DE747472C

DE747472C - Verfahren zur Herstellung von Alkenylchinolin-4-carbonsaeuren und ihren Salzen

Info

Publication number: DE747472C
Application number: DEK161726D
Authority: DE
Inventors: Dr Anton Wolf
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1941-07-19
Filing date: 1941-07-19
Publication date: 1944-10-04

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkenylchinolin-4-carbonsäuren und ihren Salzen 2-Phenylchinolin-4-carbonsäuren und ihre Salze sind als harnsäuretreibende Mittel, die insbesondere bei Gicht und Rheuma verwendet wurden, bekannt. Diese Verbindungen haben Jedoch (den Nachteil,- erheblich giftig zu sein. Außerdem greifen sie bei Daueranwendungden Magen, den Zwölffingerdarm und die Feber an.
Es wurde nun gefunden, daß in :2- oder 3-Stellung .durch Alkenyl sowie gegebenenfalls weiter substituierte Chinolin-q.-carbonsäuren und ihre Salze,die gleiche oder sogar eine stärkere harnsäuretreibende Wirkung als die bekannten 2-Phenylchinotin-4-carbonsäuren haben, jedoch weniger giftig sind und keine schädlichen Nebenwirkungen zeigen. Dementsprechend eignen sich die neuen Verbindungen zur Dauerverabreichung.
Die neuen Alkenylchinolin-4-carbonsäuren werden in üblicher Weise -durch Umsetzung von Ketonen der Zusammensetzung CH, # CO # CH2 # R, worin R einen Alkenylfest bedeutet, mit Isatin oder seinen Derivaten in Gegenwart von Alkalien hergestellt. Als Ausgangsstoffe kommen einerseits außer Isatin selbst seine kn Benzolrirg substituierten Derivate, insbesondere Alkyl-, Alkyloxy-, Halogen-, Nitro- oder Aminoderivate und andererseits .die verschiedensten ungesättigten aliphatischen Ketone, z. B. Hexen-i-on-5, in Frage. Als besonders geeigneter Ausgangsstoff hat sich das Methyl-2-hepten-2-on-6 erwiesen.
Bei der Umsetzung der Ausgangsstoffe in Gegenwart von Alkali entstehen Alkalisalze, der herzustellenden Chinolincarbonsäuren. Aus diesen können die Säuren selbst .in üblicher Weise in Freiheit gesetzt werden. Zur Herstellung von anderen als Alkali- oder Ammoniums,a..lzen der Chinolin-4-c.arbonsäuren werden die freien Chinolincarbonsäuren mit entsprechenden basischen Stoffen. z. B. Erdalkali oder organischen Basen, neutralisiert. Die Erdalkalisalze können aber auch aus den primär erhaltenen Alkalisalzen durch Umsetzung mit Erdalkalihalogenver-Bindungen gewonnen werden.
Es wurde weiterhin befunden, daß bei der Einwirkung der ungesättigten Ketone auf Isatin zwei Isomere nach folgenden Glcicliungen erhalten «erden: worin R einen Alkenylrest bedeutet.
Beide Isomeren wirken harnsäuretreibend, weshalb eine Trennung der Isomeren nicht notwendig ist. Die Verbindung I hat jedoch eine etwas höhere Wirkung als die Verbindung Il. .Will man aus diesem Grunde die Isomeren trennen, so kann man auf verschiedene Weise verfahren. Man kann entweder die bei .der Unisetzung primär oder durch 'Zentralisieren der freien Säuren erhaltenen salze fraktioniert Icri:;tallisieren. wobei die schwerer löslichen Salze der Verbindung II ausfallen, während ,die leicht löslichen Salze der Verbindung I in Lösung bleiben .und aus dieser durch Eindampfen erhalten werden können, oder auch die frelen Säuren selbst ,durch fraktionierte Kristallisation trennen. Beispiele i. 75 g Isatin werden mit go g Methyl-2-liepten-2-on-6 in 6oo ccm abs. Alkohol gelöst und unter Zusatz von 300 ccin 33%iger Kalilauge mehrere Stunden -unter Rückfluß erhitzt. Hierauf Wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung zur Entfernung überschüssigen Ketons niit Äther ausgeschüttelt. Durch die wäßrig-all;alisclie Lösung leitet man zur Entfernung des Äthers Luft und fällt dann mit verdünnten Säuren einen gelblichen Niederschlag aus. Durch Umkristallisieren aus Alkohol -läßt sich -der erhaltene Niederschlag in zwei Isomere trennen, nämlich in die in überwiegeder Menge entstehende leichter lösliche 2-[Methyl-(2)-penteiiyl-(2)j-chinolincarbonsäure-:1 (I) vom F. 114" und die schwerer lösliche 2-Metllyl-3-[methyl-(2)-butenyl-(2)j-cliinolincarbonsäure-.1 (I1) vom F. 25o bis 255°. Beide Verbindungen kristallisieren mit i Mol Kristallwasser.

t'Ibergießt man das Gemisch der isomeren

Cliiiiolincarbonsätireti finit w:ißrigein Alkali

oder Ammoniak, so entsteht zunächst eine

klare Lösung, aus der dann das schwerer lös-

liche Salz der Chinolincarbonsäure (I1) aus-

fällt, während das in der Lösung verbleibende

Salz der Chinolincarbonsäure (I) durch Ein-

rlanipfen der Lösung erhalten wird.

L ä ßt man auf die Allzaliii")atilf; dieser

Säuren Erdalkalichlorid einwirken, so werden

die Erdalkalisalze der Chinolincarbonsäuren

(1) und (II) als dicker Niederschlag erhalten,

der in Nasser schwer löslich ist.

2. i;0 g Isatin werden 1n 300 g 33°joiger

wäßriger Kalilauge gelöst; hierzu läßt man

in der Wärine 63 g lletlivl-2-liepten-2-o11-6

unter Rühren zutropfen. Nach niehrstündi-

gem Erhitzen wird abgekühlt und die mit

Wasser verdünnte klare Lösung angesäuert,

Wodurch die isomeren Chinolincarbonsäuren

Wie in Beispiel i als gelblicher -Niederschlag

ausgefüllt Werden. Eine Trennung der Iso-

irreren erfolgt wie in Beispiel i.

3. io g 5-Bromisatin werden in analoger

Weise wie in Beispiel i mit @\lethyl-2-hepten-

2-on-6 umgesetzt und hierauf durch Trennung

finit Alkohol die in überwiegender lUenge

entstandene leichter löslidie 2= [Methyl-

(2)-pentenyl- (2) j - 5 - bromchinol in -.1- c arbon-

säure vorn F. i88° erhalten; daneben entsteht

in geringer Menge die schwer lösliche

2-1letllyl-3-[methyl-(2)-butenv1-(2) j-5-broni-

chitiolin-d.-carbonsäure vom F. 26o°. Beide

Säuren kristallisieren mit I 11o1 Kristall-

wasser.

.1. ioo g Isatin werden mit 8o g Hexen-

i-on-5 in 750 ccin abs. Alkohol und 36o ccm

33°/oiger Kalilauge mehrere Stti:iden erhitzt,

der Alkohol ab,destilliert, der Rück-stand mit

Wasser verdünnt und nach dein Atisscliütteln

mit Äther angesäuert. Hierbei wird die

2-[Butenyl-(i)j-cllinolin-.I-carbonsäure als

gelblicher kristallinischer Niederschlag aus-

gefällt, der nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 1d2° schmilzt.

Claims

PATENTANSPRÜCFIE: 1. Verfahren zur Herstellung von in Zwei- oder Dreistellung durch Alkenyl sowie gegebenenfalls weiter substituierten Chinol:in-4-carbonsäuren und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daB man ungesättigte ali.phatische Ketone der Zusammensetzung C H3 # C O # CH, # R, worin R einen Aikenylrest bedeutet, in Gegenwart von Alkalien auf Isatin oder seine Derivate einwirken läßt und gegebenenfalls aus den erhaltenen Alkalisalzen die Säuren in hreiheit,setzt und diese gegebenenfalls wiederum mit basischen Stoffen neutralisiert. z. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Erdalkalisälze der Verb;ndungen nach Anspruch i die bei der Umsetzung erhaltenen Alkalisalze init Erdalkalihalogeniden umsetzt.. Zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik sind ;,in Erteilungsverfahren folgende Druckschriften in Betracht gezogen worden: deutsche Patentschrift ..... N r. 2,97 304: Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Aufl., Berlin 1935, hd. ZZII, S. Io8 und 1o9.