DE935605C

DE935605C - Verfahren zur Herstellung von basischen ª†-Aryloxybuttersaeureestern

Info

Publication number: DE935605C
Application number: DEF8303A
Authority: DE
Inventors: Josef Karl Dr Kaupp
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1952-02-08
Filing date: 1952-02-08
Publication date: 1955-11-24

Description

Verfahren zur Herstellung von basischen v-Aryloxybuttersäureestern Es ist bekannt, daß in Lokalanästhetika vom Typ des Hydrochlorids des 4.-Aminobenzoyl-diäthylaminoäthanols die lokalanästhetische Wirkung bedeutend abgeschwächt wird bzw. ganz verschwindet, wenn man den Säureteil derart verändert, daß zwischen Benzolkern und Carboxylgruppe kleinere oder längere Kohlenstoffketten eingeschoben werden, d. h. wenn man z. B. Ester der Phenylessigsäure oder Hydrozimtsäure herstellt. Im J. Am. Chem. Soc. 68, S. 2592 ff. wird am Beispiel des Benzoesäureesters des a-Methylpiperidinopropanols gezeigt, daß die anästhetische Wirkung dieser Verbindung praktisch verschwindet, wenn Ester der Phenylessigsäure, Hydrozimtsäure oder Phenoxyessigsäure zur Anwendung kommen.
Es wurde nun gefunden, daß man zu wertvollen Anästhetika gelangt, indem man y-Aryloxybuttersäuren über ihre Chloride oder ihre niederen Alkylester, insbesondere Äthylester, durch Umesterung, zweckmäßig in Gegenwart von metallischem Natrium, mit tertiären Aminoalkoholen verestert und die Ester in ihre wasserlöslichen Salze überführt.
Die Verfahrensprodukte der folgenden allgemeinen Formel Ar -O-CH,CH2CH2C00-R (als Base), worin Ar für Phenyl und Homologe, wie Methylphenyl, Methylisopropylphenyl, o-, m-, p-Halogenphenyl, a- und ß-Naphthyl, Methoxyphenyl, o-, m-, p-Aminophenyl, z. B. m-Dimethylaminophenyl, steht, und der Phenylkern auch mit einem Heterokern kondensiert sein kann, z. B. wenn zur Herstellung der substituierten Buttersäure 8-Oxychinolin zur Anwendung kommt, und R für den tertiären Aminoalkoholrest steht, z. B. von Dimethylaminoäthyl- oder -propylalkohol, Diäthylaminoäthanol und -propanol, Piperidinoäthanol, Hexamethyleniminoäthanol und -propanol, entfalten eine lokalanästhetische Wirkung die der des 4-Aniinobenzöyl-diäthylamino-äthanol hydrochlorids gleichkommt und sogar z. T. überlegen ist, wobei die Giftigkeit.der der genannten bekannten Verbindung ähnlich ist.
Die Herstellung der basischen Ester kann entweder über die Säurechloride oder zweckmäßiger über die niederen Alkylester, insbesondere Äthylester durch Umesterung zweckmäßig in Gegenwart von metallischem Natrium erfolgen. Die basischen Ester stellen im allgemeinen destillierbare viscose Flüssigkeiten dar, die sich klar in Säuren lösen.
Die neutralen Lösungen. besonders der Hydro= chloride zeigen ausgeprägte lkalanästhetische Eigenschaften.
Beispiel ia 40 g y-Phenoxybuttersäurechlorid (Kp 3 m. = 126 bis 13o°) werden in 8o ccm Benzol gelöst, und dazu wird eine Lösung von 29g Hexamethyleniminoäthanol (KP" mm = 114 bis 115°) in 50 ccm Benzol gegeben. Nach dem Abkühlen der sich erwärmenden Mischung fallen Kristalle vom F. = 112 bis ' 1i3° an, die das Hydrochlorid des gesuchten Esters darstellen. Die dazugehörige Base hat einen Kp. = 194 bis 1g6°/3 mm. Die Verbindung anästhesiert. doppelt so stark wie 4-Aminobenzoyl-diäthylamino - äthanol-hydrochlorid bei etwa gleicher Toxicität und völliger Reizlosigkeit, bei Zoo mg/kg im Tierversuch über- längere Zeit verabreicht.
Beispiel ib Setzt man analog y-Phenoxybuttersäurechlorid mit Dimethylaminoäthanol um, dann wird eine Base erhalten, deren Chlorhydrat bei 12o bis 122° schmilzt und das in wäßriger Lösung .wie 4-Aminobenzoyldiäthylamino-äthanol-hydrochlorid anästhesiert. Infolge seiner wohlfeilen Ausgangsmaterialien ist es billiger herstellbar als dieses.
Beispiel 2 .
Zoo g y-[p-Chlorphenoxy]-buttersäureäthylester (Kp. = i55 bis 158°/3 mm) werden in 5oo g D.iäthylanvnoäthanol gelöst und nach Zugabe einer Auflösung von i g Natrium in 5o ccm Diäthylaminoäthanol auf iio bis 12o° erhitzt, wobei der abgespaltene Alkohol abdestilliert. Das überschüssige Diäthylaminoäthanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure schwach kongosauer gestellt und ausgeäthert, um nicht umgesetzten Ester zu entfernen. Aus der sauren Lösung -wird mit Natronlauge der basische Ester in Freiheit gesetzt, ausgeäthert und destilliert. Kp. = 187 bis 190°/3 mm. Man löst den Ester in Alkohol und neutralisiert mit Salzsäure. Man erhält weiße Kristalle vom F. = 72 bis -73°.
Beispiel 3a In gleicher Weise wie im Beispie12 beschrieben erhält man aus y-(ß-Naphthoxy) -buttersäureäthylester (Kp. = 168 bis i73/3 mm) und Diäthylaminoäthanol den entsprechenden Ester, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 64° hat. Die wäßrige Lösung des Hydrochlorids anästhesiert etwa so stark wie 4-Aminobenzoyl-diäthylamino-äthanol-hydrochlorid.
Beispiel 3b Nimmt man die Umesterung in Gegenwart von Dimethylaminoäthanol vor, dann erhält man ein Hydrochlorid vom F. = i25 bis i26°, das in seinen aasästhetischen Eigenschaften dem 4-Aminobenzoyldiäthylamino-äthanol-hydrochlorid gleichkommt, aber sich billiger herstellen läßt.
Beispiel 4 Durch Umesterung von y-(2-Isopropyl-5-methylphenoxy)-buttersäureäthylester (Kp. = 153 bis r56°/ 7 mm) mit Diäthylaminoäthanol in analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man den entsprechenden basischen Ester (Kp. = i85 bis 187°/4 mm), dessen Hydrochlorid einen F. = 124 bis 125° aufweist.
Beispiel 5 Estert man wie im Beispiel 2 beschrieben den y-a-Naphthoxybuttersäureäthylester (Kp 3 , m 184 bis 186°) in Gegenwart von Diäthylaminoäthanol um und isoliert den basischen Ester, dann erhält man nach der Neutralisation mit Salzsäure ein Hydrochlorid vom F. = 129 bis i3o°.
Beispiel 6 Durch Erhitzen des trockenen Natriumsalzes des m-Dimethylaminophenols mit einem Überschuß von y-Butyrolakton erhält man die y-(-m-Dimethylaminophenoxy)-buttersäure, deren Äthylester einen Kp "s m,m. = I75 bis 18o° besitzt. Die Umesterung mit Diäthylaminoäthanol in Gegenwart von Natriummetall bei 120 bis '3o° ergibt einen basischen Ester, dessen Hydrochlorid bei -55 bis 56° schmilzt. Die wäßrigen Lösungen haben gutes Anästhesievermögen.
Beispiel ? y - (2 - Methoxy - phenoxy) - buttersäureäthylester (KP""". =174 bis 18o°/8 mm) wird mit Diäthylamino- j äthanol in bekannter Weise umgeestert und dabei eine Base vom Kp "s mna = 218 bis 22o° erhalten, deren Hydrochlorid in wäßriger Lösung gut anästhesiert.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basischen y-Aryloxybuttersäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man y-Aryloxybuttersäuren über ihre Chloride oder zweckmäßiger ihre niederen Alkylester, insbesondere Äthylester, durch Umesterung, zweckmäßig in Gegenwart von metallischem Natrium, mit tertiären Aminoalkoholen verestert und die Ester in ihre wasserlöslichen Salze überführt.