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Verfahren zur Darstellung von Imidazolderivaten Es wurde gefunden,
daß man durch Einwirkung von Imidazol oder dessen Derivaten auf in der Seitenkette
halogenierte Acetophenone oder deren Substitutionsprodukte Imidazolylacetophenone
erhält, die sich durch Reduktion nach üblichen Methoden in die entsprechenden sekundären
Alkohole überführen lassen. Die so erhaltenen Verbindungen zeigen wertvolle therapeutische
Eigenschaften und sollen u. a. als Herz- und Gefäßmittel Verwendung finden. Beispiele
i. Darstellung von Phenacylimidazol (und Phenacylimidazolbromphenacylat) 199,3 g
(,)-Bromacetophenon werden unter gelindem Erwärmen in etwa der doppelten Menge Alkohol
gelöst, dazu gibt man unter Kühlung mit Eis eine Lösung von i36 g Imidazol in etwa
der doppelten Menge Alkohol. Es scheiden sich farblose Kristalle aus. Zur Vollendung
der Reaktion erhitzt man noch einige Zeit auf dem Dampfbad. Man saugt nach dem Erkalten
ab und wäscht mit Aceton und Äther aus (Filtrat A). Die Kristalle können durch Umkristallisieren
aus Wasser gereinigt werden und schmelzen dann bei etwa 25o bis 253° unter Zersetzung.
Die so erhaltene Verbindung stellt das Phenacylimidazolbromphenacylat dar von der
Summenformel: C,H,C0 # CH, # C,H,N2, CAOBr, Mol.-Gew. = 385, N berechnet
7,27 0f0, gefunden 7,00 q-0.
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Das Filtrat A wird eingedampft (am besten im Vakuum) und der Rückstand
mit Wasser angerieben. Das so erhaltene Rohprodukt kann aus Wasser oder aus Benzol
umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 117 bis i 18'.
Ihm kommt die Formel C6H5C0 CH@ # C3H3 N2, Mol.-Gew. 186, zu, für die sich 15,1
% N berechnet, während 15,04 0'o gefunden wurden. In alkoholischer Lösung gibt die
Verbindung mit alkoholischer Salzsäure ein kristallinisches Hydrochlorid.
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2. Darstellung von Imidazolylpropiophenonhydrochlorid Zu 2i3 g a-Brompropiophenon,
gelöst in etwa der dreifachen Menge Alkohol, gibt man i36 g Imidazol, in der gleichen
Menge Alkohol gelöst, und erhitzt einige Zeit unter Rückflußkühlung auf dem Dampfbad.
Dann dampft man den Alkohol ab und reibt den Rückstand mit Wasser an. Das abgeschiedene
Öl
wird mit Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit Iialiumcarbonat getrocknet
und abdestilliert. Den öligen Rückstand löst man in Aceton und fällt durch Zusatz
von alkoholischer Salzsäure das kristallinische salzsaure Salz aus. Es kann durch
Umkristallisieren gereinigt werden und hat dann den Schmelzpunkt i78° und die Zusammensetzung:
CEH5C0 CH (CH3) # C3H3N.., H Cl + H20, für die sich berechnet: 14,0 0170 H Cl, gefunden
14,09 %, und 11,o % N, gefunden T T,24 %.
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3. Darstellung von Imidazolylacetobrenzcatechin und von Imidazolvlendiacetobrenzcatechin
Zu einer Lösung von 136g Imidazol in etwa der gleichen Menge Alkohol gibt man eine
solche von 186,2g c.rChloracetobrenzcatechin in etwa der vierfachen Menge Alkohol
und erhitzt kurze Zeit auf dem Dampfbad oder läßt längere Zeit bei gewöhnlicher
Temperatur stehen. Dann @ läßt man abdunsten, reibt den Rückstand mit Wasser an,
saugt ab, löst den Niederschlag in verdünnter Salzsäure und fällt die mit Tierkohle
geklärte Lösung mit Natriumacetat. Der abgesaugte Niederschlag (Filtrat A) gibt
mit verdünnter Salzsäure ein schwerlösliches salzsaures Salz, das durch Umkristallisieren
aus ganz verdünnter Salzsäure gereinigt werden kann. Das erhaltene salzsaure Salz
hat die Formel [Cc,H3(OH)2 CH.C0]2. CBH2N2 # HCl, Mol.-Gew. = 4o4, 5, für die sich
berechnet 5636 % C, 445 0/0 H, 6,91 % N und 8,77 %
Cl, während gefunden wurde
56,22 0% C, 4,6o ofo H, 6,97 % N und 8,48 % Cl. Seine Lösung in viel Wasser gibt
mit Eisenchlorid eine dunkelgrüne Färbung. In überschüssigem Alkali ist die Verbindung
leicht löslich.
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Filtrat A wird mit Ammoniak gefällt, der ausgefallene Niederschlag
abgesaugt und durch wiederholtes Lösen in verdünnter Säure und Fällen mit Ammoniak
gereinigt. Nach dem Trocknen stellt er ein mikrakristallinisches gelbes Pulver dar
von der Zusammensetzung: C61-I3(OH)2 CH2C0 #C3H2N2, Mol.-Gew. 218, für die sich
berechnet C= 6o,5 %, 4,6 % H und 12,8 % N, während 6o, 2 % C, 4,78 % H und 12,62
% N gefunden wurden. 4. Darstellung von 4, 5-Dihydro-2-methylimidazolyl- (= Lysidyl-)
Acetobrenzcatechin. Zu einer Lösung von i649 4, 5-Dihydro-2-methylimidazol (= Lysidin)
in etwa der gleichen Menge Alkohol gibt man eine solche von 186,2 g w-Chloracetobrenzcatechin
in etwa der vierfachen Menge Alkohol und erhitzt kurze Zeit auf dem Dampfbad oder
läßt längere Zeit bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Dann fällt man mit Wasser,
saugt vom Niederschlag ab, wäscht aus und behandelt ihn mit verdünnter Salzsäure.
Nachdem man von etwa Ungelöstem abgesaugt hat, fällt man das Filtrat mit Ammoniak
und reinigt den ausgefällten Niederschlag durch wiederholtes Lösen in verdünnter
Salzsäure, Behandeln der Lösung mit Tierkohle und Fällen mit Ammoniak. Man erhält
so ein in Wasser schwer lösliches mikrokristallinisches gelbliches Pulver von der
Zusammensetzung: C6H3(OH)2 CH.C0# C3H4N2(CH3), 3 H20, Mol.-Gew. 288, für die sich
berechnet 9,7z N, während 9,58 % gefunden wurde. 5. Reduktion des Phenacylimidazols
zum a-Phenyl-ß-imidazolyläthanol 18,6 g Phenacylimidazol, in Wasser gelöst, werden
in Gegenwart von Palladiumchlorür und von Gurnrniarabikum als Schutzkolloid bei
etwa 6o° und einer halben Atmosphäre Überdruck mit Wasserstoff geschüttelt, bis
1/1o Mol. Wasserstoff aufgenommen ist. Dann macht man mit Salzsäure kongosauer und
fällt mit Ammoniak die freie Base aus. Durch Lösen in verdünnter Säure und Fällen
mit Ammoniak kann sie gereinigt werden. Sie hat die Zusammensetzung C6H5CH(OH)CH2
# C3H3N2, für die sich 14,89 % N berechnet, während 14,7T °!o N gefunden wurde,
6. Reduktion von Imidazolylpropionphenon zum a-Phenyl-ß-methyl-ß-imidazolyläthanol
Die Reduktion wird genau in derselben Weise ausgeführt wie bei Beispiel 5. Das vom
Palladium abfiltrierte angesäuerte Filtrat dampft man im Vakuum auf ein kleines
Volumen ein und fällt das salzsaure Salz mit Acetonäther aus. Durch Umkristallisieren
aus Essigesteralkohol, wobei meistens eine kleine Menge ungelöst bleibt, wird es
gereinigt. Man erhält schöne Nädelchen, die bei etwa 156 bis 159° unter Zersetzung
schmelzen. Sie lösen sich sehr leicht in Wasser mit schwach lalanussaurer Reaktion,
leicht in Alkohol, schwer in Essigester, besonders in Äther. Ihre Zusammensetzung
entspricht der Formel C6H5CH(OH) CH # (CH3) # C3H3N2 # HCI, Mol.-Gew.
--38,5.
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7. Reduktion von Imidazolylacetobrenzcatechin zum a; o-Dioxyphenyl-ß-imidazolylä-thanol
Die Reduktion wird ähnlich ausgeführt wie in den vorhergehenden Beispielen. Die
vom
Katalysator abfiltrierte Reaktionsflüssigkeit wird mit Ammoniak
gefällt und der fast farblose mikrokristallinische Niederschlag durch Lösen in Säure
und Fällen mit Ammoniak gereinigt. Die freie Base schmilzt bei etwa i 7o' unter
Zersetzung und löst sich leicht in verdünnten Säuren. Die wäßrige Lösung gibt mit
Eisenchlorid eine tiefgrüne Färbung. Die freie Base hat die Zusammensetzung C6H3(OH)"
# CH(OH) # CH2 # C3H3N2, Mol.-Gew. 22o.
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B. Reduktion von q., 5-Dihydro-2-methylimidazolyl- (Lysidyl-) Acetobrenzcatechin
zum a, o-Dioxyphenyl-ß-lysidyläthanol Man verfährt genau wie in Beispiel 6 und erhält
ein in Wasser sehr leicht mit neutraler Reaktion lösliches Hydrochlorid, das in
Alkohol schwer, in Äther fast unlöslich ist. Seine verdünnte wäßrige Lösung wird
durch Alkalien nicht gefällt. Mit Eisenchlorid gibt sie eine dunkelgrüne Färbung.
Das Hydrochlorid schmilzt bei etwa i98° unter Zersetzung und hat die Zusammensetzung:
C,H3 (0H)2 . CH (OH) CH, # C1H4N2 (CH3), HCl + H20; berechnet 13,2 % HCl,
gefunden 13,22 % HCI.
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In ähnlicher Weise lassen sich auch andere Imidazolderivate mit anderen
in der Seitenkette halogenierten Acetophenonen umsetzen, und selbstverständlich
können zur Reduktion der so erhaltenen Verbindungen auch andere Reduktionsmittel
benutzt werden.