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Verfahren zur Darstellung von im aromatischen Kern halogensubstituierten
Oxindol-3-essigsäuren und deren Homologen. Die Oxindo1-3-essigsäure (v g1. Patent
431510) und deren Homologe lassen sich, wie gefunden wurde, durch Behandlung mit
den üblichen Halogenierungsmitteln ohne irgendwelche Zersetzung im aromatischen
Kern halogenieren. Die Halogenverbindungen werden meist in sehr guter Ausbeute erhalten
und können leicht abgeschieden werden.
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Beispiel I.
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2 g Oxindol-3-essigsäure (I llol.) werden in so ccm Eisessig gelöst
und mit einer Lösung von 16 g (1 Mol.) Chlorjod in ioo ccm konzentrierter Salzsäure
unter Kühlung versetzt. Nachdem man das Gemisch zur Vervollständigung der Umsetzung
12 Stunden bei Zimmertemperatur hat stehenlassen, wird es in 21 Wasser gegossen.
'Nach kurzem Stehen beginnen farblose Nadeln sich abzuscheiden, und im Verlauf eines
Tages ist alles ausgefallen. Der Rückstand wird abgesaugt, in
Natronlauge gelöst und die Säure durch schweflige Säure in Freiheit gesetzt. Hierdurch
werden etwa noch anhaftende Spuren Jod entfernt und die Substitution des Jods im
Kern verbürgt. Die abgeschiedene Verbindung ist farblos, kristallisiert aus verdünntem
Alkohol in schönen -Nadelbüscheln, löst sich in kalter konzentrierter Schwefelsäure
fast ohne Färbung und spaltet erst beim Kochen Jod ab. Die Verbindung, die sich
nach der Analyse als 1lonojodoxindo1-3-essigsäure erweist, ist sehr leicht löslich
in Alkohol, Eisessig und Essigester, schwerer in Äther und Petroläther, sehr schwer
in-heißem Wasser, fast unlöslich in kaltem. In Alkalien löst sie sich sehr leicht
unterBildung der entsprechenden Salze. Aus verdünntem Alkohol zweimal umkristallisiert,
zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 2o4° C. Die Ausbeute beträgt etwa 8o
Prozent der Theorie, bezogen auf Oxindol-3-essigsüure.
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Beispiel 4 g Oxindo1-3-essigsäure (I Mol.) werden in 8o cctn konzentrierter
Salzsäure suspendiert und mit einer Lösung von 32 g (2 M01.) Chlorjod in 200 ccm
konzentrierter Salzsäure unter Kühlung und kräftigem Umschütteln versetzt. Die Oxindolessigsäure
geht bald in Lösung, und das Reaktionsprodukt wird nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur
- zwecks Vervollständigung der Umsetzung - in 5 1 Wasser gegossen. Es beginnt bald
die Abscheidung farbloser Kristalle, die abgesaugt und in
Natronlauge gelöst werden. Die bräunliche Farbe der Lösung, die durch etwas überschüssiges
Jod verursacht wird, bringt man durch Zugabe von wässeriger schwefliger Säure zum
Verschwinden. Fügt
man nun verdünnte Salzsäure im Überschuß zu,
so scheidet sich ein Gemisch von Mono-und Dijodoxindolessigsäure ab. Durch fraktioniertes
Umkristallisieren aus Alkohol kann man beide Verbindungen trennen. Die Dioxindolessigsäure
schmilzt bei 2i4°, bildet ein schwach gelb gefärbtes mikrokristallinisches Pulver,
ist leicht löslich in Alkohol und Eisessig, schwerer in Äther und unlöslich in Ligroin.
Desgleichen löst sich die Verbindung leicht in konzentrierter Schwefelsäure, wobei
erst beim Kochen Jod abgespalten wird. Beispiel 3.
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i Mol. Oxindol-3-essigsäure wird in der erforderlichen Menge Eisessig
gelöst: hierzu wird dann allmählich unter kräftigem Umschütteln und Kühlung Brom
im Überschuß gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur eine Stunde stehengelassen.
Hierauf gießt man das Reaktionsprodukt in viel kaltes Wasser und gibt noch so lange
Brom hinzu, wie gelöst wird. Es beginnt dann sehr rasch die Abscheidung farbloser
Kristalle. Nach etwa Itägigem Stehen ist alles ausgefallen; es wird nun abgesaugt,
der Rückstand in iö Natronlauge gelöst und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure
angesäuert. Die sich abscheidende Kristallmasse wird zweimal aus heißem 5oprozentigen
Alkohol umkristallisiert, wobei die Dibromoxindolessigsäure sich in prächtigen Nadelbüscheln
abscheidet. Der Schmelzpunkt liegt bei 275°. Die Ausbeute beträgt etwa go Prozent,
berechnet auf Oxindolessigsäure. Beispiel In eine Lösung von iMol. Oxindo1-3-essigsäure
in Eisessig wird so lange Chlor eingeleitet, bis vier Atome Chlor aufgenommen worden
sind. Das Umsetzungsprodukt wird dann in Wasser gegossen, einen halben Tag stehengelassen,
der bald ausfallende Niederschlag vonDichloroxindolessigsäure abfiltriert und genau
wie bei Beispiel 3 aufgearbeitet. Die Dichloroxindol-3-essigsäure bildet, aus Alkohol
umkristallisiert, farblose Nadelbüschel vom Schmelzpunkt 256°. Die Verbindung ist
ziemlich schwer löslich in Alkohol und Eisessig, leicht in Aceton und Essigester.
Die Ausbeute beträgt etwa 85 Prozent der Theorie. Beispiels. i MOI. Oxindol-3-propionsäure,
dargestellt durch Verschmelzen molekularer 'Mengen Oxindolaldeliv d und Malonsäure
und Reduktion des Umsetzungsproduktes analog dem Verfahren des Patents4315io, wird
in einem Überschuß konzentrierter Salzsäure suspendiert und durch Zugabe von z Mol.
Chlorjod in konzentrierter Salzsäure jodiert. Das Reaktionsprodukt läßt man einige
Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen und gießt es dann in viel Wasser, wobei
sich die schwach braun gefärbte Monojodoxindo1-3-propiOnsäure nach einiger Zeit
abscheidet. Arbeitet man den Rückstand analog Beispiel i auf, so erhält man die
reine Verbindung vom Schmelzpunkt 224° als gelblichbraunes mikrokristallinisches
Pulver. Die Verbindung ist ziemlich leichtlöslich in Alkohol und Eisessig und verhält
sich analog der Jodoxindolessigsäure.
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Das durch Verschmelzen des' Ox,inclolaldefvds mit Malonsäure erhaltene
Zwischenprodukt., die Oxindolaerylsäure, stellt nach dem Uinkristallisieren aus
heißem verdünnten Alkohol einen braunrot gefärbten, in kleipen Nadelbüscheln kristallisierenden
Körper vom Schmelzpunkt 2i2° dar. Die Verbindung ist leicht löslich in den gebräuchlichsten
organischen Lösungsmitteln, desgleichen in verdünnten Alkalien. In sodaalkalischer
Lösung erfolgt auf Zusatz von Kaliumperrnanganatliisung sofort Entfärbung.
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Die durch Reduktionsmittel, wie z. 13. Aluminiumamalgam, aus der Oxindolhcrylsäure
erhaltene Oxindol-3-propionsäure bildet, aus heißem Wässer umkristallisiert, schwach
gelbliche Prismen vom Schmelzpunkt ä08°. Die Säure ist leicht löslich in Alkalien,
Alkohol, Äther, Eisessig, schwerer in Petroläther und heißem Wasser, sehr schwer
löslich in kaltem Wasser.
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Die neuen Verbindungen sollen als Ausgangsstoffe für die Darstellung
pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.-