DE607116C

DE607116C - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Hydrouracilreihe

Info

Publication number: DE607116C
Application number: DEM122731D
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Dalmer; Dr Claus Diehl; Dr Hartmann Pieper
Original assignee: CHEM FAB; E Merck AG
Current assignee: CHEM FAB; Merck KGaA
Priority date: 1933-01-29
Filing date: 1933-01-29
Publication date: 1934-12-17

Description

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Hydrouracilreihe Durch das Patent 6o6349 ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Hydrouracilreihe geschützt, welches darin besteht, daß man am oc-Kohlenstoffatom disubstituierte #)-Aminosäuren oder gewisse Abkömmlinge derselben nach Kondensation mit Kohlensäure-oder Cyansäureabkömmlingen durch Ringschluß in die entsprechenden Hydrouracile überführt.
Es wurde gefunden, daß es in vielen Fällen vorteilhaft ist, zur Herstellung der als Schlafmittel besonders wertvollen, in 3-Stellung substituierten Hydrouracile von z. B. nach dem genannten Patent hergestellten Hydrouracilen mit freier 3-Stellung auszugehen und diese mit alkylierenden oder aralkylierenden Mitteln zu behandeln. Zur Einführung der Kohlenwasserstoffreste können die in der Barbitursäurereihe üblichen Methoden verwendet werden. Es sei z. B. auf die Verfahren der Patentschrift 537366 (vgl. Beispiel 7) und die Veröffentlichung von Dox & Jones (Amen. Chem. SOC. 51 [19z9] S. 316 ff.) hingewiesen.
Der glatte Verlauf dieser Umsetzung ist insbesondere für die Fälle überraschend, in denen auch das Stickstoffatom in i-Stellung unsubstituiert ist; denn es war nicht vorauszusehen, daß von den beiden Stickstoffatomen der gydrouracile das in i-Stellung befindliche soviel schlechter reagieren würde als das in 3-Stellung befindliche, und daß es möglich sein würde, mit guter Ausbeute die in 3-Stellung substituierten Hydrouracile ohne Substitution in i-Stellung zu erhalten.
Gegenüber dem Verfahren des Hauptpatents vermeidet das neue Verfahren die Verwendung von komplizierten, am Stickstoff substituierten Ausgangsstoffen, die manchmal nur umständlich herstellbar sind. Beispiel i 17 g 5-Diäthylhydrouracil, hergestellt nach Patent 6o6349, werden mit 8o ccm io°/o iger Natronlauge übergossen. Unter Rühren und Eiskühlen werden 15 g Dimethylsulfat zugetropft. Das 5-Diäthylhydrouracil geht schnell in Lösung; bald darauf scheidet sich der größte Teil des 3-Methyl-5-diäthylhydrouracils ab, das in Äther aufgenommen wird. Der Rest wird aus der wässerigen Lösung durch Ausäthern gewonnen. Das 3-Methyl-5-diäthylhydrouracil scheidet sich aus der eingeengten ätherischen Lösung in farblosen Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 88' ab (vgl. Beispiel 4 des Patents 6o6 349). Beispiel 2 21,6 g ß-Ureido-oc-diäthylpropionsäureäthylester werden wie im Beispiel e des Patents 606 349 mit einer Lösung von 3,6 g Natrium in 75 ccm absolutem Alkohol erwärmt, wobei sie alsbald zu einem dicken weißen Brei erstarrt. Durch einen Tropftrichter werden 14 g Dimethylsulfat langsam eingetropft. Die Natriumverbindung des 5-Diäthylhydrouracils geht in Lösung. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und ausgeäthert. Aus der ätherischen Lösung kristallisiert das 3-Methyl-5-diäthylhydrouracil in farblosen Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 88' (vgl. Beispiel i).
Das isomere i-Methyl-5-diäthylhydrouracil konnte weder in Beispiel i noch in Beispiel 2 in dem Reaktionsprodukt aufgefunden werden. Beispiel 3 17 g 5-Diäthylhydrouracil werden mit So ccm ioo,`oiger Natronlauge übergossen und unter starkem Rühren im Wasserbad auf 4o' erwärmt. 2o g Diäthylsulfat werden zugetropft. Das 5-Diäthylhydrouracil geht in Lösung; das 3 Athyl-5-diäthylhydrouracil scheidet sich zunächst ölig ab, erstarrt aber nach einigen Stunden. Aus Äther umkristallisiert, bildet es große rhombische Prismen vom Schmelzpunkt= 74' (vgl. Beispiel 7 des Patents 6o6349).
Beispiel 4 21,6 g ß-Ureido-o:-diäthylpropionsäureäthylester werden wie im Beispiel :z mit einer Lösung von 2,4g Natrium in 75 ccm Alkohol erwärmt. Der so entstandene Brei von 5-Diäthylhydrouracilnatrium wird mit 15 g Bromäthyl einige Stunden unter Rückfluß gekocht. Die breiige Natriumverbindung löst sich lang= sam auf; dafür scheidet sich Natriumbromid als schwerer körniger Niederschlag ab. Das nach dem Abfiltrieren des Natriumbromids und Abdestillieren des Alkohols zurückbleibende 3-Äthyl-5-diäthylhydrouracil schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 74' (vgl. Beispiel 3).
An Stelle von Bromäthyl kann mit dem gleichen Erfolg Diäthylsulfat verwendet werden. Weder im Beispiel 3 noch im Beispiel 4 konnte das isomere i-Äthyl-5-diäthylhydrouracil im Reaktionsprodukt aufgefunden werden. Beispiel s 21,6 g ß-Ureido-a-diäthylpropionsäureäthylester werden in einer Lösung von 2,4 g Natrium in 75 ccm absolutem Alkohol kalt gelöst; die nach kurzem Stehen zu einem weißen Brei erstarrte Lösung wird mit einer alkoholischen Lösung von io g Methylbromid (oder 15 g Methyljodid) einige Stunden im Autoklaven auf etwa ioo ° erhitzt. Aus dem wie im Beispiel 2 aufgearbeiteten Reaktionsgemisch wird das 3-Methyl-5-diäthylhydrouracil in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 88' erhalten.
Beispiel 6 2i,6 g ß-Ureido-cc-diäthylpropionsäureäthylester werden in einer Lösung von 2,4 g Natrium in 75 ccm absolutem Alkohol gelöst; die nach kurzer Zeit erstarrte Lösung wird mit 12,7 g Benzylchlorid einige Stunden unter Rückfluß gekocht. Aus* dem wie oben aufgearbeiteten Reaktionsgemisch wird das 3-Benzyl-5-diäthylhydrouracil in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 63 bis 64° erhalten.

Claims

PATPNTANSPRUCI3: Weitere Ausbildung des Verfahrens nach Patent 6o6349 zur Herstellung von Verbindungen der Hydrouracilreihe, dadurch gekennzeichnet, daß 5, 5-disubstituierte Hydrouracile oder ihre in i- und bzw. oder 6-Stellung substituierten Abkömmlinge zwecks Alkylierung am N-Atom 3 mit Alkylierungs- oder Aralkylierungsmitteln -behandelt werden.