chromatographie, auf Grund der Einfachheit der Aufreinigung nicht von Nöten ist.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele besser verständlich sein. Jedoch wird der Fachmann leicht erkennen können, dass die spezifischen Materialien und beschriebenen Ergebnisse lediglich illustrativ sind und es nicht beabsichtigt ist, oder nicht beabsichtigt sein soll, die Erfindung wie sie ausführlicher in den Ansprüchen, die hieran anschließend folgen, beschrieben ist, zu beschränken.
  • Beispiel 1: Synthese von Verbindungen der Formel (5) gemäß der Verfahrensvariante a)
  • 1,30 g (11 mM) von Thionylchlorid wurden zu 1,96 g (10 mM, 1,0 eq.) von (2-Ethoxyphenoxy)-Essigsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt und unter reduziertem Druck destilliert, um (2-Ethoxy-phenoxy)acetylchlorid zu erhalten. 20 ml THF und 2,78 ml (20 mM, 2,0 eq.) von Triethylamin wurden zu 2,44 g (10 mM, 1,0 eq.) von (R)-(-)-5-[(2-Amino-2-methyl)ethyl]-2-methoxybenzolsulfonamid gegeben, und die Reaktion wurde auf 0 °C heruntergekühlt. Das erhaltene (2-Ethoxy-phenoxy)acetylchlorid wurde tropfenweise hinzugegeben und die Gesamtmischung für 1 Stunde gerührt. Die gebildeten Feststoffe wurden filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert und mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Daran anschließend wurde das Extrakt mit 1 N HCl, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und daraufhin filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, um 3,80 g (Ausbeute: 90 %) des 2-(2-Ethoxy-phenoxy)-N-[2-(4-methoxy-3-sulfamoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-acetamids zu erhalten.
    1H NMR(CDCl3, 500 MHz) 1,13 (d, 3H), 1,44 (t, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,48 (dd, 2H), 5,06 (m, 3H), 6,87-7,02 (m, 5H), 7,34 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H).
  • Beispiel 2: Synthese von Verbindungen der Formel (5) gemäß der Verfahrensvariante b)
  • 20 ml THF und 1,10 ml (10mM, 1,0 eq.) von N-Methylmorpholin wurden zu 1,96 g (10 mM, 1,0 eq.) von (2-Ethoxy-phenoxy)-Essigsäure hinzugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf 20 °C abgekühlt und 1,29 ml (10 mM, 1,0 eq.) Isobutylchlorameisensäurester wurden dieser hinzugegeben und die gesamte Mischung wurde für 30 Minuten gerührt.
  • 2,44 g (10 mM, 1,0 eq.) des (R)-(-)-5-[(2-Amino-2-methyl)ethyl]-2-methoxybenzolsulfonamid in einer Mischung von 20 ml von THF und 1,10 ml (10 mM, 1,0 eq.) von N-Methylmorpholin wurde dieser langsam hinzugegeben, und die gesamte Mischung wurde für 4 Stunden gerührt. Die gebildeten Feststoffe wurden filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert und mit 40 ml von Ethylacetat extrahiert. Daran anschließend, wurde das Extrakt mit 1N HCl, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumdicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, um 3,84 g (Ausbeute: 91 %) des 2-(2-Ethoxy-phenoxy)-N-[2-(4-methoxy-3-sulfamoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-acetamids zu erhalten.
    NMR: Wie in dem obigen Beispiel 1 gezeigt.
  • Beispiel 3: Synthese von Verbindungen der Formel (5) gemäß der Verfahrensvariante c)
  • 50 ml Dimethylformamid wurden zu 2,44 g (10mM, 1,0 eq.) von (R)-(-)-5-[(2-Amino-2-methyl)ethyl]-2-methoxybenzolsulfonamid gegeben, und 1,96 g (10mM, 1,0 eq.) von (2-Ethoxy-phenoxy)-Essigsäure und 1,35 g (10mM, 1,0 eq.) von Hydroxybenzotriazol und 1,39 ml (10mM, 1,0 eq.) von Triethylamin wurden diesem nacheinander hinzugegeben, und die Reaktionslösung wurde auf 0 °C heruntergekühlt. 2,06 g (10mM, 1,0 eq.) Dicyclohexylcarbodiimid wurden dieser hinzugegeben und die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhitzt und daran anschließend für 24 Stunden gerührt. Die gebildeten Feststoffe wurden filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit 50 ml von Ethylacetat extrahiert. Daran anschließend, wurde das Extrakt schrittweise mit Wasser, 10 % Salzsaure und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 4,01 g (Ausbeute: 95 %) des 2-(2-Ethoxyphenoxy)-N-[2-(4-methoxy-3-sulfamoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-acetamids zu erhalten.
    NMR: Wie in dem obigen Beispiel 1 gezeigt.
  • Beispiel 4: Synthese von Verbindungen der Formel (5) gemäß der Verfahrensvariante c)
  • 50 ml von Dimethylformamid, 5,23 ml (30mM, 3,0 eq.) von N,N-Diisopropylethylamin, 4,42 g (10mM, 1,0 eq.) von Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat wurden schrittweise zu 2,44 g (10mM, 1,0 eq.) von (R)-(-)-5-[(2-Amino-2-methyl)ethyl]-2-methoxybenzolsulfonamid und 1,96 g (10mM, 1,0 eq.) von (2-Ethoxyphenoxy)-Essigsäure hinzugegeben, und die Mischung wurde für 12 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurden die gebildeten Feststoffe filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck destilliert und mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Daran anschließend, wurde das Extrakt mit 1N HCl, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, um 4,05 g (Ausbeute: 96 %) des 2-(2-Ethoxy-phenoxy)-N-[2-(4-methoxy-3-sulfamoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-acetamids zu erhalten.
    NMR: Wie in dem obigen Beispiel 1 gezeigt.
  • Beispiel 5: Synthese von Verbindungen der Formel (1)
  • 50 ml Tetrahydrofuran wurden zu 4,22 g (10mM, 1,0 eq.) von 2-(2-Ethoxy-phenoxy)-N-[2-(4-methoxy-3-sulfamoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-acetamid hinzugegeben. 379 mg (10mM, 4,0 eq.) von Lithiumaluminiumhydrid wurden diesem hinzugegeben und die gesamte Mischung wurde bei 60 °C für 24 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurden 0,4 ml Wasser, 0,4 ml wässrige 10 %ige NaOH-Lösung und 1,2 ml Wasser der Reaktionslösung nacheinander hinzugegeben und daraufhin durch einen Celitfilter filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert um 3,5 g des 5-{2-[2-(2-Ethoxy-phenoxy)-ethylamino]-propyl}-2-methoxy-benzolsulfonamid zu erhalten. Dazu wurden 10 ml von 2 M HCl-Lösung in Ethanol hinzugegeben, um 3,56 g (Ausbeute: 80 %) des 5-{2-[2-(2-Ethoxy-phenoxy)-ethylamino]-propyl}-2-methoxy-benzolsulfonamidhydrochlorids zu erhalten.
    [α]D 204,0(c = 0,35, Methanol)
    1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1,13 (d, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,67 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,87-7,00 (m, 4H), 7,17 (s, 2H), 7,06-7,62 (m, 3H), 9,22 (s, 2H).
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung können die sulfamoylsubstituierten Phenethylaminderivate wirtschaftlich und effizient großtechnisch hergestellt werden, da eine hohe Ausbeute erhalten werden kann und die Reinigung ohne jegliche Isolation, wie beispielsweise Chromatographie durchgeführt werden kann.

Claims (12)

  1. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen mit der Formel:
    Figure 00120001
    , wobei R C1-4-Alkyl oder Hydrochloride davon darstellt, umfassend (i) umsetzen von Verbindungen mit der Formel:
    Figure 00120002
    oder Hydrochloriden davon, mit Verbindungen der Formel:
    Figure 00120003
    oder Säurechloriden oder gemischten Anhydriden davon, wobei R wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base in einer Reaktionslösung, um Verbindungen der Formel:
    Figure 00120004
    zu erhalten, wobei R wie oben definiert ist; und (ii) reduzieren der erhaltenen Verbindungen der Formel (5) mit einem Reduktionsmittel.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säurechloride der Verbindungen mit der Formel (4) dargestellt werden durch die Formel:
    Figure 00130001
    , wobei R C1-4-Alkyl darstellt.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindungen der Formel (4a) durch umsetzen der Verbindungen der Formel (4) mit einem Säurechlorid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SOCl2, PCl3, PCl5, POCl3 und Oxalylchlorid hergestellt werden.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die gemischten Anhydride der Verbindungen der Formel (4) dargestellt werden durch die Formel:
    Figure 00130002
    , wobei R C1-4-Alkyl und R' Alkyl, Allyl oder Aryl darstellt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Verbindungen der Formel (4b) durch umsetzen der Verbindungen der Formel (4) mit den Verbindungen der Formel: Cl-C(=O)-OR' (4c)hergestellt werden, wobei R' Alkyl, Allyl oder Aryl ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei R' Methyl, Isobutyl oder Phenyl ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen der Formel (2) oder Hydrochloride davon mit Verbindungen der Formel (4) in Anwesenheit eines Acylierungsmittels zusätzlich zu der Base umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (5) zu erhalten, und die erhaltenen Verbindungen der Formel (5) mit dem Reduktionsmittel reduziert werden, um Verbindungen der Formel (1) oder Hydrochloride davon zu erhalten.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Acylierungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid, Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid, Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat oder O-7-Azabenzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoroborat ist.
  9. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Base Trialkylamin oder eine anorganische Base ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Trialkylamin Trimethylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin ist.
  11. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Lösungsmittel der Reaktion Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid (DMA) oder Tetrahydrofuran (THF) ist.
  12. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid, Boran, Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumborhydrid-Iod oder Natriumborhydrid-Sulfat ist.
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