DE1939111B2 - Derivate der n- eckige klammer auf 3-trifluormethylphenyl eckige klammer zu -anthranilsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmakologisch wirksrme zubereitungen derselben - Google Patents

Derivate der n- eckige klammer auf 3-trifluormethylphenyl eckige klammer zu -anthranilsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmakologisch wirksrme zubereitungen derselben

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DE1939111B2 DE19691939111 DE1939111A DE1939111B2 DE 1939111 B2 DE1939111 B2 DE 1939111B2 DE 19691939111 DE19691939111 DE 19691939111 DE 1939111 A DE1939111 A DE 1939111A DE 1939111 B2 DE1939111 B2 DE 1939111B2
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Description

NH
CF3
in der π O, I oder 2 und R einen der folgenden Reste bedeutet: eine Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare (C1-C^-) gerade oder verzweigte Alkoxygruppe, in deren Alkylrest bis zu drei Wasserstoffatome durch Hydroxylgruppen ersetzt sein können,
eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare IC1-C4-) gerade- oder verzweigtkettige Mono- odei Dialkylaminogruppe. wobei bis zu drei Wasserstoffatome dieser Alkylgruppen durch Hydroxylgruppen ausgetauscht sein können.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen deraligemeinen Formel I. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Metallsalz der N-{3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X — CH, —
OH
CH
;r- C-R
in der η und R die angeführte Bedeutung haben und X für ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest steht, umsetzt.
3. Pharmakologisch wirksame Zubereitungen, gekennzeichnet, neben üblichen Trägern, durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Gegenstand dtr Erfindung sind neue, pharmakologisch wertvolle Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der η für eine Zahl O bis 2 steht, und R eine Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare (C1-C4-) gerade oder verzweigte Alkoxygruppe, in deren Alkylrest bis zu drei Wasserstoffatome durch Hydroxylgruppen ersetzt sein können, ferner eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare (C1-C4-) gerade- oder verzweigtkettige Mono- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, wobei bis zu drei Wasserstoffatome dieser Alkylgruppen durch Hydroxylgruppen ausgetauscht sein können.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch an sich bekannte Umsetzung eines Metallsalzes der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X-CH2-
OH
CH
jo in der η und R die obenangeführte Bedeutung haben und X für ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest steht.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmakologisch wirksame Zubereitungen, gekennzeichnet, neben üblichen Trägern, durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Es ist bekannt, daß N-[3-Trifluormethylphenyl]-anthranilsäure (im weiteren Verlauf mit II bezeichnet) bei oraler Anwendung eine gute antiphlogistische Wirksamkeit aufweist (vgl. W i η d e r et al, Arthrit. Rheumat. 6, 36-47 (1963), oder D. E. Barnardo et al, Brit. med. J. 1966 II, 342-43). Als Nachteile erwiesen sich die stark sauren Eigenschaften der Verbindung, die zu Störungen im Gastrointestinaltrakt führen können. Es ist deshalb auch beschrieben worden, an Stelle der freien Säure das Aluminiumsalz zu verwenden, (vgl. französische Patentschrift 1 424 797).
Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß bei der lokalen Anwendung die freie Säure nicht in solche Gelformen als Anwendungsgrundlage gebracht werden kann, bei welchen ionogene Wirkstoffe die GeI-üldung verhindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine gute antiphlogistische Wirksamkeit aus. In Tabelle I sind die Ergebnisse einer Prüfung der Beeinflussung des durch intraplantare Injektion von Kaolin ausgelösten Pfotenödems an der Ratte im Vergleich zu Kontrolltieren angeführt. Die Substanzen wurden oral mit der Schlundsonde als wäßrige Suspension den Versuchstieren appliziert. Die Veränderungen des Pfotenvoluiuens wurden volumimetrisch gemessen und die erhaltenen Unterschiedsangaben in Prozent der von den unbehandelten Kon-
6S trolltieren gewonnenen Messungen errechnet. Die angeführten Dosierungen entsprechen der äquimohren Dosis von 25 mg N-[3-Trifiuormethylphenyl]-
(III) anthranilsäure, welche als Vergleichssubstanz diente.
939 1 1
Ta Ul le
Suhstan/.
N-[3-Trifluormethylphenyl]-anthranilsäure
R-CH2-COOC2H5
R-CH2- CH(OH) — CONH2
R-CH2-COOH
R-CH2- COOCH2 — CH2 — OH
CH2OH
R-CH1- CONH -C-CH1-OH
CH2OH
R — CH2 — CONCH3
CH3
R-CH2- CON — CH2 — CH2 — OH
CH2CH2OH
R-CH2- CONHCH2CH(OH)CH2Oh
Beispiele
Vergleich
6a
7
6b
6c
Dosis in mn
23
33
33
33
34
39.3
Ι. der Hemmung des
kanlinödems nach
7 Stunden
40
51.3
45.1
26.6
55.6
60.2
nach 5 Stunden
73,1
51.8
62,4
R =
COO-
NH
CF,
peratur des Kochpunktes des entsprechenden Lösungsmittels.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
[N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniloyl]-glycolsäureamid
45
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben also gegenüber der Verbindung II den Vorteil, daß sie bei wenigstens gleich guter antiphlogistischer Wirksamkeit keine gastrointestinalen Störungen verursachen und eine größere therapeutische Breite aufweisen, da die DL50-Werte etwa 1,5- bis 3mal höher liegen als bei II.
Der positive Eiweißtrübungstest nach M i ζ u s h i m a (vgl. Arch. int. Pharmacodyn. 157 (1965), S. 115 ff.) zeigte außerdem, daß die Verbindungen eigene Wirksamkeit aufweisen und ihre Wirkung nicht nur auf der im Körper erfolgenden Hydrolyse von I beruht.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen: Als Metalle bei der Salzbildung eignen sich in besonderem Maße die Metalle der Alkaligruppe. Die Verwendung von Lösungsmitteln ist zweckmäßig, wenn auch nicht unbedingt erforderlich. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder auch solche mit stark polarem Charakter wie Dimethylformamid. Die Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute werden durch höhere Temperaturen beschleunigt bzw. verhessert. Normalerweise verwendet man die Tem-40 g (0,125MoI) des Kalium-Salzes der N-(3-Triftuormethylphenylj-anthranilsäure, gelöst in 200 ml Dimethylformamid, und 11,7g (0,125 mol) Chloressigsäureamid werden 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in wenig Wasser gelöst. Nach Extrahieren mit Chloroform, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Chloroforms erhält man 30,6 g (72% der Theorie) [N - (3 - Trifluormethylphenyl) - anthraniloyl] - glycolsäureamid, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 155 bis 156° C schmilzt.
FUrC16H13F3N2O3:
Berechnet ... C 56.8, H 3,87,
gerunden ... C 57,03, H 4,11,
In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
F 16,85, N 8,27%; F 16,95, N 8,31%.
Beispiel 2
[N~(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniloyl]-glycolsäuredimethylamid
F. = 105 bis 1080C (Methanol/Petroläther). Ausbeute 61% der Theorie.
I 939 1 1
FUrC18HnF1N2O3:
Berechnet ... C 59.0. H 4,68. N 7.65%:
gefunden ... C 59.29. H 4.81. N 7.60%.
Beispiel 3
[N-p-Trifluormethylphenyll-anthraniloylJ-glycolsäure-N-(2.3-dihydroxypropyl)-amid
F. = 116 bis HS C (Methanol Äther Petroläther).
Für CigH,gF3N2O5:
Berechnet ... C 55.4. H 4.64. N 6.79",,:
gefunden ... C 55,69. H 4.67. N 6.94%.
Beispiel 4
[N-(3-Trif1uormethylphenyl)-anthraniloyl]-glycolsäure-N,N-bis-(2-hydroxyäthyl)-amid
95 g (0,298 Mol) des Kaliumsalzes der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure und 54,6 g (0,330 Mol) N,N - Bis - (2 - hydroxyäthyl) - chloracetamid, gelöst in 500 ml Dimethylformamid, werden 3,5 Stunden auf 1100C und anschließend 1 Stunde auf 120° C erhitzt.
Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 1 unter Anwendung von Diäthyläther an Stelle von Chloroform zur Extraktion. Das erhaltene [N-(3-Trifluormethylphenyl) - anthraniloyl] - glycolsäure - Ν,Ν - bis-(2-hydroxyäthyl)-amid schmilzt nach Kristallisation aus Methanol/Äther/Petroläther bei 98 bis 1000C.
Für C20H21F3N2 O5 56,3, H 4,96, N 6,56%;
Berechnet ... C 56,18, H 5,17, N 6,48%.
gefunden C
Beispiel 6
a) [N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniloyl]-
glycolsäureäthylester
350 g (1,1 Mol) des Kaliumsalzes der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure, gelöst in 700 ml Dimethylformamid, und 350 ml (3,31 Mol) Chloressigsäureäthylester werden 30 Minuten lang bei 8O0C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der ölige Rückstand in etwa 700 ml Wasser gegeben. Nach dem Extrahieren mit 700 ml und dann 200 ml Diisopropyläther und Waschen mit 200 ml Wasser sowie Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Diisopropyläthers erhält man einen viskosen Rückstand, welcher aus Petroläiher (Kp. 40 bis 60 C) kristallisicrbar ist. Die Ausbeute beträgt 362 g(90% der Theorie). [N-(3-TrifluormethylphcnyD-anthraniloyl] - glycolsäureäthylester schmilzt bei 42 bis 44 C.
Beispiel 5
[N-p-TrifluormethylphenylJ-anthraniloy^-glycolsä.'re-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-amid
51 g (0,16 Mol) des Kaliumsalzes der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure und 32 g (0,16 Mol) N - [tris - (hydroxymethyl) - methyl] - chloracetamid, gelöst in 250 ml Dimethylformamid, werden 4 Stunden bei 8O0C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1. Das erhaltene [N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniloy 1] - glycolsäure - N - [tris - (hydroxymethyl)-methyl]-amid schmilzt bei 124 bis 126° C nach Kristallisation aus Methanol/Äther/Petroläther.
FUrC20H21F3H2O6:
Berechnet... C 54,2, H 4,78, N 6,33%;
gefunden ... C 53,97, H 4,82, N 6,29%.
Für C
Berechnet
gefunden
,,H16F3NO4:
C 58.9. H 4.39. F 15.5. N 3,S2", C 58.67. H 4.40. F 15.53. N 3.91",
b) Verseifung des Endprodukts von 6a)
zur freien Säure: ,5 [N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniloyl]-
glycolsäure.
3.49 g (0,95 Mol) des in 6a) hergestellten Esters werden mit 1.75 1 Eisessig und 698 ml 1 n-Sulzsäurc 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Man erhäl· 284,6 g (85% der Theorie) [N - (3 - Trifluormethylphenj 1) - anthraniloyl] - glyconsäure, die nach Rekristallisation aus Äther-Petroläther bei 126 bis 128° C schmilzt.
FUrC16H12F3NO4:
Berechnet ... C 56,6, H 3,57, F 16,8, N 4,13%: gefunden ... C 56,96, H 3,70, F 16,79, N 4,30%.
c) Herstellung von N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniloyl]-glycolsäure-(2-hydroxyäthyl)-ester
317 g (0,84 Mol) des Kaliumsalzes der [N(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniloyl]-glycolsäure werden in 1500 ml Dimethylformamid gelöst und mit 168 ml (2,50 Mol) 2-Chloräthanol 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt nach 6 a). Man erhält 238 g (74% der Theorie) [N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniloyl]-glyco!säure-(2-Hydroxyäthyl)- ester mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 48° C nach Rekristallisation aus Diisopropyläther.
FUrC18H16F3NO5:
Berechnet ... C 56,4, H Ί,21, F 14,9, N 3,66%; gefunden ... C 56,53, H 4,35, F 14,5, N 3,87%.
B e i s ρ i e 1 7
3-[N-3-Trifiuormethylphenyl)-anthrani!oyloxy]-2-liydroxypropionsäureamid
31,9g (0,1 Mol) des Kaliumsalzes der N-(3-Trifluormethy!phenyl) - anthranilsäure und 18,5 g (0,15 Mol) 3-Chlor-2-hydroxypropionsäureamid werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und 2,5 Stunden bei 1'00C gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Dimethylformamid abgedampft. Der braune Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit Äther überschichtet und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Toluol und Benzol 16,2 g (44,3% der Theorie) 3 - [N - (3 - Trifluormethylphenyl) - anthraniloyloxy]-2-hydroxypropionsäureamid, welches bei 1200C schmilzt.
1 939 I 11
Für C17H15F3N2O4:
Berechnet ... C 55,41, H 4,10, F 15,48, N 7,61%; gefunden ... C 55,86, H 3,71, F 15,50, N 7,69%.
Beispiel 8
[N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniloyl]-glycolsäuremethylestcr
Ausbeute 53% der Theorie. F = 40 bis 43°C (Petroiäther).
Für C17H14F3NO4:
Berechnet ... C 57,8, H 3,97, N 3,97%; gefunden ... C 57,98, H 3,96, N 4,13%.
Beispiel 9
[N-(3-Trifiuormethylphenyl)-anthraniloyl]-glycolsäureisopropylester
Ausbeute 67% der Theorie. F = 53 bis 55°C (Petrol· äther).
Für C19H18F3NO4:
C 59,9, H 4,72, N 3,67%; C 59,92, H 4,82, N 3,92%.
Berechnet gefunden
Die Beispiele 8 und 9 werden in gleicher Weise durchgeführt wie Beispiel
309534Λ

Claims (1)

  1. I 939 1 I I
    Patentansprüche:
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    O OH O
    Il
    C —Ο —CH:— CH — C —R (Il
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