DE1470204A1

DE1470204A1 - Neue Amidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470204A1
Application number: DE19641470204
Authority: DE
Inventors: Preau Nicole Marie
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1963-04-04
Filing date: 1964-04-03
Publication date: 1969-11-13
Also published as: BE646133A; FR1421245A; GB1004974A; CH451146A; US3432522A; NL6403586A; FR86210E; CH426823A; FR86514E

Description

RHONS - POUIXHC S.A., Parie/Prankreioh Heue Amidine und Terfahren iu ihrer Herstellung Sie Erfindung betrifft neu« Amidine der allgemeinen Yormel

R¹ -HH-

-COHH-A-C-HH, HH

(in Tom der freien Baaen oder in Porm τοη Additionesaleen), in der A einen geradkettigen oder rersveigten Alkylenrest nit 1-5 Kohlenetoff atomen, R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlen« etoffatomftn und R* einen Cartoamyl-, Monoalkylcarbamyl-, Dialley lcarbanylreet, einen durch eine Amidinogruppe gegebenenfalls substituierten Alkanoylreet, einen Bensylozyoarbonyl-, Bensoyl-,

/ Hikotinoyl-, Isonikotlnoyl-, Ploolinoylrest oder eine Gruppe

der Formel -CO-X-Z bedeuten, in der X einen der folgenden

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BAD OR»G»NAL

zweiwertigen Reste

,J3-. JI

und Z einen Nitro-, Amino-, Pormamido-» Acetamido-, Ureldo-, Amidino-, Guanldino-, Amldinoaoetamido-» Guanldlnoacetamido-, ^-Guanidinopropionamido- oder 4-Guanidinobutyramldorest bedeuten»

sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen·

Pu erfindungsgemäee Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Pormel I ist dadurch gekennzeichnet» daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormel

R'-IH-,

l-COHH-A-OH XI

In der A» R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» mit einem Alkohol der Pormel R¹¹OH₉ in der R" einen weniger als 5 Kohlenetoffatome enthaltenden Alkylreet bedeutet» in Gegenwart Ton Chlorwasserstoff behandelt und anschließend dae erhaltene Zwischenprodukt mit Ammoniak umsetzt oder ein Amin der allgemeinen Pormel

I Jl-GOHH-A-C-HH₉ III 7 HH

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BAD ORIG'NAL

H7020A

In der A tmd H die oben angegebenen Bedeutungen boeiteen, nit eines Halogenid, einen Beter oder dea Anhydrid einer Cfturo der Formel T-GOOH₉ in der ΤΌ0- den Rest R* darstellt, umsetr* und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in eine andero Terbindung der gleichen allgemeinen Fonael durch Veränderung der Gruppe R* durch Anwendung an oioh bekannter Methoden überführt.

Die Umeeteung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einen Alkohol der Formel R"OH in Gegenwart von Chlorwasserstoff führt sur Bildung des Hydrochloride eines Iminoäthers dsr allgemeinen Formel

•I-COHH-A-C-OR" . HCl

in dsr A, R₉ R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und duroh weiter· urneetrung dieser Verbindung mit Ammoniak erhält nan Als Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Herstellung der Hydrochloride der oben genannten Iminoether erfolgt in νβεserfreiem Medium, wobei man vorzugsweise den Alkohol der allgemeinen Formel RⁿOH als Reaktionemedium verwendet und die Temperatur in der Höhe von 0⁰C oder unter O⁰C hält.

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BAD ORIG'NAL

H70204

Die Herstellung der Hydrochloride der erfindungegemäßen Amidine der allgemeinen Formel I wird ebenfalle in wasserfreien Medium vorgenommen. AIa Lösungsmittel kann man einen niedrigen allphatieohen Alkohol, wie belapielawelee Äthylalkohol» oder eine Verbindung; die keine freien Hydroxylgruppen enthält, wie beiepleleweiee Xther oder Dioxan, verwenden. Ee let besondere vorteilhaft, bei einer Temperatur in der Nähe der Zimmertemperatur und in Gegenwart eines Ubereohueeea an Ammoniak su arbeiten.

Bei der oben angegebenen Variante dee erfindungegemäßen Verfahrene, d.h. bei der Umsetzung eines Amine der allgemeinen Formel III mit einem funktioneilen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel T-COOH hängen die Reaktlonebedingungen von dem verwendeten funktioneilen Derivat ab. Man arbeitet im allgemeinen in einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie beiepleleweiee einem aromatleohen Kohlenwasserstoff, oder in Wasser, wobei man daa Reaktionagemleoh bei einer Temperatur in der Nähe der Zimmertemperatur oder unterhalb Zimmertemperatur hält. Ee let besondere vorteilhaft, einen Säureakzeptor zu verwenden, wenn man ein Halogenid der Säure ale Auegangaprodukt verwendet. Voreugewelae verwendet man eu diesem Zweck einen Überschuß dee Amine der allgemeinen Formel III, eine organische Base, wie beispielsweise Trläthylamin, oder eine anorganische Base, wie beispielsweise Natrlumbloarbonat.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Oberführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung

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dor gleichen allgemeinen Formel, indem man duroh Anwendung einer an eich bekannten Methode den Subetituenten R' duroh einen anderen Subetituenten B* ersetst.

So kann man beispielweise, wenn R¹ einen Aoylrest darstellt, der eine Nitrogruppe enthält, diese letstere nach an sioh . bekannten Methoden für die Reduktion τοη Hitroderivaten su Aminen und insbesondere duroh katalytisohe Hydrierung in eine Aminogruppe überführen. Die Aminogruppe der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welohe R¹ einen eine Aminogruppe enthaltenden Aoylrest darstellt, kann anschließend naoh an sich bekannten Methoden in verschiedener Weise substituiert werden·

Die Auegangsprodukte der allgemeinen Formel II kennen hergestellt werden duroh umsetzung eines funktioneilen Derivats einer Säure der allgemeinen Formel T-COOH, in der TCO- wie oben definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV

in der A und R wie oben definiert sind.

Die Amine der allgemeinen Formel IV werden naoh bekannten Verfahren hergestellt duroh Reduktion der Hitroderivate der allgemeinen Formel V

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O₉R.,

• Il Il y

-00HH-A-C8

R
In der A und H wie ol>en definiert sind.

Die Hitroderivate der allgemeinen Formel Y werden durch Einwirkung eines Aminonitrile der allgemeinen Formel VI

H₂H-A-CH VI

in der A wie oben definiert 1st, auf ein Pyrrolderiyat der allgemeinen Formel VII

O₂H-,

-COCl ^VI1

hergestellt, in der R wie oben definiert 1st, das seinerseits nach bekannten Verfahren aus der entsprechenden Säur· hergestellt wird.

Die Auegangsprodukte der allgemeinen Formel III können durch Reduktion der HitroderlTate der allgemeinen Formel VIII nach bekannten Verfahren hergestellt werden

O₂H-

-COHH-A-C-HH₉ VIII

^?' HH

in der A und R wie oben definiert sind.

Sie Amidine der allgemeinen Formel VIII werden naoh bekannten Vor

fahren aus den entsprechenden Nitrilon der allgemeinen Formel V

hergestellt.

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._,.._._ Η70204

Die erfindungeeemUQ erhältlichen Additionaealze der Produkte können naoh an oloh bekannten Methoden in die entsprechenden Bisen unter Einhaltung der für die Isolierung von aliphatischen Amldineu Ubllohon VoreiolitGuiaEenahmen Übergeführt werden. Sie können auch nach an sloh Üblichen Methoden in andere Addltionsoalzo Übergeführt worden.

AIa Beispiele für Additionocalze kttnnon auesor den borelte genannten Hydroohloriden die Salze mit MlneralsUuren (v;le beioplelsweiae die Nitrate, Phosphate oder Sulfate) oder die Salze mit organischen SKuren (wie beispielsweise die Aoetate, Propionate, Maleinate, Fum&rate, Suoolnate, Benzoate, Pilcrate, Salicylate) oder die Salze mit Substitutionoderlvaten dieser 8fiuren eenannt werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formol I und ihre 8alxe bocltzen wertvolle ohemotherapeutleche Eigenschaftenι Sie eind sehr wlrkaaae Trypanoclde, VlruttjAde und Mittel gegen Tuberkulose.

Zu« therapeutischen Gebrauoh verwendet nan Pharmazeut lache PrKparate, die die Addltlonesalse der neuen Verbindungen in reiner Form oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder UtthUllungamlttcl, insbesondere solchen« die eioh zur oralen« reotalon oder parenteralen Verabreichung eignen, enthalten.

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BAD ORIGINAL

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Zn eine zuvor auf 0 *C abgekühlte Suspension von 16 g 1-Methyl-2-[N-(2-oyanoäthyl)-carbamoyl]-4-[i-methyl-4-nitropyrrolyl-(2)-oarbonylamino]-pyrrol in 320 ecm wasserfreiem Ethanol leitet man während 5 Stunden einen Strom gasförmigen trockenen Chlorwasserstoffs ein, wobei ständig kräftig gerührt und die Temperatur bei 0 *C gehalten wird. Das Nitril löst sich nach und nach Im Verlaufe der ersten drei Stunden; dann beginnt das Hydrochlorid des gebildeten Iminotithere auszukristalllsieren. Nach Aufhören dee EInleltens von Chlorwasserstoff lässt man das Reaktlonsgemisoh über Nacht im Eisschrank stehen. Man filtriert den gebildeten Niederschlag rasch auf einer Olasfritte unter Ausschluss von Feuchtigkeit ab« wuscht ihn dann mit Xther und suspendiert ihn wieder in 80 com wasserfreiem Ethanol. Zu dieser Suspension setzt man 80 com einer Lösung von Ammoniak in Äthanol (mit einem Oehalt von etwa '7 £ Ammoniak) unter Rühren und Kühlen zu, und leitet dann gasförmiges Ammoniak etwa 5 Stunden unter Rühren ein. Man lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und saugt dann den gebildeten Niederschlag ab. Er enthält ein wenig Aramoniumohlorid, das

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mit Methanol entfernt wird. Kan erhUlt ao 16,3 g 1-Methyl-2-[M-(2-anidinoathyl)-oarbamoyl]-4-[1-methyl-4-nitropyrrolyl-(2)-oarbonylamlno]-pyrcol-hydroohlorld voa P 321-325 *C.

17 S des als Ausgangeprodulct verwendeten 1-Methyl-2-[N-(2-oyanoKthyl) -oarbamoyl ]-4-[1 -nothyl-^|l-nitropyrrolyl-(2) oarbonylaalno]-pyrrole (F- 248 *C) wurden erhalten, indem in Oegenwart von 6,5 g Trlttthylaatin 11g 1-Methyl-2-ohloroarbonyl-4-nitropyrrol alt einer LBeung von 11,2 g 1»Methyl-2-[N-(2-eyanoHthyl)-oarbaaoyl]-4-aBlnopyrrol in 300 oon TetrahydiOfUran zur Reaktion gebracht wurden. Diese LQsung wurde duroh Hydrierung von 13 g 1-Methyl-2-[N-(2-oyano-Hthyl)-oarba»oyl]-4-nitropyrrol In Oegenwart von Raney-Mlokel bei Ataoaphlrendruok und einer Temperatur unterhalb 15 *C erhalten.

294 g 1-Methyl-2-[»-(2-oyaAoKthyl)^arbanoyl]-4-nltropyrrol (F - 155 "C) wurden duroh Kondensation von 276 g 1-Methyl-2-ohloroarbonyl-4-nitropyrrol mit 210 g 3-Aminoproplonltrll in 2*4 1 Toluol bei elnor Temperatur unterhalb 10 ⁹C erhalten.

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Beispiel 2

Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht Jedoch von 19*6 g 1-Methy].-2-[N-(2-cyanottthyl)-carbamoyl]-4-acetanildo-pyrrol aus und erhUlt so 21,2 g 1-Hethyl-2-[N-(2-amidinoäthyl)-oarbamoyl]-4-aoetamido-pyrrol-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 250 °C schmilzt.

19,6 g des als Ausgangsprodukt verwendeten 1-Methyl-2-[M-(2-cyanoüthyl)-oarbamoylJ-4-aoetamido-pyrrols (P - 158 °C) wurden duroh Kondensation von 14,85 g Acetylchlorld mit 36,3 g 1-Methyl-2-[M-(2-cyanoüthyl)-oarbamoyl]-4-aninopyrrol In Qegenwart von 20,2 g Trittthylamin In Tetrahydrofuran erhalten.

Beispiel. 3

ι Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 10,5 g 1-Methyl-2-[N-(2-oyanottthyl)-carbamoyl]-4-benzyloxyoarbonylamlno-pyrrol aus und erhält so nach Umkristallisieren aus 200 00» siedendem Äthanol 9 g 1-Methyl-2-[N-(2-a«ldlnoUthyl)-oarbaaoyl ]-4-benzyloxycarbonylamlno-pyrrol-hydrochlorid von F · 213 *C.

13 »7 β d«· als Ausgangs produkt verwendeten 1-Me thyl-2-[N-(2-

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oyanoUthyl) -oarbamoyl ]-4-benzyloxyoarbonyl&mlno-pyrrols (P a 125 °C) wurden durch Kondensation vonVtJHTorameisensUurebenzylester mitfi44ethyl-2-[N-(2-oyanoUthyl)-oarbamoyl]-4-amino-pyrrol in Lösung in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Trlttthylamin erhalten.

Beispiel 4

Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht Jedoch von 20 g 1 -Methyl-2-[N-(2-oyanoäthyl)-carbamoyl]-k-ureido-pyrrol aus und erhült so nach Umkristallisieren aus Methanol 18 g 1-Methyl-2-[N-(2-amidinoUthyl)-carbamoyl]-4-ureido-pyrrolhydroohlorid, das bei etwa 224 ⁰C schmilzt.

21.9 g des als Ausgangssubstanz verwendeten 1-Methyl-2-[N-(2-oyanoUthyl)-carbamoyl]-4-ureido-pyrro_-LB_-(P - 188 °C) wurden durch Umsetzung vonKKaliuoicyanat miti'T-Mcthyl-S-[N-(2-cyanoölthyl)-oarbaiDoyl]-4-ainino-pyrrol in Lösung in Tetrahydrofuran in Gegenwart von 50 ocm 2n-Salzsäure erhalten.

Beispiel 5 In eine zuvor auf 0 *C abgekühlte Suspension von 10 g

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., H7020«

1 -Methyl -2- [M- (2-oyanoäthyl) -carbamoy 1 ] -4 -trimethy lace t amidopyrrol In 100 oom wasserfreiem Äthanol leitet nan einen Strom gasförmigen trockenen Chlorwasserstoffβ 8 Stunden ein, wobei CtKnUIg gerührt und die Temperatur unterhalb 5 *C gehalten wird. Das Nltrll löst eloh nach und nach. Neon Aufhören dea Elnleitens von Chlorwasserstoff fällt nan das Reaktloneprodukt mit 2 1 wasserfreieo Äthyläther aus und 1IUat 15 Stunden bei 4 *C stehen. Das Hydroohlorld des gebildeten IolnoHthors fällt In Form von Nadeln aus. Man filtriert raeoh unter Ausschluss von Feuchtigkeit, wäeoht dann alt wasserfreiem ICther und suspendiert wieder In 100 oom wasserfreiem Xthanol. Man kühlt dieito Suspension auf -5 "C ab und leitet einen trockenen Aaraonlakstrout 1 Stunde lang ein. Man rührt nooh 5 Stunden und lässt das Oealsoh dann auf Zimmertemperatur kommen.

Man beobaohtet suerat eine Auflösung und dann eine Auβfällung einer farblosen Pestsubatanz. Man führt die Suspension In 2 1 Iscpropyläther ein, belltest 15 Stunden Im Kontakt bei 4 *C und saugt ab. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Auflösen In Dimethylformamid, Abfiltrieren von einer geringen Menge unlöslicher Bestandteile, Ausfällen mit IsopropylKther, Filtrieren und Umkristallisieren aun Ieopropanol. Man erhält so 5,6 g 1-Methyl-2-[N-(2-amidinoäthyl)-oarbo!noyl]-4-triaethylaoetaial(lo-pyrrol-hydroohlorld vom F - I9I *C.

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10.3 8 de· ale Ausgangeprodukt verwendeten 1-Methyl-2-[N-(2-oyanoMthyl)-oarbaaioyl]-4-triBttthylecetanldo-pyrrole (F 184 *C) wurden duroh Umsetzung von 8,8 g Plveliylchlorld nit

13.4 g 1-Methyl-2-[M-(2-oy«moKthyl)-oftrbiunoyl]-^-ÄOinopyrrol in Ltfoung in 270 oom Tetrahydrofuran in Gegenwart von 7,6 g Triethylamin erhalten.

Beiepiol 6 :

Man arbeitet wie in Beispiel 5, geht Jedooh' von 9 g 1-Methyl-2-[H~(2-oyanolthyl)-oarbenioyl]~4-oyanaoet8fiiido~pyrrol aua und erhllt so naoh UtakrletalliP.ieren aus alt KthylKthor vereotstea Methanol 5,8 g 14<ethyl-2-[M2-aaldinoltthyl)-oarbanoyl]-4-(2-aeidinoaoetyl»arainci-pyrrol-dihydPoohlorid vom P - 255 ^#C.

10 g dec ala Auegangeprodukt verwendeten 1-Mothyl-2~[N-(2-oyjtnoXthyl)-oarbaBK>yl]-4-eyanaeeta«ido-pyrrole (P * 204 *C) wurden duroh Kondenaation von 9 g Cyanacetylohlorid alt 16,3 g r-Mothyl-2-[N-(2~oyanottthyl)-oarbaiBoyl]-4-aiiino..pyrrol in Oegenwart von 9 g TrlXthylamin in Tetrahydrofuran erhalten.

Beleplel 7

Nan arbeitet wie in BeUpUl 5, geht Jedooh von 16,1 g

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1-Methyl~2-[lf-(2-oyanoäthyl) -oarbajncylj-i-bonzamldo-pyrrol aus und orhttlt oo 9 (j hydratlolerteo 1-Hethyl-2-[N-(2-anidlno-Mthyl)-oarbaB»oyl]-4-bencnmldo-pyrrol-h>-droohlortd, dna bei etwa 180 ⁹C sohroilit.

16,2 g des alo Ausgangcsubstanz verwendeten Nitrile (P - 105*C) wurden durch Umsetzung von 12,2 g Bonaoylohlorld mit 16,3 g 1-Methyl-2-[N-(2-oyenoäthyl)-oarbamoyl]-*-amlno-pyrrol in Gegenwart von 9 g TrlKthylaaln in Tetrohydrofuron erholtan.

BelapUl 8

Man arbeitet wie In Beispiel 5, geht Jcäooh von 8,5 g 1-Mothyl-2-[N-(2-oyanoathyl)-oarhamoyl]'H-niootlniiiaidü-pyTi^%ol aua und erhält so 4 g hydratielertes 1^1ethyl-2-[N-(2-aaldlno*' Mthjl)-cnrbaeoyl]-%-nJeo6inaiaido-pyrrol-hydroohlorld, das bei etwa *8ö ⁴C acheilat.

8,7 g 1-^tethyl-2-[N-(2-oyal1oHthyl)-oArbaιnoyl]·4-nlootlnanldQ~ pyrrol (P - I92 °C) wurden durch Kondonaatlon von 17$1 g Nlootlnoylohlorld'hydroohlorld mit 19,2 g 1-Kethy1-2-[N-(2-oyanottthyl)-oarbAmoyl]-4-tunin ο-pyrrol In Oegenwart von 2T,2 »i TrlMthylamln in Tetrahydrofuran und Chloroforu erhalten.

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Man arbeitet wie In Beispiel 5* echt Jcdooh von 10,5 g 1-f1othyl-2-[N-(2-oyanoMthyl)-cürbamoyl]-4-ieoniootinaraldopyrrol aun und erhMlt 8,2 g 1-Methyl-2-[N-(2-emldinoMthyl)-cerbaaoylj-Jl-leonlootinainldo-pyrrol-hydroohlorid.****■*" *>*'

10,7 8 1-l4ethyl-2-[il-(2-oyanoHthyl)-oiirbainoyl]-4-lsonlootinaaido-pyrrol (P · 210 *C) wurden duroh Kondensation von 17*7 β Ieoniootinoylohlorld-hydrochlorld mit 19,2 g 1>Methyl-2-[N-(2-oyanogthyl)-oarbaaoy4]-^-air.lno-pyrrol In Oegenwert von 21,2 g TrlKthylamln In Tetrahydrofuran und Chloroform erhalten.

Delaplel 10

Man nrboltet wie In Beispiel 5» geht Jedooh von 8 g 1-Methyl- ?-[lI-(2>oyanofithyl) -oarbanoyl ]-%-(5-nitrofuroy^iffllno) «pyrrol aus und erhält so 4,5 g 1-Mothyl-2-[N-(2-amldlnotthyl)-oarbemoyl]-4^-nltiroi\iroy]^amlno)-'pyrrol-hydroohlorld von P · 26? *C (Zers.).

e g 1-Methyl-2-[M-(2-cyanoKthyl)-OArbtuooyl]-4-(5-nitrofuroyl-^>cxji.no)-pyrrol (P - 2£2 *C) wurden duroh Kondensation von 15,5g ^-ihloroarl>jnyl~5-nltrofuran rcit 16,5 g 1-Methyl-2-[N-(2-

Γ; ·

. ._ H7020«

oyanoUthyl)-o*rbamoyl]-4-aielno-pjrrol in Oegenwart von 9,2 β Trlltthylaaln in Tetrahydrofuran erhalten.

Beispiel 11

Nan arbeitet wie In Beispiel 5» geht Jedooh von 20 g 1 -Methyl-2-[N- (2-oyanoHthyl) -oarbamoyl J-¹J- (4-aoetamidobenzoyl-amino)-pyrrol aus und erhlilt εο 7 g 1-Methy 1-2-[N-(2-ainldlnoHthyl) -oarbanoyl]-4-(4-aoetaiaidobenzoyl-ainino) pyrrol-hydroohlorld vom P - 288 °C.

20 g 1-Methyl-2-[N-(2-oyanottthyl)-oarbamoyl]-4-(4-aoeta»idobensoyl-oBlno)-pyrrol (P ■> 224 *C) wurden duroh Kondensation von 21,1 g 1<-Methyl-2-[N-(2-oyanottthyl)-oarbamoyl]-4-aaino-pyrrol nit 20 g 4-AoetaBldobensoesKure, die suvor nit 17,8 g NfN'-Carbonyldlliildazol kondensiert war, in wasserfreie« Tetrahydrofuran erhalten.

Beispiel 12

Nan arbeitet wie In Beispiel 5, geht Jedoch von 24 g 1-Methyl-2-[N-(2-oyanoKthyl)-oarbanoyl]-4-(4-nitroben^oylamino)-pyrrol aus und erhtllt so 22,7 % 1-Methyl-2-[N-(2-a/Bidinoäthyl) -oarbamoyl ]-4-(4-nltrob€naoyl-iunlno) -pyrrolhydrochIorid, doe bei etwa 270 ^eC aohmllzt.

BAD ORIGINAL

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51 g 1-Methyl-2-[M-(2-oyanolthyl)-oarb«aoyl].%-(4-nitrobenioyl-aaino)-pyrrol (F · 222-223 ⁹C) wurden durch Kondensation von 37.5 g P-Mi trobensoylohlorld alt 38,4 g 1-Methyl-2-[M-(2-oyanottthyl)-oarbaBx >yl]-4-aBlno-pyrrol in Oegenwart von 21 g Trlathylaaln In Tetrahydrofuran erhalten.

Beispiel 13

Duroh Hydrieren von 11,3 g 1-M*thyl-2-[!l-(2-amldlnoIthyl)-oarbaaoyl ]-4-(4-nltrobensoyl-aalno) -pyrrol-hydroohlorid, atm «1« in Beispiel 12 betohrleoen hergestellt ist, in Oegenwart von 1 g suvor regulierte« Adaas-Platlnoxyd in Mtthanol bei gewöhnlicher Itaptratur und gewuhnllohe« Oruek erhllt man naoh riltrleren und Verdaapfen de· LOsungs«itt«l·

sjilno)-pyrrol-Bonoh7droohlorld in For· eines Xuoh«nsi dieser wird in 30 ooa Wasser ge 10st und Bit einer Lösung von 7#5 g **triuMulfat in 30 ooa Wasser behandelt. Das neutral· Sulfat des erwarteten Produkts fillt aus. Mach Filtrieren und Trocknen suerst bei 20 "C und dann bei HO *c wahrend 18 Stunden erhllt «an 8,7 g 1-Methyl-2-[H-(2-a«idinoIthyl)-oarbamoyl]-4-(4> aainobensoyl-affllno)-pyrrol-8ulf«t_t das nooh 2,6 % Wasser enthält und bei etwa 190 *C schallst.

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H7020«

Zn einen ait einem aeehanleohen Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Dreihalskolben bringt asn 5 g Ouanidlnoesslgsiure-hydroohlorid und 80 ooa rektifiziertes Dimethylformamid ein. Man tauoht den Kolben in ein zuvor auf 110 *C erhitztes Ölbad ein. Nach Auflösung setzt aan 11 g 1-Methyl-2-[M-(2-aaidlnoKthyl) -oarbaaoyl J-4- (4-aainobenzoyl-aalno) pyrrol-aonohydroohlorld, dss trie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt, Jedooh duroh Behandeln alt Xthanol, Filtrieren und Ausfällen alt Xthylither. Filtrieren und Verreiben alt Butanon verfestigt 1st (dieses Produkt sehallst dann bsi 210-81$ O)₁SV. Man arbiit tin· brtjunrote Utawgt

Man niaat den Kolben aus des) Bad und setst innerhalb von a Minuten 6,8 g Dieyolohejqrlearbodilaid si. Bv entwlokelt sieh eine sehwaeh exotherae Reaktion» und se bildet sieh ein kristalliner Mledersehlag. Venn die Xanenteaperatur wieder auf 90 ⁹C gekoaaen 1st, bringt man den Kolben erneut 15 Minuten lang in das bei 120 *C erhitste Ölbad. Man latest auf 20 *C koeaten, saugt dann den Cyolohexylharnstoff (6,0g|F- 236 *C) ab und bringt das Pil trat unter vermindertes Druok unter BrwUmen auf einea Vaeserbad zur Trockne.

Die orhaltane Sohiaiero wird in 8O com zuvor auf 80 *C eiiiltetem

ü 0 9 8 /, 6 /

_BAD

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/5

Wasser gelöst. Man filtriert eine geringe Menge unltfalioher Beatandteile ab und setzt su dem Flltrat 8 com 56,5 JJlge Sals· allure und dann 100 oon Aceton su. Man sentrifuglert den gebildeten feinen Niederschlag ab und erhKlt nach Trocknen 5 #7 β eines Produkts« das man aus 170 ooa 1n-Salzsäure In Qegenwart von Tierkohle umkrlstalllsiert.

Nach Trocknen erhält nan 2,8 g hydratlsiertes 1-Methy1-2-[N-(2-asddinoftthyl)-oarbuioyl]-4-(4-guanidinoacetylainlnobenzoyl-amlno)-pyrrol-dlhydrochlorld von P « 195 - 205 *C.

Beispiel 15

Man arbeitet wie in Beispiel 5« geht Jedοoh von 21,7 β 1-Methyl-2-[N-(2-eyanoXthyl)-oarbamoyl]-4-(4-oyannoetylaminobenzoyl-anino)-pyrrol r.ue und erhttlt so 5,2 g hydratisiertes 1 -M«thyl-2-[N-(2-aJBidlnoBthyl) -oarbamoyl ]-4- (4-amidinoacetylanino-ben2oyl-a«ino)-pyrrol-dihydroohlorid von F - 215-225 *C.

21,7 β 1-Methyl-2-[N-(2-cyanoKthyl)-oarbamoyl]-4-(4-oyanaoetylaeino-benzoyl-onino)-pyrrol (P - 218-220 *C) wurden duroh Kondensation von 19*2 g 1-Mothyl-2-[N-(2-oyanoMthyl)-carbenioylJ-^-aaiino-pyrrol mit 20,4 g 4-Cyanaoetylaaino-benzoe-, die zuvor mit 16,2 g N,N^arbonyldllxnidazol kondensiert in DJire^hylfornamld erhalten.

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Beispiel 16

Duroh lcatalytleohe Hydrierung von 9.2 g 1-Mathyl-2-[H-(2-anldinoMtIiyl)-carbajDoyl]-^-[i-mothyl-U-nitropyrrolyl-(2)-oarbonylamlno]-pyrrol-hydroohlorld (F · 324 - 325 "C| in Beispiel 1 beschrieben) in Gegenwart von Roney-Nlokel in 320 OQB Dimethylformamid bei gewtJhnlloher Temperatur und gewöhnlichem Druok erhttlt man 5*8 g dee Nonohydroohloride des entepreohenden Amine, da· unter Zersetzung bei etwa 220 *C «oluallst.

1 g dieses Konohydroohlorlde wird an Amberlite CO-50 gereinigt und alt 0,5n-6filseMure elulert. Man erhlllt dann duroh Aus f Ml lung der wässrigen Ltfeungen «it Aceton nach Entfernung von natriumchlorid 0,5* g 1-ftothyl-2-[tI-(2· aMidlnolthyl) -oarbamoyl ]-*-[ 1 -OMthyl-H -amino-pyrrolyl- (2) oarbonylaiiino]-pyrrol-dihydroohlorid_# da« alt Wasser und Aceton eolvatlslert let und bei etwa 200 ⁹C eoheilat.

Beispiel 17

Nan arbeitet wie in Beispiel IA, geht J ed ο oh von 1,42 g dee rohen Nonohydroohloride von 1-Methyl-2-(N~(2-anldlnollthyl)· oarbareoy 1 ]-*-[ 1 -«öthyl-4-oniino-pyrrolyl- (2) -oarbonylaeino ]-pyrrol, hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben, 0,59 g

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' U

Ouanldlnoeaslgelure-hydroohlorld und 1,12 g Dloyolohexyl· oarbodllald in rektifiziert·· Dimethylformamid au· und erhftlt ■o nach Entfernung de· Cyolohexylharnstoffs. Verdampfen de· Dimethylformamide und Behendlung der wftssrlgen Lttsung de· beim Eindampfen erhaltenen RUokstands alt einer wässrigen NatriumsulfatlBsung 0,270 g Rohprodukt, da· naoh Utter 1-•tallialeren 0,1 g 1-Nethyl-2-[N-(2-a«idinoKthyl)-oarbanoyl]- *-[1 HMthyl-4-guanldlnoauetylaaino-pyrrolyl-(2)-earbonylaalno]-pyrrol-auITat vom Ψ · 270 - 272 *C liefert.

9 *

BeHPlel 18 _f

Naa arbelUt wie la Beiapiel 12, geht Jedooh von 58 g 1-Methyl-2-[M-(2-oyanolthyl)-oarDaa»yl]-4-(2-chlor-4-nitrobenioyl-aalno)-pyrrol au· und erhftlt so 4$,4 g i-Methyl-2-

aalno)-pyrrol-hydroohlorid von f m 824 *C_# da· direkt aus de« ■—onlakall»ohen Xthanol krlatalllelert. Duroh Xugabe ▼on Iaopropyllther su den Flitrat erhftlt aan ein· zweite Fraktion von 17*5 I de· glelohen Produkt·, das ebenfalls bei 224 *C sohailst, jedooh etwa 6 * AaMonlunohlorid enthftlt, das aan duroh einfaoh·· Vacehen alt aohwaoh angeaftuertea Wasser (0,3 %) entfernen kann.

73*5 g 1-Methyl-2-[N-(2-oyanoathyl)-oarbaraoyl]-4-(2-ohlor.-

9 Γι 9 Ii L B / I ? ■ ; _BAD ORIGINAL

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4-nltrobsnjoyl-aalno)-pyrrol (F · 200 ⁹C) wurden durch Kondensat lon von 90 »6 β 2«Chlor-4-nltrobsnsoylohlorld alt 44,1 g 1-Methyl-2-[H-(2-oyai>o*tliyl)-oarbaB^l]-4-aednopyrrol In (ktrt von 24,1 g TrlKthylanln In Tetrahydrofuran erhalten.

BeUDlol IQ,

Man arbeitet wie In Beispiel 1?, feht Jedoch von 21,4 c wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellte« i-Methyl-2-[V-(2-aaldlnolthyl) -oarbaaoyl ]-4- (2-ohlor-*-nltrobansoyls«lno)-pyrrol-hydrochlorld aas und erhält nach Ucerrletalll· sieren sue eine· Ooelson von 300 co« Methanol und 220 sos Isopropyllther 14,5 C 1-#tethyl-2-lM-(2-aaUdlno*thyl)-carl>saoyl]-4-(2-ealor % twinobenaoyl-eaUno) -pyrrol-aonohydroehlorld, aas hydratlslert ist und bei «turn 180 *C sohsdlst.

Man arbeitet wie in Beispiel 14, geht Jedoch von 9*5 β wie in Beispiel 19 bssohriebsn hergestellte» 1-Methyl-2-[M-(2-ajddlnoftthyl) -carbamoyl ]-4-(2-ohlor-4-aainobenzoylaBdno)-pyrrol-s)onohydroohlorld_# ?,64 g Quanldlnoeeslg8tture< hydroohlorld und 5#9 β Dioyolohexylcarbodllmld in 38 ooa rektlflslarteB Dlu»thylform«unid aus und erhftlt so nach Be·

i :> > 3 ßAD ORIGINAL

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handlung in Gleicher Weiß«, wie sie in Belepiel 14 beschrieben i6t, 6,4 g Rohprodukt, das nach Umkristallisieren aus 35 oun 1n-3alsetture 5Λ g 1-Methyl-2-[N-(2-amidlnoKthyl)-carbainoyl]-4-(2-ohlor-4-guanldlnoaoetylaxaino-benzoyl-aalno)-pyrrol-dlhydroohlorld liefert« das bei etwa 210 *C sohnllzt.

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 12,2 g 1-Methyl-2-[N-(2-araldlnollthyl)-oarbaaoyl]-%-amino-pyrrol-hydroohlorld in 200 oom Wasser setzt nan 4,2g Natriumbioarbonat und dann rasoh unter kraftlgon Rühren und Halten der Temperatur unterhalb 20 *C eine Lösung von 9,4 g i-Methyl^-ohloroarbonyl-ll-nltro-pyrrol in 200 ooa Xther su. Es findet eine lebhafte Gasentwicklung statt« die etwa 15 Minuten dauert, während sloh ein gelber Niederschlag bildet. Man rührt nooh 2 Stunden, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wKeoht ihn dreimal mit Je 20 ocn Wasser und dann dreimal mit je 20 oom Xthylather und trooknet ihn. Man erhält so 12,6 g 1-Nethyl-2-[N-(2-amldino-Ithyl)-oarbamoyl]-*-[1-methyl-4-nitro-pyrrolyl-(2)-carbonylamino]-pyrrol-hydroohlorld, das mit dem in Beispiel 1 besohrlebenen Produkt identisch ist.

5 g dieses Produkts können durch Auflösen In 1 1 DimethyIform-

⁽J 0 9 8 4^/1? 2 i

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amid bei 20 *C und ansohllessendes AusfMllen mit 3 1 Xsopropy lather von 80 *C gereinigt werden. Man erhält so 4,6 g 8ubatans vom P - 228 *C.

Das als Ausgangsaubstens verwendetet ^Methyl-2-[N-(2-anldlnoMthyl) -oarbamoyl ]-4-amlno-pyrrol-hydroohlorldi (P 225 *C) wurde^duroh katalytlsohe Hydrierung von 13,8 g 1-Methyl-2-[N-(2-soidlnoMthyl)-oarbamoyl]-4-nltro-pyrrolhydroohlorld (P - 281 *C) In 400 oom Methanol In Gegenwart von 1 g Adame-Platin bei gewöhnlicher Temperatur und gewöhn-Hohem Druok erhalten. 20 g des zuletst gonannten Produkte wurden aus 16,7 g 1-Methyl-2-[M-(2-oyanoMthyl)-oarbamoyl]-4-nltro-pyrrol Ober das Hydroohlorld des Xmlnoäthers erhalten.

Beispiel 22

Xn eine suvor auf -5 °C abgekühlte Suspension von 12,2 g 1 -Methyl -2- [N- (5-oyanopropyl) -oarbamoyl ]-4-(4-oyanoaoetylamlno-bensoyl-amino) -pyrrol In 125 oom wasserfreiem Äthanol leitet man einen Stroe gasförmigen trookenen Chlorwasserstoffs 4 Stunden ein, wobei man rührt und die Temperatur unterhalb 0 *C WUt. Dann läset man 15 Stunden bei 4 *C stehen. Man erhält so eine gelbe LOoung, zu der man 2 1 wasoerfrelen Äthyläther zusetzt. Das Dlhydroohlorld des

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gebildeten BIa-lnlnoHthere ooheldet sieh in Fora einer 8ohalere ab, dl· «an duroh Dekantieren Isoliert und unter !Uhren bsw. Sobtltteln und Dekantieren unter Aussohluss von Feuchtigkeit dreiaal alt je SOO ooa wasaerfrelea Äthyltther kräftig wMsoht. Man behandelt die erhaltene Sohmiere alt 190 ooa einer Ulsung alt 7 % tfasserfreloa Aaaonlak In Xthanol unter Rühren bis sur Auflösung. Be bildet aloh ein wenig relohlloher Niederschlag (etwa 100 ag), den man aogleloh abfiltriertι man liest dl· erhalten· klar« LBsung bei gewChnllohsr Teaperatur stehen.

Bs aetst langaaa sin· Kristallisation ein. Maoh 7-stUndlgea Stehenlassen saugt aan dss 1-llethyl-8-[ll-(3-aaidinopropyl)-oarbaaojl]<4-(4>aaldlnoaoetylaalno-benao7l-aBino)-pyrroldihjdroohlorld ab und reinigt ss duroh Auflösen in 800 ooa siedend·· Methanol« Behandlung alt Tierkohle» Filtrieren and ansehllessende Zugabe von 800 ooa Isopropyllther. Das alt 1 Molekül Waaaer und 1/2 NolskOl Methanol solvatialerte reine

Dihydroohlorld krlstalllsjbt beia Abkühlen allathlioh aus. Maoh Filtrieren und Trooknen erhllt aan 11,4 g dieser Substsns, 41· bei etwa 200 *C sohallst.

14,1 g des als Ausgmngssubstans verwendeten 1-Methyl-2-[N-(Voyanopropyl)-oarbaaoyl]-4-(%-oyanaoetylaalno-bensoyl· amino)-pyrrole (F - 290-251 *C) wurden erhalten, indea

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g 1^ethyl-2-[M-(3-oyanopropyl)-oarbamoyl]-4-aminopyrrol In 50 ooa Dimethylformamid mit 10,8 g 4-Cyanaootylamlno-bensoealture, die suvor «it 10 g N,iy-fcarbonyldllmldasol in 100 oom wasserfreiem Dimethylformamid kondensiert worden «arm, but Umsetzung gebracht wurden. Die Lösung von 10,3 β 14!etnyl-2-[H-(3-oyanopropyl)-oarbamoyl]-4-aminopyrrol in Diaethylformaald wurde duroh katalytiaoh· Hydrierung von 11,8 g 1-M*thyl-2-[M-(3-oyanopropyl)-oarbe*oyl]-4-nitro-pyrrol in einen Oeniaoh von !5Q oom Dimethylformamid und 40 oom Xthanol in Gegenwart von 3 g auf Calolumoarbonat abgeaohiedenem Palladium (mit 10 % Pd) bei gewöhn-Hoher Temperatur unter einem Druok von 100 kg/om erhalten.

39,3 β 1-*ethyl-2-[M-(3-oyanopropyl)-oarbamoyl]-4-nitropyrrol (F ■ 163 ^#C) wurden duroh Ommetsung von 19*6 g 4-Aminobutyronitrll mit %1,8 g i-Hethyl-2-ohloroarbonyl-4-nitro-pyrrol la waaaerfrelem Toluol in Oegenwart von 26 g Trilthylamln erhalten.

Zu einer suvor auf 3 ⁹C abgekühlten Lttaung von 7 g 1-Methyl-2-[M-(2-amldlnoIthyl) -oarbamoyl ]-%-[ 1 -methyl-4-amlno-pyrrolyl. (2)-oarbonyl-amlno]-pyrrol-dlhydroohlorid in 23 oom Vaaaer wird eine Lösung von 1,6 g Kallumoyanat in 20 oom Wasser

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zugegeben. Neoh 1 -atUndlgem Kontakt bei Zioaertemperatur beginnt «Ine Kristallisation. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde fort, saugt dnrrn den Niedereohla« ab und verreibt Ihn nit 30 non und dann dreimal mit Je 20 οcm Methanol. Han erzielt die Reinigung durch Auflösen in einen siedendem Gemisch von 90 oom Methanol und 30 com Waeser und Behandlung nlt Tierkohle. Nach Filtrieren, Zugabe von 150 οon siedendem Aoeton und Abkühlen erhtflt man *,6 g 1-Mcthyl-2-[N-(2-amidlnoHthyl)-oarbaraoyl]-4-[1-methyl-4-ureldo-pyrrolyl-(2)-oarbony1-amino]-pyrrolhydroehlortd in Pom des Monohydrats, das bei etwa 270 *C (Zers.) schallst.

Beispiel 2»

Man arbeitet wie in Beispiel 22, geht Jedoch von 8,2 g 1-Methyl-2-, (H-(2-oyano*thyl} -oarbaeoyll-4-pioolinoylamino-pyrrol aus und erhält so 5,6 g hydratlslertes 1-Methyl-2-[n-(2-«ub1-dino&thyl)-oarbanoyl]-4-pioolinoyl-amino-pyrrol-hydroohlorid (wenig schärfer Sohnelzpunktt 160 - 250 *C).

8,2 g des ale Ausgangssubstanz verwendeten 1-Methyl-2-[N-(2-oyanoäthyl)-carbamoyl]-4-pioolinoylamino-pyrrole (F - ^y& *C) wurden duroh Umsetzung von 12,3 g Ploolln-EKure, die zuvor mit 16,3 g N,^Carbonyld!imidazo1 konden-

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alert waren» «at 19«? β 1-#tethyl-2-[H-(2-oyanollthyl)-oarba&oyl]-4-amino-pyrrol in einen Oenlsoh von Tetrahydro* furan und DlmethylforauuBld (1 ι 1) erhalten.

Beispiel 25

Men arbeitet trie In Beispiel 22, geht Jedoch von 20 g 1 -Methyl-2-[H- (2-oyanoHthyl) -carbßinoyl ]-^- (^-oyanobenroylanlno) «pyrrol aus und verlängert die Dauer der Herstellung dea Dihydroohlrrlda dea Bls-lBlnoHthera auf etwa 5 Tage ■ und diejenige dee DIb-amidine auf 2 Tag· und erhalt ao nach Umkristallisieren 9,7 g mit Wasser und Äthanol aolvatlalertea 1 -Nethyl-2-[H-(2-amidinoUthyl) -oarbanoyl ]-k"(l-ajBidlnobensoyl-exclno)-pyrrol-dlhydroohlorid, daa bei etwa 240 *C schallst.

21 «2 g dea als Ausgangsaubotans verwendeten 1-Mothy1-2-[N-(2-oyanoftthyl)-earbanoyl]-4-(4-oyanobensoyl-anino) pyrrole (P - 195 *C) wurden durch Kondensation von 20 g 4-Cyanobensoylohlorld nit 19 g 1-Hethyl-2-[H-(2-oyanottthyl)-oarbanoyl]-4-anlno-pyrrol in Gegenwart von 12,5 g TrlMthylanln in 350 oon Denäol erhalten.

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Balaplel 26

ltan arbeitet wie in Beispiel 22, geht Jedoch von 15#5 g 1-n-Buty1-2-[Μ·(2-oyanoftthyl)-oarbaaoy1]-4·(4-oyanaoetyI-aalno-beiuoyl-aalno)-pyrrol aus und erhält so nach Reinigung in olnea Oealaoh von 160 ooa Isopropanol und 160 ooa XsopropylKther 11,2 g 1-n-Butyl-2-[N-(2-aaJfSlnoftthyl)-oarbaaoyl]-4-(4-aBldlnoaoetylaalno-bensoyl-aalno)-pyrroldlhydroehlorld, das Mit Wasser, Isopropanol und Isopropyl-Ither solvatisiert ist (wenig eoharfer Schmelzpunkt ab 160 ·0).

15*8 g dos als Ausgangssubstans verwendeten 1-n-Butyl-2-[N- (2-ey.inolthyl) -oarbaaoy 1 ]-4- ( %-oyanaoe t y lamino -bensoyl aaino) -pyrrols (F · 220 *C) wurden duroh IMwetsung von 9#36 g 1-n-Butyl-2-tM-(2-oyanolthyl)-earbajK>yl]-4-asdnopyrrol alt 9,29 g 4-CyanaoetylaainobenBoeelure, die suvor alt 8,4 β M^Carbonyldilaidasol kondensiert waren, in DlBethylforaaald erhalten.

Das 1 -n-3utyl-2-[N- (2-oyanoMthyl) -oarbaaoyl ]-4-aalno-pyrrol wurde seinerseits duroh katalytlsohe Hydrierung bei gewOhn-Hoher T »aperatur und einea Druck von 100 kg/oa von 11g 1-n-Butyl-2-[M-(2-oyanoKthyl)-oarbaaoyl]-4-nltro-pyrrol (F · 112 *C) in Oegenwart von auf Caloluaoarbonat abgesohie denea Palladlua in elnea Oealsoh von 45 ooa Äthanol und

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45 οοβ Dlaethylforaasld erhalten.

27,3 g des zuletat genannten Nltroderlvata wurden durch Utaaetamg von 33 g n-ButylJodld nlt 25 g 2-[H-(2-Cyaiio-Ithyl)-oarba»oyl]-4-nitro-pyrrol, daa zuvor durch Matrlua-Ithylat in daa Natrlunlerlvat Übergeführt war» In Dimethyl foraaald erhalten.

Jl g dea ala Auagangaprodukt verwendeten 2-[M-(2-Cyanolthyl)^arbaaoyl]-4-nltro-pyrrola von F - 269 °C wurden aue 42 g 3-Aalno-proplonltrll und 52 g 2-Chloroarbooyl-4-nltro-pyrrol (F - 150 *C) erhalten, welch letsterea aelnereelta dnroh Qeeetsung von Ihlooylehlorld alt pyrrolyl-2-earboaalure hergeatellt war.

Man arbeitet wie la Belaplel 22, geht Jedoch von* 13.6 g 1 -Hethjrl-2-[W- (oyamiwe thyl) «earbawayl ]-4-(4-oyaaaeetyla«inobensoyl-aBln^-pyrrol aua und erhält nach Reinigung In eines Oealaoh von 400 cob Xthanol und 500 ooa Iaopropyläther 7 β

aalno-benaoyl-avlno)*pyri«lHllh9droonlorld_# daa hydratlalert iat und bei etwa 215 - 225 *C aehBllat.

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H7Q204 34

15*3 β dee als Auaeancaprodukt verwendeten 1-Methyl-a-[N-(oyanoBethyl)-oerbeeoyl]-4-(4-oyanaoetylajBlno-Den«oylajslno)-pyrrole (P - 145 - 150 *C) wurden duroh ltasetstung von 10,7 g 1-Methyl«2-(N-«>yanomethyl)-oart>aAoyl]-4-aBlnopyrrol nit 13,4 g 4-Cyanaoetylajnlno-bensoeeliure, die suvor ■it 12,8 g N^'-Carbonyldllnidasol kondensiert waren, in DlMthylforoaald hergestellt.

Das 1-Hethyl-2-[N-(oyeno«ethyl)-carbanoyl]-4-amino-pyrrol wurde in roher Pont verwendet, wie es duroh Bildung duroh katalytisch« Hydrierung in Oegenwart von auf Calolumoarbonat abgeeouiedenem Palladlua unter einen Druok von 100 kg/om in einen Oemlsoh von 75 oea Dinethylfonaaaid und 25 ooa Xthsnol aus 12,5 g 1-H»thyl-2-[N-(oyanoiaethyl)-oarbanoyl]-4-nitro-pyrrol (P - 184 °C) erhalten war. 23 g des letstiten Mitroderivata wurden duroh Kondensation von 23 g

Asdnoaostonltril-sulfat Mit 26,7 g i-Hethyl-2-ohloroarbonyl-JKpjyrrol in 100 oom Chlorofom in Gegenwart von 70 oon Triethylamin in 120 ooei Chlorofom erhalten.

Beiepiel 28

In eine suvor auf 0 *C abgekühlte Suspension von 12,8 g 1 -Hethyl-2-[N- (2-oyanoäthyl) -oarbamoyl ]-4- (4-fomylaeinobenroyl-anlno)-pyrrol in eines Oemlsohes vonMraüer-

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at

freiem Chloroform und 1,75 g absoluten Äthanol wird ein Strom gasförmigen trockenen Chlorwasserstoffβ 4 Stunden eingeleitet ,nobel das Medium bei einer Temperatur unterhalb 5 *C gehalten wird. Bs bildet sieh ein aohmierlge·, an den Kolbenwandungen anhaftendes Produkt. Man dekantiert das Chloroform rasch ab und verfestigt die erhaltene Schmiere durch Verreiben unter Kratzen mit 500 oorn und dann zweimal mit Je 200 com Äther. Nach Dekantieren behandelt man die erhaltene braune pulverige Pestsubstanz mit 330 com einer U'sung mit 8,5 % Ammoniak in absolutem Äthanol unter kräftigem Rühren und lässt 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen· Der so erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, sorgfältig wit Methanol bei ZlBsnrteaperatur (viermal 25 oon) gewaschen und dann durch Auflösen in 100 com siedendem Wasser, Behandlung mit Tierkohle und Ausfällung mit 1 1 Aoeton gereinigt. Man erhält so 5,7 g 1 -Methy 1-2-[N-(2-aaldlnollthyl) -oarbamoyl ]-*-( *- f ormylaalno-benzoyl-amlno) pyrrol-hydroohlorld vom P - 29h *C.

29,2 g des als Ausgan&ßprodukt verwendeten 1-MothyI-2-[N-(2-oyanoäthyl)-oarbamoyl]-4-(4-formylamino-benzoylainlno)-pyrrols (P - 238 *C) wurden durch Umsetzung von 19#2 g 1-Methyl-2-[N-(2-oyanoäthyl)-carbamoyl]-4-aiainopyrrol tilt 16,6 g 4-Pormylamlno-benzoesäure, die zuvor uit. 20,Z g N_#N/Carbonyldilmidazol kondensiert waren, in cou Dimethylforraaold erhalten.

■9U9846/1223 BAO OH^NAt

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as

Beispiel 39

Nan hilt din Oealsoh von 6,9 g 1-Methyl-2-[N-(2-seidinoäthyl)-oarbamoyl)-4-[1-methyl-4-aminQ-pyrrolyl-(2)-oarbonyl-amino]-pyrrol-diliydroohlorid und 1,6 g Cyanomld In 100 oom absolutem Xthanol 3 Tage lei Sieden. Naoh Abkühlen saugt nan den Niederschlag ab und reinigt Ihn duroh Auflösen in 14,5 £lger siedender Salssäure, Zugabe von 600 oon Aceton und Abkühlen.

Man erhält naoh Filtrieren und Trocknen 4,5 g 1-Methyl-2-[N-(2-aaldlnoäthyl)-oarbanoyl]-4-(1-methyl-4-guanidinopyrrolyl-(2)-oarbonyl-amlno]-pyrrol-hydroohlorld, da« hydra- Ut und bei }29 - 330 *C iohmllit.

Beispiel 30

Man arbeitet wie in Beispiel 22, geht Jedoch von 4,7 g 1 -Hethyl-2-[M- (2-oyanoHthyl) -oarbamoyl ]-4- [ 4- (>guanldlnoproplonyliuolno)-benzoyl-aBiino]-pyrrol-hydroohlorld aus und erhtlt so 4 g 1-Methyl-2-[N-(2-amldlnoKthyl)-oarbaaoyl]-4-[4-(3-gijanidlno-propionylaaino) -benzoyl-amino ]-pyrroldlhydroobAorld in roher Port», das nan duroh Umsalzen in 10 oca dent 1 liiertes) Wasser mit 1,1 g reinem Natriumsulfat reinigt. Man erhält so 2,3 g 1-Methyl-2-[N-(2-auldlnoäthyl) carbanoyl]-4~[4-(3-guanldlno-proplonylamlno)-bensoyl-anlno]-

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pyrrol-sulfat, das hydratlslert ist und bei etwa 280 *C •ohallst.

6 g dt· al· Auagangeprodukt verwendeten 1-Methyl-2-(N-(2-oyanoMthyl)-oarbamoyl]-4-[4-(3-guanidlnoproplonylaalno)-bensoyl-aalno ]-pyrrol-hydroohlorldβ (das bei etwa 170 *C •ohBilst) wurden erhalten» indem eine LBeung vonYs-Rethylleothlohametoff-hydroohlorld und 9 g 1-Methyl-2-[M-(2-oyai>olthyl)-o&rbanoyl]-4-[4-(3-aaljioproplonylaaino)-benzoylaalno ]-pyrrol (P - 212 *C) In 25 oon Waesor und 25 oce Methanol 8 etunden sub Sieden ertiltst wurde.

18*9 g de· suletst genannten Pyrrolderlvata wurden duroh Abspaltung der Bensyloxyoarbonylgruppe duroh Hydrierung In Oegenwart von FalladluvJcohle In Dleethylforeaeid bei gewOhnlloher Teaperatur und gewOhnllohee) Druok au· 71 g 1 -Ne thy 1-2- [M- ( 2-oyanolthyl) -oarbaaoy 1 ]-4- [ 4- Obensyloxyoarbonylamlno-proplonylaalno) -bensoyl-amino ]-pyrrol (F - 2*4 *C) erhalten.

37»7 g de· xuletst genannten Produkt· wurden duroh Kondensation von 17,9 g 3-BensyloxyoarbonylaBlno-proploneiur·· die suvor alt 16,2 g Ν,Ν'-Carbonyldlialdasol kondensiert waren, in Dlaethylforeaeid alt 24,9 g 1-Methyl-2-[N-(2-oyanoSthyl) - oarbanoyl ]-4- (4-aainobenzoyl-aaino) -pyrrol (P -205 ⁹C) erhalten.

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27 ·7 g des «uletzt genannten Produkts wurden duroh katalytisch« Hydrierung von ^,2 g 1-Hothyl-2-[N-(2-oyanottthyl)-oaitoanoyl]-%-(4-nltrobensoyl-aiiino)-pyrrol in 350 oob mit 90 eea Xthanol vcraetatem Dlmthylforuaaid in Gegenwart von auf Calelumnarbonat abgeschiedenem Palladium unter

einen Druck von 100 k&/am bei gewBhnXioher Temperatur erhalten.

Beispiel 31

Man arbeitet «le In Beispiel gtoesohrleben, geht Jedoch von 15,2 g 1-Kethyl-2-[N-(2-oyanoMthyl)-oArbÄinoyl]-4-[i-«ethyl-5-nltro*pyrrolyl-(2)-oarbonyl-aeino]-pyrrol aus und erhWt so 16,1 g 1-Methyl-2-[N-(2-ajDldinoltthyl)-oarbarooyl]-4-[1-«ethyl-5-nltro-pyrrolyl-(2)-oarbonyl-aaino]-pyrrol-hydroehlorld voe F - 305 *C.

15*5 g 1-Hethyl-2-[N-(2-oyanoHthyl)-oarbaDoyl]-4-[i.methyl* 5-nltro-pyrrolyl-(2)-oarbonyl-amino]-pyrrol (P · 202 *C) wurden duroh ümeetxung von 12,5 g 1-Methyl-2-[N-(2-oyanoäthyl)-oarbaaoyl]-4«aialno-pyrrol alt 12,8 g rohen 1-Methyl-2-chloroarbonyl-5-nltro-pyrrol in 400 com Tetrahydrofuran in Gegenwart von 7»1 g TrlXthylamin erhalten.

33 g dee air Auegangüprodukt verwendeten rohen 1-Nethyl-2-

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ohloronrbonyl-5-nitro-pyrrolo (P =» J52 ^eC) wurden erholten, indam cine Susp&neion von 75»8 g 1-nofchyl-5-nitro-pyrrolyl~ P-cerbonsiiuro (F « 205 °C)1 Stunda in aucponslon in 500 oca Thionylchlorid unter lUtekflußs erhitzt t/urden. 102 c doi· zuletzt genannten CarboncUuro irordon durch Bshandluns von 120 β 1-Methyl-2-ttthosycerbonyl-5-pyrvol (P ό JJ °c) ait einor Lörunn von 25#2 g Nc.triurahydroxyd in oinem Goaisoh von 240 com Viancor und 2k6 ccra Kthcr.ol bei eo'.ülmliohei* Teraparatur einholten. Dne genannte IJitroUorivat t;urdc duroh HydiOlyse von 1¹W* c des Itydroohlor.lds von Kthyl-1-Er.öthyl-5-nitro-pyrrolyl«-(2)-oarboxioidftt in 1,4 1 Wasser bei 25 ⁰C v;tthrend 12 Stunden erhalten. 240 g doo zuletzt genannten Produkts wurden duroh Uoaotrang von gaaformigcrn Chloivacoi/rßtoff mit einer Sueponsion von 200 g 1-Methyl-2-oyano-5-nitro-pyrrol (P -» 88 *C), das naoh H. J. Anderson« Can. J* Chen. 21, 205? (1959) hergestellt war« in 2 1 wasser freiem Xthanol hergestellt.

Beispiel 32

Man arbeitet wie in Beispiel 22« geht Jedoch von 6,6 β 1-l!ethyl-2-[N-(2-oyanotlthyl)-oarbaraoyl]-^l»-[ⁱl-(ⁱ»-guanidinobutyryl-wnino)-b3hzoyi-iuaino]-pyri»ol~hydrochlorid auc und erliült co 6,6 g 1-^athyl-2-[n-(2-^ti:;ii.ü?.noJichyl)-cnrbair.oyl]··

^BAD

dihydrochloride das nan duroh Auflösen in 50 oon destillierten Wasser bei 35 ⁹C, Abkühlen und Zugabe von 10 oon» konzentrierter 8alzsKure reinigt. Man erhUlt eo 4,5 g Substanz, die bei etwa 220 *C sohailst.

8,2 g des als Ausgangsprodukt verwendeten 1-Mtthy1-2-[H-(2-oyanoMthyl)-oarbanoyl)-4-[4-(4-guanldlnobutyryl-anlno)-benzoyl-aalno]-pyrrol-hydrochloride (wenig soharfer Sohnelzpunkt bei etwa I90 - 220 *C) wurden wie die entsprechende 3-0u*nidino-propionylverblndung von Beispiel JK), jedooh ausgehend von 9,2 g 1 -Methyl-2-[H-(2-oyanoKthyl)-oarbanoyl]-4-[4-(4-aalnobutyryl-anlno)-benzoyl-anlno]-pyrrol (wenig soharfer Sohntlipunkt bei etwa 1Θ0 - 186 *C) erhalten. Von der zuletzt genannten Substanz wurden 10,9 g "Ie in Beispiel 30, jedooh ausgehend von 18,5 B 1-Hethyl-2-[N-(2-

butyrylaalno)-benzoyl-aiiino]-pyrrol (erster Sohnelzpunkt bei 190 ⁰C, swelter Sohnelzpunkt bei 203 *C) erhalten. 18,7 g des zuletzt genannten Produkte wurden duroh Umsetzung von 17*1 g 1-Nethyl-2-[N-(2-CyanoKthyl)-oarbanoyl]-4-(4-anlnobenzoyl-anlno)-pyrrol nit 13 g 4-Benzyloxyoarbonylanino-butterslure, die zuvor alt 11,1 g H, ^C ar bony IdI imldazol kondensiert waren« in 200 ooa Dlnethylfornamd erhalten.

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H7O2O4

* β ^-Benaoyloxyoarbonylanlno-buttersUuro (P - 64 - 65 *C) wurden durch Ufcsetzung von 68 g Chloramoisonetturebönzyl-••ter Mit J1 β ^-Amlnobuttorellure In Lösung in 165 ooa 1*6 Elfter Natronlauge hergestellt.

BAD ORIGINAL 9 09846/122 3

Claims

Patentansprüche

1. Neue Amidine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

^Rf-^im

i—π

.COHH-A-C-NiI₀

NH
R

(in Form der freien Basen oder in Form von Additionsealeen), in der A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit. 1-5 Kohlenstoffatomen, R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R¹ einen Carbamyl-, Monoalkylcarbamyl-, Dialkylcarbamylrost, einen durch eine Amldinogruppe gegebenenfalls substituierten Alkanoylrest, einen Benzyloxycarbonyl-, Benjsoyl-, Nikotinoyl-, laonikotinoyl-, Picolinoylreot oder eine Gruppe der Formel -CO-X-Z bedeuten, in der X einen der folgenden zweiwertigen Reste

1 ι ι

und Z einen Nitro-, Amino-, Formamido-, Acetamido _t Ureido~₉ Amidino-, Guanidino-, Araidinoacetamido-, Guanidinoacetamido-, 3-Guanidinopropionamido- oder 4-Guanidinobutyramidorest bedeuten.

2, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1_t dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R'-HH

] CONH -A CN

R 9 0 9 8 A 6 / 1 2 2 3 _ßM)

U7020A

in der A, R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkohol der Formel R¹¹OH, in der Rⁿ einen weniger ale 5 Kohlenetoffatome enthaltenden Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von Ghloryaeaeretoff behandelt und anschließend das erhaltene Zwischenprodukt mit Ammoniak umsetzt oder

ein AmIn der allgemeinen Formel

-GONH-A-C-NH₀

¹ NH

in der A und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenid, einem Ester oder dem Anhydrid einer Säure der Formel T-COOH, in der T-CO- den Rest R* darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der gleichen allgemeinen Formel duroh Verhinderung der Gruppe R* durch Anwendung an sich bekann· ter Methoden Überführt.

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