DE1620529B1 - Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methyl-4-pyridyl)-tetrahydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methyl-4-pyridyl)-tetrahydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure

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DE1620529B1
DE1620529B1 DE1966T0030244 DET0030244A DE1620529B1 DE 1620529 B1 DE1620529 B1 DE 1620529B1 DE 1966T0030244 DE1966T0030244 DE 1966T0030244 DE T0030244 A DET0030244 A DE T0030244A DE 1620529 B1 DE1620529 B1 DE 1620529B1
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DE
Germany
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hydroxymethyl
pyridyl
methyl
hydroxy
thiazine
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Application number
DE1966T0030244
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English (en)
Inventor
Keiji Kodera
Toji Nishihara
Tatsuo Oda
Kentaro Okumura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Es wurde gefunden, daß 2-(3-Hydroxy-5-hydroxymethyl - 2 - methyl - 4 - pyridyl) - tetrahydro - 1,3 - thiazin-4-carbonsäure im Tierversuch eine überlegene Leberschutzwirkung aufweist.
Die in Tabelle I zum Vergleich aufgeführten Vitamin Be-Derivate wurden orai 200 bis 250 g schweren männlichen Wister-King-Ratten verabfolgt; die Dosen waren einer Menge von 5 mg Pyridoxal-hydrochlorid pro kg und Tag äquimolar. Applikationsdauer: 5 Tage.
Jeder Ratte wurden dann 0,5 mg/kg Tetrachlorkohlenstoff als 10%ige Lösung in Olivenöl subkutan' injiziert. Nach einer Hungerzeit von 30 Stunden wurden 25 mg/kg Bromsulphalein den Ratten intravenös injiziert. Die Ausscheidung von Bromsulphalein in die Galle wurde beobachtet.
Der Prozentsatz des in die Galle ausgeschiedenen-. Bromsulphaleins im Verhältnis zum injizierten Bromsulphalein ist jeweils in Tabelle I wiedergegeben.
Tabelle I
Vitamin B0-Derivat
Anzahl der 30 Minuten Zeit nach der Bromsulphalein-Injektion 1 Stunde IVa Stunden 2 Stunden
Ratten 24,0 45 Minuten 65,0 76,3 90,5
5 23,0 46,0 55,0 70,5 80,0
4 23,5 41,0 60,5 72,3 80,0
5 23,0 40,0 50,5 62,0 78,0
5 25,0 37,0 66,0 80,6 92,5
45,5
Mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt
Pyridoxal-DL-homocystein-
Kondensat der Erfindung
Pyridoxalhydrochlorid.
Homocystein
ohne Derivat
Unbehandelt
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung bei Mäusen ist nach Tabelle II erheblich geringer als die von Pyridoxalphosphat und Pyridoxin-hydrochlorid.
Tabelle II
Vitamin Be-Derivat
intravenös
LD50 (mg/kg)
subkutan
oral
Pyridoxal-DL-homocystein-Kondensat der Erfindung
Pyridoxal-phosphat
Pyridoxin-hydrochlorid
>1500
(210 bis 270)
(340 bis 470)
3005 (2550 bis 35410)
550 (380 bis 700)
1900 (1710 bis 2130)
etwa 10000
>3000
>3000
Die 2 - (3 - Hydroxy - 5 - hydroxymethyl - 2 - me- ridyl)-hydroxymethansulf osäure in wäßriger Lösung thyl - 4 - pyridyl) - tetrahydro -1,3 - thiazin - 4 - carbon- mit Homocystein, das gegebenenfalls aus einem Salz säure wird dadurch hergestellt, daß in an sich bekannter 40 des Homocystein-thiolactons in alkalischer Lösung Weise Pyridoxal oder eines seiner Salze oder das Betain hergestellt worden ist, umgesetzt wird,
der (3-Hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methyl~4-py- Der Reaktion entspricht folgende Gleichung:
OH
CH3
OH
N "
CHO
HS — CH2CH2CH — COOH
(II)
Außer dem Betain der (3-Hydroxy-5-hydroxy-methyl - 2 - methyl - 4 - pyridyl) - hydroxymethansulfonsäure oder den Salzen des Pyrädoxals kann auch ein Oxydationsgemisch von Pyridoxin oder das Reaktionsgemisch von Pyridoxaloxim mit salpetriger Säure ais Ausgangsmaterial verwendet werden. Man läßt das Reaktionsgemisch längere Zeit bei Zimmertemperatur stehen, wobei vorzugsweise ein pH-Wert von etwa 4 bis 5 eingehalten wird. Wird als Ausgangsmaterial eia Salz des Homocystein-thiolactons verwendet, z. B. das Hydrochloric!, so wird dies in alkalischer Lösung, z. B. in wäßriger Natronlauge oder Kalilauge vorzugsweise bei etwa 30 bis 400C unter einer indifferenten Gaiatmosphäre gelöst.
HN-
CH2OH COOH
(III)
Das Endprodukt (III) kann auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise kann es durch Abkühlen des Reaktionsgemisches bei schwach sauren Bedingungen leicht zum Auskristallisieren gebracht werden.
Beispiel 1
2,03 g Pyridoxal-hydrochlorid, 1,35 g DL-Homocystein und 2,72 g Natriuraacetat-trihydrat wurden in 8 ml Wasser unter Erwärmen gelöst. Nach dein Filtrieren des Gemisches wurde das erhaltene Filtrat 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei farblose Nadeln äüskristallisierten.
Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Mutterlauge wurde eingeengt, wodurch weitere Kristalle erhalten wurden. Sie wurden mit den zuerst gewonnenen vereinigt, nacheinander mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Fp. 152 bis 153°C (Zersetzung), Ausbeute: 2,3 g, entsprechend 76 °/0.
Infrarot-Absorptionsmaxima (in Nujol):
3250, 2000 bis 2700,1732,1635,1610,1590,1520, 1460 und 1410 cm-1.
Ultraviolett-Absorptionsmaxima (in Wasser bei pH 7,5):
324, 253 und 222 ταμ.
Magnetischer Kernresonanzwert (in Dimethylsulfoxid):
2,05 τ (Pyridin α — H),
4,46r(Thiazin2 — H).
Beispiel 2
2,5 g Betain der (S-Hydroxy-S-hydroxymethyl^-methyl-4-pyridyl)-hydroxymethansulfonsäure, 1,35 DL-Homocystein und 2,72 g Natriumacetattrihydrat wurden in 6 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde in der Eiskiste stehengelassen, wobei farblose Nadeln auskristallisierten.
Die Kristalle wurden abfiltriert und nacheinander mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen. Fp. 152 bis 153°C (Zersetzung), Ausbeute: 2,15 g, entsprechend 71%.
Die Absorptionsmaxima im Infrarot und Ultraviolett und die Werte für die magnetische Kernresonanz des Produktes waren mit denen der Verbindung des Beispiels 1 identisch.
Beispiel 3
63 g 95%iges Natriumhydroxyd wurden in 380 ml Wasser gelöst und 77 g DL-Homocystein-thiolactonhydrochlorid unter Stickstoff bei 30 bis 400C zu der Lösung zugesetzt. Man ließ 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und setzte 60 g Essigsäure und 102 g ίο Pyridoxal-hydrochlorid zu der Lösung zu. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und die erhaltene klare, orangefarbene Lösung 4 Stunden unter Kühlung stehengelassen, wobei , 107,7 g feine Nadeln auskristallisierten.
Ausbeute: 75%
Die Kristalle wurden aus Wasser umkristallisiert,
mit Aceton gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid bei 500C getrocknet. Fp. 135
»ο bis 138°C(Zersetzung), Ausbeute: 63,5 gentsprechend 44%-

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Hydroxya5 5 - hydroxymethyl - 2 - methyl - 4 - pyridyl) - tetrahydro-l,3-thiazin-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise Pyridoxal oder eines seiner Salze oder das Betain der Q-Hydroxy-S-hydroxymethyl^-methyl-4 - pyridyl) - hydroxymethansulfosäure in wäßriger Lösung mit Homocystein, das gegebenenfalls aus einem Salz des Homocystein-thiolactons in alkalischer Lösung hergestellt worden ist, umgesetzt wird*
DE1966T0030244 1965-01-12 1966-01-11 Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methyl-4-pyridyl)-tetrahydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure Pending DE1620529B1 (de)

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DE1966T0030244 Pending DE1620529B1 (de) 1965-01-12 1966-01-11 Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methyl-4-pyridyl)-tetrahydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure

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US3644349A (en) * 1968-07-19 1972-02-22 Tanabe Seiyaku Co Novel vitamin b**6 derivative and the preparation thereof
US3985736A (en) * 1975-07-02 1976-10-12 Shell Oil Company N-(sulfur-substituted)-2H-1,3-thiazin-2-ylidene nitromethyl ketones and nitroacetic acid esters

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US3386997A (en) 1968-06-04
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FR1463411A (fr) 1966-12-23

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