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Verfahren zur Darstellung von Derivaten des i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolons.
Durch Patent 423028 ist ein Verfahren zur Darstellung eines stark antipyretisch
wirkenden, sehr wenig toxischen Derivates des i-Phenyl-z, 3-dimethyl-5-pyrazolons
geschützt, darin bestehend, daß man i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino-5-pyrazolon
mit benzylierenden oder i - Phenyl - 2, 3 - dimethyl-4-benzylamino-5-pyrazolon mit
methylierenden Mitteln behandelt.
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Es wurde nun gefunden, daß man ganz allgemein therapeutisch ähnlich
wertvolle Verbindungen erhält, wenn man N-@1Ionoalkyl-oder l@T-Monoaralkylderivate
des i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolons mit alkylierenden, alkoxylierenden
oder aralkylierenden Mitteln behandelt.
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Die Herstellung symmetrisch N-dialkylierter Derivate des 4-Amino-i-phenyl-2,
3-dimethyl-5-pyrazolons ist nicht Gegenstand der Erfindung.
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Beispiele. i. Darstellung von i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4 - äthylbenzylamino
- 5 - pyrazolon: 29,3 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-benzylamino-5-pyrazolon
werden mit etwa der gleichen Menge Benzol übergossen und mit 15,6 g Äthyljodid im
geschlossenen Gefäß 6 bis 8 Stunden auf ioo° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
mit verdünnter Salzsäure und Äther versetzt und von Ungelöstem (A) abgesaugt.. Die
saure Lösung wird dann mit Äther ausgeschüttelt, der Niederschlag (A) wieder zur
wäßrigen Lösung gegeben, alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem
Trocknen und Abdestillieren erhält man ein beim Stehen kristallisierendes 01. Man
reibt mit Petroläther an, saugt ab und kristallisiert aus Petroläther unter Zugabe
von etwas Essigester um. Von gegebenenfalls zuerst ausgeschiedener unveränderter
Benzylverbindung wird abfiltriert und die neue tertiäre Base durch Einengen der
Mutterlauge gewonnen. Durch wiederholte Kristallisation aus Petroläther und Essigester
kann sie gereinigt werden und schmilzt dann bei 62 bis 6q.°. In Wasser ist sie wenig
löslich, leicht in den meisten organischen Lösungsmitteln, außer Petroläther. Ferner
löst sie sich leicht in verdünnten Säuren. Am Licht färbt sich die Verbindung gelblich.
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2. Darstellung von i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4 - methylallylamino - 5
- pyrazolon: 21,7 g. i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino-5 --pyrazolon werden mit
etwas Benzol und 12,1 g Allylbromid etwa 5 bis 6 Stunden im geschlossenen Gefäß
auf ioo° erhitzt. Zum, Reaktionsprodukt gibt man Wasser und
schüttelt
die kongosaure Lösung mit Äther aus. Dann wird'die wäßrige Lösung alkalisch gemacht
und wieder mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers
erhält man ein beim Reiben und Stehen kristallinisch erstarrendes (5l. Aus Petroläther
umkristallisiert bildet die neue Verbindung schöne NTädelchen, die bei 53 bis 54°
schmelzen. Sie löst sich wenig in Wasser, leicht in den meisten organischen Lösungsmitteln,
nur in Petroläther schwerer. In verdünnter Salzsäure ist sie leicht löslich. Die
Lösung in verdünntem Alkohol gibt mit Eisenchlorid eine violette Färbung. Am Licht
färbt sich die Base gelblich.
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3. Darstellung von i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-allylbenzylamino-5-pyrazolon:
Die Allylbenzylverbindung wird ähnlich wie die Methylallylverbindung dargestellt.
Umkristallisiert aus Petroläther mit wenig Essigester bildet sie schöne Kriställchen,
die bei 58 bis 6o° schmelzen. Sie ist wenig löslich in Wasser, leicht in den meisten
organischen Lösungsmitteln, außer Petroläther. Auch in verdünnten Säuren löst sie
sich leicht. Die Lösung in verdünntem Alkohol gibt mit Eisenchlorid eine grünliche
Färbung.
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4. Darstellung von i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dibenzylamino-5-pyrazolon:
29,3 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-benzylamino-@5-pyrazolon werden in etwa fünffacher
Menge Benzol gelöst, mit 17,1 g Benzylbromid versetzt und einige Stunden auf dem
Dampfbad gekocht. Nach dem Erkalten erhält man einen dicken Kristallbrei, zu dem
man, wenn nötig, verdünnte Salzsäure bis zur deutlich kongosauren Reaktion gibt.
Nun wird vom Niederschlag (A) abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und das Filtrat
mit Äther ausgeschüttelt. Dann gibt man denNiederschlag (A) wieder zur wäßrigen
Lösung, macht phenolphtaleinalkalisch und schüttelt mit Äther aus, Nach dem Trocknen
und Abdestillieren des Äthers hinterbleibt ein kristallinisch erstarrendes Öl. Das
Rohprodukt kann durch Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol gereinigt werden
und zeigt dann den Schmelzpunkt 92 bis 93°. Die tertiäre Base ist wenig löslich
in Wasser, leicht in den meisten organischen Lösu^gsmitteln, außer Petroläther;
ferner löst sie sich in stark verdünnter Salzsäure. Die Lösung in verdünntem Alkohol
gibt mit Eisenchlorid eine blaugrüneFärbung.
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5. Darstellung von i-Phenyl-z, 3-dimethyl-4. - methyläthanolamino
- 5 - pyrazolon : 21,79
i-Phenyl-2, 3-dimethyl 4-methylamino-5-pyrazolon werden
in etwa vierfacher Menge Benzol gelöst, 13,89 Äthylenbromhydrin zugegeben
und mehrere Stunden auf dem Dampfbade gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser
versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Dann wird die wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat
fast gesättigt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dein Trocknen und Abdestillieren
hinterbleibt ein kristallinisch erstarrendes Öl. Die neue Verbindung kann durch
Umkristallisieren aus Petroläther-Essigester rein erhalten werden. Sie schmilzt
bei 85 bis 87°, ist leicht löslich in Wasser und in den meisten organischen Lösungsmitteln,
außer in Petroläther, und gibt in wäßriger Lösung mit Eisenchlorid eine dunkelblaue
Färbung.
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6. Darstellung von i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4 - äthanolbenzylamino -
5 - pyrazolonchlorhydrat : 2,9, 3 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-benzylamino-5-pyrazolon
werden mit 44 g einer etwa 2oprozentigen Lösung von Äthylenoxyd in Benzol und etwa
2 ccm Wasser im geschlossenen Gefäß 8 bis 9 Stunden auf ioo° erhitzt. Dann wird
das Reaktionsprodukt auf dem Wasserbade eingedampft, der ölige Rückstand in Äther
gelöst und die Lösung mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Die harzige Ausscheidung
wird wiederholt mit lther behandelt und nach dem Abgießen des Äthers mit Aceton
angerieben. Es scheidet sich das schön kristallisierende salzsaure Salz ab, von
dem abgesaugt wird. Durch Umkristallisieren aus Essigester mit etwas Alkohol kann
die neue Verbindung gereinigt werden. Sie schmilzt bei i78°, ist sehr leicht löslich
in Wasser, leicht löslich in Alkohol, schwer in Essigester und besonders in Äther.
Aus der wäßrigen Lösung des salzsauren Salzes fällen Alkalien die Base als Öl aus.
Mit Eisenchlorid gibt die wäßrige Lösung des salzsauren Salzes eine dunkelblaue
Färbung.
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7. Darstellung von i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dioxypropylbenzylamino-5
-pyrazolonchlorhydrat: 29,3 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-benzylamino-5-pyrazolon werden
mit 14,8 g Glycid und einigen Tropfen Wasser etwa 9 Stunden auf ioo° erhitzt. Das
Reaktionsprodukt wird dann noch einige Zeit im Vakuum auf etwa i5o° (Badtemperatur)
erhitzt. Die erhaltene gelbbraune zähe Masse löst man in wenig Alkohol, behandelt
mit Tierkohle, versetzt das Filtrat mit Äther bis zur schwachen Trübung und gibt
dann alkoholische Salzsäure hinzu. Die erst harzige Fällung wird wiederholt mit
Äther behandelt und schließlich mit Aceton angerieben. Dann saugt man von dem kristallinisch
abgeschiedenen salzsauren Salz ab und kristallisiert die neue Verbindung aus Essigester
unter Zugabe von etwas Alkohol um. Man erhält schöne kleine Kriställchen, die bei
128 bis 13o° schmelzen. Sie lösen sich sehr leicht in Wasser mit lackmussaurer Reaktion,
leicht in Alkohol, schwer in Essigester und besonders in Äther. Aus der w äßrigen
Lösung fällen Alkalien die freie
Base als C51 aus. Mit Eisenchlorid
gibt die wäßrige Lösung des salzsauren Salzes eine dunkelblaue Färbung.
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B. Darstellung von i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-inethylcarboxätliylamino-5-pyrazolon
: 21,79 i - Phenyl - 2, 3 - dimethyl - 4 - methylamino -5-pyrazolon «-erden in Wasser
gelöst; zur Lösung gibt man 6o ccm
Sodalösung und läBt unter Rühren 11,9 g Chloraineisensäureäthylester zutropfen.
Dann schüttelt man die alkalische Flüssigkeit mit Chloroform aus, trocknet die Chloroforrnlösung
mit Kalitimcarbonat und destilliert ab. Der bald erstarrende Rückstand wird zur
Reinigung aus Benzol-Benzin umkristallisiert. Man erhält die neue Verbindung in
kleinen Kriställchen, die bei i 19 bis 12o° schmelzen. In Wasser ist sie ziemlich
leicht löslich mit neutraler Reaktion. Ferner löst sie sich leicht in Chloroform
und in Alkohol, schwerer in Xtlier, und in Petroläther ist sie fast unlöslich. Die
wäßrige Lösung wird durch Eisenchlorid bläulichrot gefärbt.