CZ295583B6

CZ295583B6 - Způsob výroby (R)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu

Info

Publication number: CZ295583B6
Application number: CZ2004197A
Authority: CZ
Inventors: Josef Hájíček; Markéta Slavíková
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-02-05
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2005-08-17
Also published as: ATE487693T1; EP1996544A1; CA2554851A1; EA010131B1; ES2354615T3; US7638649B2; PL1996544T3; US20080319225A1; EA200601393A1; PT1996544E; UA85581C2; WO2005075415A1; DE602005024728D1; EP1996544B1; CZ2004197A3

Abstract

Způsob výroby (R)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu vzorce I a jeho použití pro výrobu tamsulosinu. Na N-[(1R)-2-(4-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-N-[(1R)-1-fenylethyl)]amin se zavede ochranná skupina a vzniklý amid vzorce IX se chlorsulfonuje a vzniklý sulfochlorid se převede na sulfonamid vzorce X, z něhož se hydrogenací získá sloučenina vzorce I.ŕ

Description

Vynález se týká nového postupu přípravy (7?)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu vzorce I

který je důležitým meziproduktem pro výrobu léčiva (7?)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu s mezinárodním nechráněným názvem tamsulosin vzorce II

Dosavadní stav techniky

Látka II je známa jako selektivní blokátor ctíc receptorů, což umožňuje její použití při léčbě problémů zadržování moči v souvislosti se zbytnělou prostatou, aniž by byl přitom ovlivněn krevní tlak. Tato schopnost ji odlišuje od řady ostatních blokátorů ομ receptorů, které nepůsobí selektivně, a tudíž vykazují vedlejší účinky ve formě hypotense spojené s různými nepřijatelnými stavy pacienta (například EP 710 486).

Směs (7?) a (<S) enantiomerů 5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu (dále racemický tamsulosin) byla popsána v patentu EP 34 432. Postup přípravy skupiny v patentu nárokových derivátů sulfamoyl-fenylethylaminu spočíval v reduktivní aminaci (nebo aminaci a následující redukci) ketonů typu III

Skupina popsaných látek v patentu EP 34 432 byla charakteristická schopností blokovat a adrenergní receptory, z čehož vyplývala možnost použití pro léčbu řady chorob, zejména hypertenze, městnavého selhání srdce nebo potíží spojených s močovým traktem.

-1 CZ 295583 B6

Později se ukázalo, že výše uvedená látka II, speciálně (7?)-enantiomer, vykazuje selektivní účinek při léčbě problémů spojených se zbytnělou prostatou, aniž by působil na krevní tlak nebo srdeční činnost. (Honda K. a Nakagawa C: Alpha-l-adrenoreceptor antagonist effect of optical isomers YM-12617 in rabbit lower urinary tract and prostatě- J. Pharm Exp. Ther. 239, 5 512(1986)).

To vedlo ke snaze o efektivní syntézu opticky aktivní látky II.

V rakouském patentu AT 397 960 je syntéza (7?)-tamsulosinu (II) řešena reakcí opticky aktivního ío aminu vzorce I

s brómovaným etherem vzorce IV

Syntéza se ukázala velmi výhodná, pokud by vstupující amin I připraven postupem podle patentu 15 EP 257 787, respektive, divizního EP 380 144.

Patenty popisují cestu naznačenou v následujícím schématu:

-2CZ 295583 B6

Reakcí ketonu III s (J?)-a-methylbenzylaminem v reduktivním prostředí za katalýzy PtO₂ vzniká optický aktivní (7?,7?)-diastereoizomer V s vysokou optickou čistotou (okolo 92 %). Tento meziprodukt je dále překrystalován k dosažení vysoké optické čistoty a hydrogenolýzou převe5 den na opticky aktivní (7?)-hydrochlorid VI. Ten je účinkem báze převeden na vlastní (7?)-amin vzorce I.

Reprodukcí tohoto postupu se však ukázalo, že výtěžek R aminu I se pohybuje mezi 10 až 15 % a výsledného tamsulosinu II dokonce pouze okolo 4 až 5 % teorie. Výtěžek posledního stupně syntézy, to je příprava látky II z látky I, byl výrazně zlepšen podle patentu CZ 291 802. Problémem však zůstává velmi nízký výtěžek důležitého meziproduktu I.

Nyní však byl překvapivě nalezen takový postup, jímž lze dosáhnout více než dvojnásobného výtěžku.

Podstata vynálezu

Výchozí surovinou pro přípravu aminu vzorce I je methylbenzylketon VII, ze kterého se reduktivní aminací získá 7V-[(17?)-2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-2V-[(17?)-l-fenylethyl)]amin vzorce VIII

Hydrogenace probíhá za normálního tlaku asi 12 hodin s přídavkem katalyzátoru v množství 0,6 g/1 mol methylbenzylketonu, což je asi 60 % spotřeby podle patentu EP 257 787. Vzhledem k tomu, že náklady na katalyzátor činí značnou část surovinových nákladů, jedná se o významnou úsporu. Odpadá také mnohonásobné čištění v acetonu a směsi voda-aceton, většinou postačuje čištění v acetonu opakovat 1 až 3x. Snížení nároků na optickou čistotu z limitu 0,2 % na povolený obsah až 0,4 % Λ,ό'-enantiomeru nemá vliv na vysokou optickou čistotu konečného produktu vzorce II. Výtěžek reakce jsou okolo 50 %.

Zavedením ochranné skupiny A, kde A je acyl se 2 až 8 uhlíky jako např. acetyl, propionyl, hexanoyl nebo benzoyl, reakcí s bezvodou kyselinou, halogenidem nebo anhydridem příslušné kyseliny, se získá amid vzorce IX

Po yV-acetylaci acetanhydridem se tak získá A-[(lJ?)-2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-N[(lÁj-l-fenylethyljacetamid. Reakce probíhá 4 až 6 hodin při teplotě 60 až 70 °C ve vysokých výtěžcích okolo 100 %.

Amid vzorce IX se poté chlorsulfonuje a vzniklý sulfochlorid se převede na sulfonamid. Reakce s kyselinou chlorsulfonovou probíhá výhodně v dichlormethanu za chlazení na -30 až +30 °C a je výhodné, když se reakční směs rozkládá nalitím do směsi ledu a 25% vodného roztoku amoniaku. Vzniká tak rovnou A-“{(lA)-2-[3“(aminosulfonyl)-4-methoxyfenyl]-l-methylethyl}-A-[(lÁ)-l-fenylethyl]amid vzorce X

-4CZ 295583 B6

Odpadá tak izolace jednoho meziproduktu a použití dalšího rozpouštědla (tetrahydrofuran) v syntéze. Reakce má překvapivě vysoké výtěžky až 96 %.

Hydrogenací na palladiu v kyselině octové s přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové při teplotě 80 až 85 °C a tlaku 2 MPa dochází k odštěpení ethylbenzenu za vzniku N-{( 17?)-2-[3(aminosulfonyl)-4-methoxyfenyl]-l-methylethyl}acetamidu vzorce XI. Při hydrogenaci byl použit výrazně levnější a bezpečnější katalyzátor -3% Pd/C s 50% obsahem vody v množství 1/10 hmotnosti vstupní látky vzorce X. Výtěžky reakce se blíží 100 %.

Refluxem v 5% vodném roztoku HC1 dojde k deacetylaci meziproduktu XI, přídavkem uhličitanu se vyloučí (7?)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid vzorce I, který se rekrystaluje z vody. Výtěžky reakce jsou po krystalizaci okolo 80 %.

Příklady provedení vynálezu

V experimentální části jsou všechna ’Η-NMR data měřena na přístroji BRUKER 250-DPX (250,13 a 62,9MHz), δ v ppm; Jv Hz).

Příklad 1

Příprava ?V-[(17?)-2-(4-methoxyfěnyl)-l-methylethyl]-7V-[(17?)-l-fenyletliyl)]aminu hydrochloridu vzorce VIII

Do 21 baňky se naváží 4-methoxybenzylmethylketon (VII, 43,2 g), 7?(+)-methylbenzylamin (32,0 g), katalyzátor PtO₂ (0,16 g) a přidá se methanol (1000 ml). Hydrogenuje se do zastavení reakce, cca 12 hodin při 60 °C.

Po ukončení reakce se odfiltruje katalyzátor. Filtrát se odpaří a k žlutému oleji (69,47 g) se přidá 300 ml ethanolu, vznikne žlutý roztok. Za chlazení na vodní lázni se během 30 min přikape 50 ml HCl/EtOH; roztok postupně zčervená. Reakční směs se míchá 1 h při laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí 50 ml etanolu. Vyloučené krystaly získané ve 2 podílech se refluxují v 500 ml acetonu 1 h. Po ochlazení se suspenze míchá 2 h za chlazení vodou, vyloučené krystaly se odsají a promyjí 50 ml acetonu.

Výtěžek 48,18 g (59,9%). Je třeba analyzovat na GC chemickou a optickou čistotu a obsah R,S-diastereoizomeru musí být pod 0,4 %. Při vyšším obsahu se znovu opakuje čištění v acetonu.

Ή NMR: δ 1,41 (d, J=6,5, 3H, CH₂CH(CH3)); 1,95 (d, J=6,8, 3H, PhCH(CH₃)); 2,81 (dd, J=10,0, J=12,9, 1H, CHí); 3,00 (bm, 1H, CH₂CH(CH₃)); 3,37 (dd, J=4,3, J=13,0, 1H, CIfy); 3,76 (s, 3H, CH₃O); 4,37 (bm, 1H, PhCH(CH₃)); 6,78 (m, 2H, CH^); 6,93 (m, 2H, CH^); 7,45 (m, 3H, CH_arom); 9,80 (b, NH, HC1); 10,26 (b, NH, HC1).(CD₃OD, 30 °C).

-5CZ 295583 B6

Příklad 2

Příprava TV—[( 1 Á)-2-(4-methoxyfeny 1)-1 -methy lethy l]-N-[( 17?)-1 -fenylethy 1] acetamidu vzorce IX

Do 11 baňky se naváží meziprodukt VIII (48 g), přilije se ethylacetát (450 ml) a do vzniklé suspenze se kape za míchání a mírného chlazení vodou na lab. t. 10% hmot, vodný roztok NaOH (120 ml). Nerozpuštěné krystaly pomalu přechází do žlutého roztoku a reakční směs se míchá 0,5 h lab. t. Oddělí se organická fáze, vodná fáze se vytřepe 1x100 ml ethylacetátu a spojené organické podíly se odpaří.

K odparku báze se přidá acetanhydrid (200 ml) a při teplotě 60 až 70 °C se míchá 4 až 6 h po zpětným chladičem s chlorkalciovým uzávěrem. Kontrola TLC na přítomnost výchozí látky a po zreagování se reakční směs odpaří. K odparku se pomalu za míchání a chlazení vodou přikapává nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Reakční směs se vytřepe ethylacetátem (200 ml), oddělí se organická fáze a vodná vrstva se vytřepe 1x100 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se vytřepou 1x50 ml solanky a odpaří se. Výtěžek 53,1 g (-100 %).

Ή NMR: δ 1,27 (d, >6,2, 3H, CH₂CH(CH₃)); 1,59 (d, >7,0, 3H, PhCH(CH₃)); 1,82 (d, 1H, CIL); 2,28 (s, 3H, COCH3); 2,31 (bm, 1H, CIL); 3,13 (bm, 1H, CH₂CH(CH₃)); 3,72 (s, 3H, CH₃O); 5,08 (m, 1H, PhCH(CH₃)); 6,42 (m, 2H, CH^); 6,63 (m, 2H, CH_arom); 7,38 (m, 5H, CH_arom).(CDCl₃, 30 °C)

Příklad 3

Příprava N-{ (17?)-2-[3-(aminosulfonyl)-4-methoxyfenyl]-l -methy lethyl }-7V-[( 1 Λ)-1 -fenylethy 1] acetamidu vzorce X

K odparku meziproduktu IX (25,39 g) se přidá dichlormethan (50 ml), rozmíchá se a vychladí na teplotu -5 až -10 °C. Za chlazení se přikape pomalu chlorsulfonová kyselina (55 ml), tak aby teplota reakční směsi maximálně vystoupila na +5 °C. Přidáváno 45 min a pak se reakční směs míchá 1 h při teplotě 0 až 10 °C. Reakční směs se pomalu nalije za míchání a chlazení do vychlazené směsi 25% vodného roztoku amoniaku (210 ml) a ledu (210 g). Po ukončení rozkladu se přidá ethylacetát (420 ml), reakční směs se míchá 5 min, až dojde k rozpuštění vyloučených krystalů a nechá se stát při lab. t. minimálně 8 h. Po doreagování se oddělí organický podíl, vodná vrstva se protřepe 1x210 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se odpaří. Výtěžek 28,82 g (90,6 %).

Ή NMR: δ 1,26 (d, >6,5, 3H, CH₂CH(CH₃)); 1,58 (d, >6,9, 3H, PhCH(CIL); 1,80 (b, 1H, CIL); 2,30 (s, 3H, COCH3); 2,32 (bm, 1H, CIL); 3,13 (bm, 1H, CH₂CH(CH₃)); 3,93 (s, 3H, CH₃O); 5,11 (brm, 1H, PhCH(CH₃)); 6,77 (m, 2H, CH^); 7,20 (bs, 1H, CH^J; 7,37 (m, 5H, CH_arom).(CDCl₃, 30 °C).

Příklad 4

Příprava N-{(lÁ)-2-[3-(aminosulfonyl)-4-methoxyfenyl]->methylethyl}acetamidu vzorce XI

Meziprodukt X (3 g) se rozpustí v kyselině octové (160 ml), přidá se zředěná HC1 1:1 (10 ml) a 3% Pd/C s 50% obsahem vody (0,3 g). Hydrogenace probíhá 10 až 15 hodin při teplotě 80 až 85 °C a tlaku 2 MPa. Po ukončení hydrogenace se roztok zfiltruje a odpaří. Výtěžek 2,55 g (-100%).

-6CZ 295583 B6 ‘Η NMR: δ 1,10 (d, >6,6, 3H, CH(CH₃)); 1,87 (s, 3H, COCH₃); 2,71 (d, >6,9, 2H), CH₂); 3,30 (b, NHj); 3,95 (s, 3H, CH3O); 4,05 (m, 1H, CH(CH₃)); 7,11 (d, >8,5, CH^); 7,40 (dd, >8,6, >2,4, 1H, CH_arom); 7,68 (d, >2,2, 1H, CH^); 7,96 (bd, NH).(CD₃OD, 30 °C).

Příklad 5

Příprava (7?)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu I

Meziprodukt VII (10,5 g) se váží v 5% HC1 (250 ml) pod zpětným chladičem 16 až 18 h. Průběh reakce se kontroluje TLC na přítomnosti výchozí látky. Po doreagování se reakční směs zahustí asi na 1/3 objemu, pak se pomalu přikape za míchání nasycený roztok uhličitanu sodného (50 ml). Po přidání se kontroluje pH~10 a reakce se míchá 0,5 h, pak se nechá krystalovat při teplotě 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají a filtrát se zahustí na 1/2 objemu a nechá se krystalovat při teplotě 0 °C. Oba dva podíly (4 g + 8 g) bílých až nahnědlých krystalů se spojí a překrystalují z vody. Výtěžek 7,52 g (80 %).

‘H NMR: δ 0,99 (d, >6,2, 3H, CH₃); 2,54 (dd, >13,6 >6,8, 1H, CUL); 2,59 (dd, >13,6; >6,7; 1H, CH₂); 3,00 (sex, >6,4; 1H, CH); 3,53 (bs, Nlfy); 3,92 (s, 3H, CH₃O); 7,16 (d, >8,4; 1H, CH_aron); 7,41 (d, >8,4; >2,2; 1H, CH^); 7,59 (d, >2,2; 1H, CH^MCD^OCDs, 30 °C).

Příklad 6 - srovnávací

Postup výroby tamsulosinu (II) podle známého stavu techniky ve srovnání s postupem se zahrnutými kroky podle vynálezu

1. Postup podle známého stavu techniky

1.1. Chlorsulfonace ve 2 stupních podle US 4 731 478 (1988)

výtěžek 40% výtěžek 74% III výtěžek celkem 30%

1.2. Hydrogenace na platině podle EP 0 257 787 (1987)

Katalyzátor se používá v množství 1 g/1 mol ketonu, hydrogenace probíhá v methanolu za normálního tlaku 20 hodin. Po vyčištění na požadovanou optickou čistotu (pod 0,2 %) se látka 4x čistí v acetonu a 3x ve směsi voda a aceton.

1.3. Hydrogenace na palladiu podle EP 0 257 787

HC1

Pd/C, H₂,MeOH

-

výtěžek 95% VI

Hydrogenace v methanolu za normálního tlaku, katalyzátor je 10% palladium na uhlí v množství 10% váhy vstupní suroviny, doba reakce není uvedena.

1.4. Převedení na bázi

II₂NO₂S \___		H₂NO₂S
/”Όλ	K₂CO₃/H₂O		J nh₂
—nh₂ *HC1 ►

VI	výtěžek 82%		I

1.5. Tamsulosin

I IV výtěžek 37,4% II

Reflux vetanolu 16 hodin, použit dvojnásobek aminu, čištění chromatografícky, výtěžek je uveden na surovou bázi, výtěžek hydrochloridu není uveden.

2. Nová syntéza podle vynálezu

2.1. Hydrogenace na platině

PtO₂/H2/metanol

HCI/etanol výtěžek 55%

Do autoklávu se předloží 23,1 g (0,141 mol) 4-methoxybenzylmethylketonu VII, R(+)-methylbenzylamin 17,2 g (0,142 mol), katalyzátor PtO₂ (0,05 g) a přidá se methanol (450 ml). Hydrogenuje se 12 hodin za normálního tlaku při teplotě 60 až 62 °C. Po zpracování reakční směsi s ethanolickým roztokem HC1 se získá meziprodukt VIII, který se čistí povařením v acetonu. Výtěžek 24,62 g (57 %).

Hydrogenace probíhá za normálního tlaku asi 12 h, katalyzátor se používá v množství 0,6 g/1 mol ketonu. Čištění v acetonu se opakuje 1 až 3x na požadovanou optickou čistotu, jejíž limit byl stanoven na obsah maximálně 0,4 % nežádoucího diastereoizomerů.

-8CZ 295583 B6

*HCI

Meziprodukt VIII' 6377 g (20,85 mol) se převede 10% vodným roztokem NaOH (15,9 1) na bázi VIII, vytřepe se do ethylacetátu, odpaří se rozpouštědlo a odparek se zahřívá v acetanhydridu (26,57 1) při teplotě 65 až 70 °C po dobu 6 hodin. Po odpaření bylo získáno 6693 (~ 100 %) meziproduktu IX.

2.3. Chlorsulfonace

HSO₃CI/CH2CI₂

NH3/H2O výtěžek 96%

Odparek IX z předchozího stupně 6690 g (-20,85 mol) se rozmíchá v dichlormethanu (13,17 1) a při teplotě -5 až +2 °C se přikape chlorsulfonová kyselina (13,75 1). Po 1 hodině se reakční směs rozloží ve směsi led (65,5 kg) a 25% vodný roztok amoniaku (65,5 1). Produkt X se vytřepe do ethylacetátu a po odpaření je výtěžek 8068 g (96,2 %) intermediátu X.

U chlorsulfonace se výhodně neizoluje sulfochlorid, rovnou se přivádí na sulfonamid X roztokem reakční směsi ve vodném roztoku amoniaku. Při tomto způsobu provedení reakce odpadá tetrahydrofuran jako další rozpouštědlo v syntéze. Výtěžek je neobvykle vysoký pro tento typ reakcí.

2.4. Hydrogenace na palladiu

Pd/C/H₂ ch₃cooh/hci výtěžek 100%

V autoklávu se hydrogenuje 24,62 g (0,063 mol) intermediátu X s katalyzátorem 3% Pd/C s 50% obsahem vody (2,5 g) v kyselině octové (160 ml) s přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1; 19 ml) při teplotě 80 až 85 °C a tlaku 2 MPa po dobu 12 hodin. Po zpracování reakční směsi je výtěžek 22,13 g (~ 100 %) meziproduktu XI.

Hydrogenace probíhá při teplotě 80 až 85 °C a tlaku 2 MPa 15 hodin v kyselině octové s přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové. Katalyzátorem v množství 1/10 hmotnosti vstupní suroviny X je 3% Pd/C s 50% obsahem vody, který je výrazně levnější a bezpečnější než 10% Pd/C, které velmi snadno hoří. Výtěžky jsou prakticky 100 %.

-9CZ 295583 B6

2.5. Deacetylace (podle US 4 731 478, 1988)

5% HCI

K₂CO₃

H₂NO₂S

.·· NH₂ výtěžek 80% I

Meziprodukt XI (28,2 g, 0,063 mol) se refluxuje 18 hodin v 5% vodné HCI (660 ml), po zahuštění se přídavkem nasyceného roztoku uhličitanu draselného (140 ml) vyloučí produkt I ve 2 podílech (10,4 g + 37,3 g). Po překrystalování z vody byl výtěžek 17,1 g (80 %).

2.6. Tamsulosin

+

Br

výtěžek 50% II

IV

K 208 g (0,85 mol) intermediátu I se přidá 220 g (0,88 mol) meziproduktu IV a 84 g (0,79 mol) uhličitanu sodného a ΛξΑ-dimethylformamid (1500 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 70 °C. K reakční směsi se přidá voda a produkt II se vytřepe do ethylacetátu. Odparek se rozmíchá v ethanolu a po odsátí je výtěžek 173,9 g (50%) surové báze II. Postup podle CZ291 802. Výtěžek je pro srovnání také přiveden na surovou bázi. Reakce probíhá 5 h při teplotě 60 až 70 °C a produkt se nečistí náročnou sloupcovou chromatografíí.

3. Závěr

Při porovnání celkových výtěžků se vychází z 4-methoxyfenylacetonu VII, i když v EP 257 787 je popsána příprava až z meziproduktu III.

A/ výtěžek (7?)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu I bez závěrečné kondenzace na tamsulosin II, tj. reakce 1.1. až 1.4., je 12,38 % a u našeho postupu - reakce 2.1. až

2.5. - je 38,40 %, tedy trojnásobně vyšší výtěžek.

B/ Pokud budeme srovnávat i poslední stupeň na surovou bázi, pak je celkový výtěžek syntézy tamsulosinu podle patentu EP 257 787 4,63 % proti našim 19,20 %, což je čtyřikrát lepší výtěžnost.

Claims

1. Způsob výroby (/í)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu vzorce I vyznačující se tím, že

a) se na A-[(lJ?)-2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-V-[(l7?)-l-fenylethyl)]amin vzorce VIII zavede ochranná skupina za vzniku amidu vzorce IX kde A je acyl se 2 až 8 uhlíky,

b) načež se amid vzorce IX chlorsulfonuje a vzniklý sulfochlorid se převede na sulfonamid vzorce X kde A má výše uvedený význam,

c) a sulfonamid vzorce X se hydrogenuje za vzniku sloučeniny vzorce I.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako ochranná skupina A použije acetyl.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako acetylační činidlo použije acetanhydrid při teplotě 50 až 100 °C.

-11 CZ 295583 B6

4. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že se v kroku b) pro chlorsulfonaci vzniklý sulfochlorid neizoluje a přímo se převádí amoniakem na sulfonamid.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že chlorsulfonace v kroku b) probíhá v methylenchloridu při teplotě -30 až +30 °C.

6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se hydrogenace v kroku c) provádí za katalýzy palladia.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor použije 3% Pd/C s 50% obsahem vody při tlaku 1 až 5 MPa a teplotě 50 až 100 °C.

8. Způsob výroby (7?)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu vzorce II vyznačující se tím, že se pro syntézu použije meziprodukt vzorce I definovaný v nároku 1, vyrobený podle kteréhokoliv z předchozích nároků.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce I nechá reagovat s látkou vzorce IV kde A má význam uvedený v nároku 1.

11. Sulfonamid podle nároku 10, kde A je acetyl.