DE2230383B2 - Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

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DE2230383B2 DE2230383A DE2230383A DE2230383B2 DE 2230383 B2 DE2230383 B2 DE 2230383B2 DE 2230383 A DE2230383 A DE 2230383A DE 2230383 A DE2230383 A DE 2230383A DE 2230383 B2 DE2230383 B2 DE 2230383B2
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Description

in welcher
Ri ein Wasserstoflatom oder eine Meihylgruppe, /i die Zahlen 1 bis 3 und
Z eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppc mil bis zu 2 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
sowie deren pharmakolcgisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkyl- j» carbonsäurederivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel Il
H2N
-OH
(II)
in welcher η die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw. Hydroxylgruppe mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel III'
Ri
<5 V-COOH
X=/
CH,
(Ul)
in welcher Ri' die obengenannte Bedeutung hat, und mit einem Isobutiersäure-Derviat der Formel IV
CH3
X — C — CO— Z
CH3
(IV)
in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat und X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls anschließend in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
3. Verwendung von Phenoxyalkylcarbonsaurederivaten gemäß Anspruch 1 zur Senkung der Serumlipide und des Cholesierinspiegels.
Gegenstand des Patents 21 49 070 sind Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel 1
R Kl
<* > --CO- N Π--+CH;),..-- <V V-O- C-CO -■-/
R1
K3
in welcher
R ι
Rj
R, und R^
bedfut-jn,
M)WIc deren pharmakologisch verträgliche vil/c. leiner Verfahren /ur Herstellung derselben und Ar/neimitieln mit lipidsenkendcr Wirkung mit einem Gehalt an
Wasserstoff oder Halogen,
Wasserstoff oder eine Metlioxy-Gruppe,
Wasserstoff oder eine Meth\ !gruppe.
die Zahlen 1 bis i und
eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppc mit bis /u 2 Kohlenstoffatomen
solchen Verbinungen.
Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch vertraglichen Salze zeigen im Tierversuch fine starke Senkung der Sorumlipide und des Cholesierinspiegels ohne daß datv. unerwünschte Nebenwirkungen auliralen.
In Ausgestaltung des F.rfindungsgedaiikens des Hauptpatents wurde nun gefunden, daß auch diejenigen Verbindungen der Formel ! eine gute lipidsenkende Wirkung aufweisen, in welchen der Rest R, Wassersioif oder eine Meth>!gruppe und R.· eine Me'hyigruppe bedeutet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Phenoxyalky !carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
- NH-*CH?)„
CH,
CH.,
J ^—ο—c—co—ζ
CH.,
in welcher
Ri' Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
η die Zahlen 1 bis 3 und
Z eine Hydroxyl· oder Alkoxygruppe mit bis zu 2
Kohlenstoffatomen
bedeuten,
sowie deren phormakologisch verträgliche Salze.
Die Herstellung der neuen Verbindungen i' erfolgt nach dem im Patent 21 49 070 beschriebenen Verfahren; dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel Il
H3N -f CH2),,-
-OH
in welcher η die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw. Hydroxylgruppe mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IH'
COOH
(Ul')
in welcher RT die obengenannte Bedeutung hai, und mit einer Verbindung der Formel IV
Cl
X- C— CO-Z
CH,
bei Cholesterin von mehr als 10% angesehen werden. Während diese Schwellenwerte bei Clofibrinsäurc und dem entsprechend wirkenden Clofibrat erst bei Mengen von 0,2% erreicht werden, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bereits bei einer Konzentration von 0,05% eine signifikante Wirkung. Je nach Verbindung ist dabei das Verhältnis von Triglyceridsenkung zu Cholesterinsenkung verschieden, so daß auch spezielle Probleme gelöst werden können.
Ergänzend sei noch darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Produkte ein fast doppelt so hohes Molekulargewicht besitzen wie Ciofibrinsäure, so daß die Wirkungssteigerung bezogen auf das Gewicht noch überraschender ist.
Männiiche Ratten von ca. 200 g Gewicht (jeweils IO Tiere pro Substanz) erhielten über 6 Tage ein Pulverfutter der Firma Intermast GmbH, Bockum Hövel (Hersteller Plange, Soest), dem die zu prüfenden Substanzen ui den unten angegebenen Konzentrationen beigemischt waren. Am 7. Tag wurden die Tiere ohne Absetzen des Substanzfutters durch Nackenschlag getötet und ausgeblutet. Im Serum wurden die Triglyceride enzymatisch nach Kreutz und Eggstein (Klin. Wschr. 40, 363/1962: 44, 262/1966) in der Modifikation nach Schmidt et al. (Z. Klin. ehem. u. klin. Biochem. 6, 156/1968) und Cholesterin nach Watson (Klin. chim. Acta 5, 637/1960) colorimetrisch bestimmt. In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse wiedergegeben.
■in Tabelle
in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat und X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen 1 gewünschtenfalls anschließend in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt. Gegebenenfalls kann der Substituent Z anschließend an die Kondensation des Grundgerüstes in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden.
Die Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegcls durch die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu der Wirkung von Clofibrinsäure ist aus nachfolgender Tabelle ersichtlich. Clofibrinsäure, das im Körper wirksam werdende Abbauprodukt des CIoIibrats, wurde als Vergleichssubstanz gewählt, da es den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen überwiegend auch nur die freir Säure untersucht wurde, nähersteht als Clofibrat. Als Versuchsmodell wurde die Senkung der Triglycerid- und Cholesterinspiege! bei gesunden Ratten benutzt.
Da alle I.ipid- und Cholesterinseiikcr bei diesem Versuchsmodell in hoher Dosierung die gleicht· maximale Senkung von ca. 50% zeigen, wurde als aussagekräftiger Wert die Dosis bestimmt, die noch eine signifikante Senkung bewirkt. Als signifikanter Wert ftir die Tiiglyceride muß eine Senkung von mehr ;ils 20%,
Substanz Konzentration "/.»Senkung "/«Senkung
im Futter Triglyceride Cholcstc-
(Gew.-K.) rin
Clofibrinsiiurc
'" Beisp. 2
Bcisp. 2a
Beisp. 4a
Beisp. 5
Bcisp. ti
Clofibrinsäure
Beispiel 2
Beispiel 2a
Beispiel 4a
hi Beispiel 5
Beispiel 6
0,025
0,1
0,2
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
39
13
27
30
38
0
9
9
27
15
25
8
21
2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
oc-[4-(2-Methylbenzoylaminoäthyl)-
phenoxy]-isobuttersäure
cK-[4-(4-Methylbenzoylaminoäthyl)-
phenoxy]-isobuUersäure
«-[4{4-Methylbenzoylaminomäthyl)-
phenoxy]-isobuuersäure
<x-[4-(3-Methylbenzoylaminoäthyl)-
phenoxy]-isobuttersäure
<x-[4-(2,0-Dimethylbenzoylamino-
äthylj-phenoxyj-isobuttersäure
Aus den vorstehenden Angaben ergibt sich eindeutig eine Überlegenheit der neuen Substanzen gegenüber dem bekannten Antihyperlipldaemicum Ciofibrinsäure.
Das erfiiidungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. ι
Beispiel 5
*-[4-(3-MethylbenzoyIaminoäthyl)-phenoxy]-
isobuttersäureäthylesler |()
Zu einer Lösung von 12,6 g (50 mMol) 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in 120 ml absolutem Pyridin tropft man unter Eiskühlung 7,7 g (5OmMoI) 3-Methylbenzoylchlorid, läßt dann auf Raumtemperatur kommen und erwärmt schließlich 30 Minuten auf 400Q Anschließend wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man gibt nun Äther und verdünnte Salzsäure zu, schüttelt durch, wäscht die Ätherphase nochmals mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat Nach Eindampfen bleiben 18,5 g (quantitative Ausbeute) roher <x-[4-(3-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in Form eines fast farblosen Öls zurück.
In analoger Weise läßt sich herstellen: r>
«-[4-(2,5-Dimethylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-2- isobuttersäureäthylester in vquantitativer Ausbeute als farbloses ÖL
Beispiel 6
*-[4-(3-MethylbenzoylaminoäthyI)-phenoxy]-isobuttersäure
Zu einer Lösung von 18,0 g (48,7 mMol) des «-[4-(3-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylesters (Herstellung siehe Beispiel 5) in 180 ml Methanol tropft man 48,7 ml 2 N-Kalilauge und hält anschließend 6 Stunden auf ca. 400G Danach destilliert man im Vakuum das Methanol ab und versetzt mit 500 ml Wasser. Nach Ausäthern wird mit 55 ml 2 N-Salzsäure versetzt und über Nacht stehen gelassen. Das kristalline Rohprodukt wird abgesaugt und aus einem Isopropanol-Ligroin-Cemisch (1:1) umkristallisiert. Man erhält so 11,4 g (68% d.Th.) «-[4-(3-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure mit dem Schmp. 125— 126°C. Eine andere Kristallmodifikation schmilzt bei 144-I45°C.
In analoger Weise erhält man durch Verseifen des entsprechenden Esters:
«-[4-{2,5-Dimethylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure; Ausbeute 74% dTh, Schmp. 1150C (Essigester).
Ergänzungsblatt zur Auslegeschrift 22 30 3Ä3
Int. Cl.': C 07 C 103/7«
Bekanntmachungstag: 9. Oktober 1980
Beispiel 1
A-[4-(2-Mclhylbenzoylaminoathyl)-phenoxy]-isohuiicrsäureälhylester
Zu 20,1 g (146mMol) Tyramin in 60 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 45,15 g (292 mMol) 2-MethylbenzoyI-chlorid in 10 Minuten getropft und mit ca. 50 ml absolutem Pyridin nachgespült. Die sich bei der Zugabe von 2-Methylbcnzoylchlorid von selbst erwärmende Lösung wird anschließend 15 Minuten auf 100C'C erwärmt, um die Reaktion zu vervollständigen, auf 35 C abgekühlt und in ein Gemisch von etwa 500 g Eis und Wasser gegossen, Der entstandene Kristallbrei wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, abgesaugt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 40.2 g (PO" n der Theorie) Di-(2-methylbenzoyl)-tyramin vom Schmelzpunkt 129 bis 130° C (aus Äthanol).
41,0g (0.1 IMoI) Di-(2-methylbenzoyl)-tyramin werden in 400 ml Methanol suspendiert, 130 ml 2 n-Kalilauge zugefügt und eine Stunde auf 40 bis 45C C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 130 ml 2 n-Salzsäure zugegeben. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum von Methanol befreit und der dabei ausfallende Niederschlag mit dem der Salzsäurefiilliing vereinigt. Die Niederschläge werden mit Wasser gewaschen und zur Entfernung von eventuell vorhandener Benzoesäure mit Natriumbicarbonatlösung digeriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 20,8 g (74°.o d. Th.) N-(2-Methylbcnzoyl)-tyramin vom Schmelzpunkt 108 bis 109l'c.
Diese Verbindung kann vorteilhaft auch nach fol gendem Eintopfverfahren hergestellt werden:
Man rührt 13.7g (0,1 Mol) Tyramin in eine Lösung von 23 g (0,41 Mol) Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser ein. tropft dann 32.4 g (0,21 Mol) 2-Methylbenzoylchlorid ein, wobei sofort ein Niederschlag entsteht, und rührt eine Stunde nach. Anschließend gibt man 600 ml Methanol zu und hält nun unter weitcrem Rühren zwei Stunden zwischen 40 und 50° C. Dann wird im Vakuum Methanol abgedampft, der Rückstand mit Salzsäure schwach angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, dann mit Natriumbicarbonal-Lösung digeriert und wiederum abgesaugt, dann mit Natriumbicarbonat-Lösung digeriert und wiederum abgesaugt. Nach dem Trocknen kristallisiert man aus Äthanol, dann noch einmal aus Aceton um. Ausbeute an N-(2-Methylbenzoyl)-tyramin 22.5 g (8811O d. Th.), Schmelzpunkt 108 bis H)O" C.
Ein Gemisch aus 51,1g (0,2 Mol) N-(2-MethyI-ben7oyl)-tyramin. 34,5 g (0,25 Mol) trockenem Kaliumcarbonat und 500 ml Methylethylketon wird zwei Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend werden 58.5 g (0,3 Mol) A-Bromisobvittcrsäureiiihylcstcr dazugefügt und unter Rühren weitere sechs Stunden gekocht. Darauf werden nochmals 10,5 g (0,054 Moi) \-Bromisobuttersäureäthylester und 13,8 g (0,1 Moi) Kaliumcarbonat zugegeben und weitere H) Stunden auf Rückflußtcmpeiutur gehalten. Der feste Bodenkörper wird abfiltricri und mit heiikm Aceton gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man den A-|4-(2-Methylbenzoylaminoälhyl)-phenoxy]-isobutlersäure-äthylester in 62",O Ausbeute, Schmelzpunkt 82° C (aus Äthanol).
In analoger Weise erhält man aus 4-Methyl-benzoylchlorid und Tyramin: Di-(4-methylbenzoyl)-tyraniin (Ausbeute 77° o, Schmelzpunkt 1860C, N-(4-MethylbcnzoyO-tyramin (Ausbeute 90°/n, Schmelzpunkt 178° C); ,\-[4-(4-Methylbenzoylaminoäthyl)-phcnoxylj-isobuttersäureäthylester (Ausbeute 750Zo, Schmelzpunkt 99° C).
Beispiel 2
v[4-(2-Methy!benzoylaminoäthyl)-phenoxylisobuttersäure
36,95 g (0,1 Mol) A-[4-(2-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester werden in 400 ml Methanol suspendiert und bei Zimmertemperatur langsam mit 200 ml 1 r.-Kalilauge versetzt. Die Suspension wird zwei Stunden bei 40 bis 50° C gerührt, wobei das Ausgangsprodukt vollständig in Lösung geht, abgekühlt und mit 200 ml 1 n-Salzsäure neutralisiert. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser salzfrei gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 30,2 g ,\-[4-(2-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxyl-isobuttersäure (89 0O der Theorie, Schmelzpunkt 144 bis 1450C).
In analoger Weise erhält man: a-[4-(4-MethyI-benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure (Ausbeute 93° o. Schmelzpunkt 170 bis 171° C).
Beispiel 3
■A-[4-(2-Methylbenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
Man löst 12 g (75 mMol) 4-Hydroxy-benzylaminhydrochlorid in 100 ml absolutem Pyridin, gibt 10 g pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat zu und tropft 23,2 g (0,15 Mol) 2-Methylbenzoylchlorid ein, wobei die Temperatur spontan steigt. Anschließend wird 20 Minuten auf 90° C erwärmt, im Vakuum auf ein Drittel eingeengt, abgekühlt und in 200 ml Wasser eingerührt. Man stellt nun mit Salzsäure auf pH 6,5 ein, saugt den Niederschlag ab, digeriert ihn mit Natriumbicarbonatlösung und saugt wiederum ab. Anschließend wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 25,0 g (93 Vo der Theorie) 2-Methylben-
zoesäurc-[4-(2-methylbenzoylaminomethyl)-phen>l]-estcr (Schmelzpunkt 134 bis 135"C).
18,Og (0,05 Mol) 2-Methylbenzoesüure-[4-(2-methylbenzoylaminomethyl)-phenyl]-estcr werden in einem Liter Aceton suspendiert und mit Kalilauge entsprechend Beispiel 1 verseift. Man erhält 9,85 g (81°/u der Theorie) 4-(2-Methylbenzoylaminomehyl)-phcnol vom Schmelzpunkt 161 bis 1620C (Äthanol).
4-(2-Methylbenzoylaminomcthyl)-phcnol wird mit Λ-Bromisobuttersäureäthylester in Analogie /.um Beispiel 1 zum A-[4-(2-Methylbenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylesler mit einer Ausbeute von 80 %> der Theorie umgesetzt. Das Produkt hat nach Umfallen aus Äther/Ligroin einen Schmelzpunkt von 74 bis 75° C.
In analoger Weise erhält man *-[4-(4-Mcthylben-/nylaminomethyl) - phenoxy - isobuttersäureäthylester aus 4-Methylbenzoylchlorid und 4-Hydroxy-benzylanünhydrochlorid über folgende Zwischenstufen: 4-Methylbcnzoesäure - [4 - (4 - methyl-benzoylaminomethyl-phenyl]-er.ter (Ausheilte 80°'n der Theorie, Schmelzpunkt 18ft'1 C). 4-(4-Met.iylben/.oylani'.nt>methyl)-phenol (Ausbeute SI",ι der Theorie. Schmelzpunkt 136 his 137 C): v|4-(4-Mcthylben-/()yl-iiminomelhyl)-pheni)xy|-is()bullersäiireiithylester (Ausbeute 78"., der Theorie. Schmelzpunkt 80 bis 3Γ C, aus Äther/Ligroin).
H c i s ρ i ι· I 4
In einem zum Beispiel 2 analogen Verfahren werden die folgenden Produkte erhalten:
a) A-f4-(2-Methylbcnzoylaminomethyl)-phcnoxy|- isobuttersäure aus ^-[4-(2-Methylhcnzoylaminomethyl) - phenoxy] - isobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 78",, der Theorie, Schmelzpunkt 127 bis 128 C (Aceton).
b) A-f4-(4-Methylbcnzoylaminomethyl)-phenoxy)-isobuttersäure aus \-[4-(4-Methylbenzoylaminomethyl)-phenoxyI -isobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 84" n der Theorie, Schmelzpunkt 163 bis 165 C (Aceton).

Claims (1)

  1. Patentansprüche: Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel Γ
    Ri
    <~ V-CO-NH-tCIl,),,
    X=/
    CH3
    Ο —C —CO—Z
    CIh
    (Γ)
DE2230383A 1971-10-01 1972-06-22 Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben Expired DE2230383C3 (de)

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FI2626/72A FI55493C (fi) 1971-10-01 1972-09-25 Foerfarande foer framstaellning av lipidsaenkande verksamma fenoxialkylkarbonsyraderivat
NL727212931A NL146793B (nl) 1971-10-01 1972-09-25 Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met lipide-verlagende werking, het volgens die werkwijze verkregen gevormde geneesmiddel en een werkwijze voor het bereiden van een fenoxyalkaancarbonzuurderivaat, geschikt voor de toepassing in het geneesmiddel.
SE7212397A SE393800B (sv) 1971-10-01 1972-09-26 Forfarande for framstellning av bensoylamino-alkyl-fenoxi-alkylkarbonsyraderivat med lipidsenkande effekt
AR244285A AR193131A1 (es) 1971-10-01 1972-09-26 Un procedimiento para la obtencion de derivados de acido fenoxialquilcarboxilico
GB4461172A GB1359264A (en) 1971-10-01 1972-09-27 Phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives ant the preparation thereof
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AT840872A AT319209B (de) 1971-10-01 1972-09-29 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Benzamidoalkylphenoxyalkansäuren und ihren Alkylestern oder Salzen
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3864366A (en) * 1971-12-29 1975-02-04 Eastman Kodak Co Novel acylamidophenol photographic couplers
GB1484413A (en) * 1974-04-18 1977-09-01 Kissei Pharmaceutical Aromatic amidocarboxylic acid derivatives
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US4042711A (en) * 1975-01-09 1977-08-16 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of biphenyloxy-lower alkanoic acids, salts thereof and their use as antihyperlipidemics
AT341512B (de) * 1975-01-09 1978-02-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylathern
DE2517229A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2532420A1 (de) * 1975-07-19 1977-02-03 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2541342A1 (de) * 1975-09-17 1977-03-31 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben
DE2546996C2 (de) * 1975-10-21 1984-07-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten
US4214094A (en) * 1977-03-30 1980-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-phenyl substituted-alkyl ethers and the preparation thereof
JPS5649906B2 (en) * 1978-05-12 1981-11-25 Boehringer Mannheim Gmbh Manufacture of alphaa*44*44chlorobenzoylaminoo ethyl**phenoxy**isoethylacetic acid
JPS56145261A (en) * 1980-04-10 1981-11-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd Novel oxyacetic acid derivative, its preparation, and lowering agent of lipid in blood comprising it as active ingredient
US4281190A (en) * 1980-08-14 1981-07-28 Morton-Norwich Products, Inc. Process for preparing N-[2-(p-hydroxyphenyl)-ethyl]-p-chlorobenzamide
JPS57140754A (en) * 1981-02-24 1982-08-31 Kureha Chem Ind Co Ltd Dihydroxybenzoic acid derivative and physiologically active preparation containing the same
EP0303546B1 (de) * 1987-08-12 1994-12-28 Sanofi Verfahren zur O-Alkylierung von N-(Hydroxy)aralkylphenylethanolamin
IL102707A (en) * 1992-08-02 1996-11-14 Cherkez Stephen Processes for the preparation of tyramine derivatives
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6083497A (en) * 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
US6569905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-27 G.D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
WO2000038721A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
JP2002533414A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
EP1140187B1 (de) * 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Kombinationen einem ibat inhibitor und einem mtp inhibitor für kardiovaskuläre indikationen
EA009466B1 (ru) 1998-12-23 2007-12-28 Джи.Ди. Сирл Ллс Ингибитор белка, переносящего эфир холестерила
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
ES2200587T3 (es) 1998-12-23 2004-03-01 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibidors del transporte de acidos biliares del ileon e inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester para indicaciones cardiovasculares.
DE69907960T2 (de) * 1998-12-23 2004-02-26 G.D. Searle Llc, Chicago Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
US7151191B2 (en) * 2000-01-13 2006-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2001068096A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
EP1286984A2 (de) 2000-03-10 2003-03-05 Pharmacia Corporation Verfahren zur herstellung von tetrahydrobenzothiepinen
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
TWI337083B (en) * 2001-01-26 2011-02-11 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
CA2434504A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Teddy Kosoglou Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifiers for treating vascular conditions
EP1911462A3 (de) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Zusammensetzungen enthaltend einen Sterolabsorptionshemmer
SI1363668T1 (sl) * 2001-01-26 2007-12-31 Schering Corp Kombinacija sekvestranta(-ov) in zaviralca(-ev) absorpcije sterola ter zdravljenje vaskularnih indikacij
WO2002058685A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
US7417039B2 (en) * 2001-01-26 2008-08-26 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
RU2003126186A (ru) * 2001-01-26 2005-03-10 Шеринг Корпорейшн (US) Комбинации ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина с сердечно-сосудистым агентом (агентами), предназначенные для лечения патологических состояний сосудов
AU2002308778A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-09 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
CN1556700A (zh) * 2001-09-21 2004-12-22 ���鹫˾ 使用甾醇吸收抑制剂治疗或预防脉管炎的方法
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
ATE345793T1 (de) * 2001-09-21 2006-12-15 Schering Corp Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US6740663B2 (en) * 2001-11-02 2004-05-25 G.D. Searle, Llc Mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
US20040092499A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-13 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of autoimmune disorders
ES2318274T3 (es) 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CN1756755A (zh) * 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
ATE406364T1 (de) * 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
KR20110117731A (ko) 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
WO2004108126A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Snowden Pharmaceuticals, Llc Fibric acid derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
US20050096307A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
FR2898894B1 (fr) * 2006-03-24 2008-06-06 Genfit Sa Composes derives de n-(phenethyl)benzamide substitues, preparation et utilisations
FR2898892A1 (fr) * 2006-03-24 2007-09-28 Genfit Sa Derives de n-(phenethyl)benzamide substitues,preparation et utilisations
AR063275A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Epix Delaware Inc Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2.
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
WO2009076404A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
WO2009076512A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
PE20180027A1 (es) 2015-02-06 2018-01-09 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas para terapia combinada
CN111343976A (zh) 2017-11-15 2020-06-26 日本化学药品株式会社 过氧化物酶体增殖物应答性受体活化剂
BR112021024109A2 (pt) 2019-05-30 2022-03-22 Intercept Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas compreendendo um agonista fxr e um fibrato para uso no tratamento de doença hepática colestática

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1080503A (en) * 1965-07-02 1967-08-23 Smith & Nephew Substituted acetic acids and a process for their preparation

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Publication number Publication date
FR2154739A1 (de) 1973-05-11
NL7212931A (de) 1973-04-03
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FI55493C (fi) 1979-08-10
CH576427A5 (de) 1976-06-15
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JPS4840741A (de) 1973-06-15
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AU4723372A (en) 1973-08-23
NL146793B (nl) 1975-08-15
ES407208A1 (es) 1975-11-01
KE2755A (en) 1977-10-14
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SE393800B (sv) 1977-05-23
DE2230383C3 (de) 1981-12-03
AR193131A1 (es) 1973-03-30
US3781328A (en) 1973-12-25
HU164572B (de) 1974-03-28
AT319209B (de) 1974-12-10
YU36291B (en) 1982-06-18

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