DE2724183C2 - 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester und Verfahren zu seiner Herstellung

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Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-{4-Isobutylphenyl)propionsäure der Formel:
CH3
CH3-CH-CH2
(D
mit einem Trialkylamin mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen reagieren läßt und die erhaltene Lösung zunächst bei einer Temperatur von -50 bis 00C mit Isobutylchlorformiat und danach bei einer Temperatur von -!00C bis +400C mit p-Hydrcxyphenyihamstoff umsetzt.
Ibuprofen [2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure] ist eines der in jüngster Zeit immer häufiger verschriebenen Nicht-Steroidarzneimittel zur Behandlung von Arthritis. Es wird in 300- bis 400-mg-Tabletten bis zu achtmal pro Tag verabreicht. Da der Geschmack dieses Propionsäurederivats extrem abstoßend ist, ist es erforderlich, die Tabletten zu überziehen oder das Arzneimittel einzukapseln. Es bereitet jedoch erhebliche Schwierigkeiten, den unangenehmen Geschmack des Ibuprofens durch Zusatz sonstiger Geschmacksstoffe in Sirupzubereitungen zu maskieren. Folglich stellen also in der Praxis überzogene Tabletten oder Kapseln die Verabreichungsform der Wahl dar. Diese sind jedoch im Hinblick auf die Dosierungsvorschriften von erheblicher Größe, weswegen sie insbesondere für Kinder oder ältere Leute schwierig zu schlucken sind.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß der der später folgenden Formel II entsprechende neue 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester eine wirksame Form der aktiven Mutterverbindung der Formel I darstellt, nahezu geschmacklos ist und somit die Zubereitung flüssiger Verabreichungsformen insbesondere für Patienten in der Pädiatrie und Geriatrie gestattet.
Aus der US-PS 32 28 831 ist der 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäureäthylester bekannt. Dieser Ester besteht aus einem Öl, dessen Geschmacksqualitäten sich nicht merklich von den Geschmacksqualitäten der Mutterverbindung, nämlich des Ibuprofens selbst, unterscheiden.
Gegenstand der Erfindung sind der nahezu geschmacklose 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäurephenylharnstoffester und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäurephenylharnstoffesters der Formel II läßt sich schematisch wie folgt darstellen:
CH3
CH3-CH-CH2
CH-C —OH
(D
(1/ Trialkylamin
(2) Isobutylchlorformiat
(3) p-Hydroxyphenylharnstoff
CH3-CH-CH2-^, J1-CH-C-O-^C
—C-NH2
ÖD
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung wird in an sich bekannter Weise das in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöste Ibuprofen der Formel I bei einer Temperatur zwischen -500C und 00C mit einem Trialkylamin mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylteil umgesetzt, danach das erhaltene Gemisch bei der angegebenen Temperatur, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen -300C und 00C, mit Isobutylchloroformiat und das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -100C bis + 400C mit in einer inerten organischen Base gelöstem (p-Hydroxyphenyl)harnstoff umgesetzt.
Der der Formel II entsprechende erfindungsgemäße 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester wurde hinsichtlich seiner entzündungshemmenden bzw. -widrigen Wirksamkeit bei dem bekann-
ten »Hinterpfotentest« getestet. Hierbei zeigte es sich, daß das Produkt die 1,7-fache Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure aufweist und damit hinsichtlich seiner Wirksamkeit dem Ibuprofen selbst entspricht. Andererseits kommt dem Ibuprofen der Formel I im Rahmen eines Geschmackstests mit 9 als höchstem Wert (ausgezeichneter Geschmack) und 0 als niedrigstem Wert eine Bewertung von 3 im Vergleich zu einer Bewertun« von 7 für den p-Hydroxyphenylharastoffester zu.
Der erfindungsgemäße Ester der Formel II kann somit oral in Form von Pillen, Tabletten, Dragees mit 100 bis 500 mg Wirkstoff verabreicht werden. Ferner kann der erfindungsgemäße Ester der Formel II auch in flüssiger Form, d. h. in Form einer Lösung, Suspension, eines Sirups, einer Emulsion mit Geschmacksstoffen und üblichen Lösungsmitteln oder Verdünnungs- oder Streckmitteln verabreicht werden. Die Dosiereinheit reicht hierbei von 75 bis 500 mg pro Teelöffel (5 ml) oder pro Eßlöffel (15 ml).
Bei der Durchführung der Verfahrens gemäß der Erfindung wird die Ausgangsverbindung, nämlich das Ibuprofen der Formel I, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Keton, wie Aceton, Diäthylketon, einem Pentanon, einem Hexanon, Cyclohexanon und dergleichen, gelöst, worauf die erhaltene Lösung zunächst bei einer Temperatur von -50°CbisO°CoderaberbeiRaumtemperaturmiteinemTrialkylamin,z. B.Triäthyl-,Τπ-propyl- oder Methyldiäthylamin, gemischt wird. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -300C bis 0°C mit Isobutylchloroformiat und kurz darauf bei einer Temperatur von - 100C bis +400C mit p-Hydroxyphenylharnstoff versetzt. Danach läßt man das Reaktionsgemisch 10 bis 120 min lang reagieren. Man kann zwjir längere Reaktionszeiten einhalten, es werden hierbei jedoch keine weiteren Vorteile mehr erreicht. Bei der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die drei Reaktionsteilnehmer Trialkylamin, Isobutylchloroformiat und p-Hydroxyphenylharnstoff pro 1 Mol Äquivalent Ibuprofen im Verhältnis 1 bis 1,5 Moläquivalent(e) zum Einsatz gebracht. Größere Verhältnisse können zwar zum Einsatz gelangen, man erreicht hierbei jedoch keine weiteren Vorteile mehr.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 1,5 bis 3,0 angesäuert, worauf das Reaktionsprodukt der Formel U durch Extrahieren mit einem inerten organ;jschen Lösungsmittel in üblieher bekannter Weise isoliert und rein dargestellt wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
2-(4-I.<5obutylphenyI)propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester
8 g (3,8xl0~2 Mol) Ibuprofen werden in 10 ml wasserfreien Acetons gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 3,92 g (3,8x 10"2 Mol) Triäthyiamin versetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff auf eine Temperatur von -200C gekühlt und mit 5,30 g (3,8x 10"2 Mol) Isobutylchloroformiat versetzt. Dann läßt man die erhaltene Lösung sich auf eine Temperatur von -5°C bis 00C erwärmen und versetzt unter kontinuierlichem Rühren mit 5,90 g (3,8XlO"2 Mol) p-Hydroxyphenylharnstoff in 50 ml Pyridin. Nach 1 h wirö der pH-Wert durch Zugabe einer ausreichenden Menge verdünnter wäßriger 1,0 η-Salzsäure auf 2 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird mit Äther extrahiert. Nach dem Abtrennen wird die ätherische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die hierbei als Verdampfungsrückstand angefallenen Kristalle werden aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei etwa 3 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester eines Fp von 1550C bis 159°C erhalten werden.
Die Elementaranalyse der Verbindung C20H24N2O3 ergibt folgende Werte:
Berechnet: C 70,56 H 7,11 N 8,23
Gefunden: C 70,25 H 7,17 N 8,11
Beispiel 2
Suspension zur Verwendung in der Pädiatrie
Aus folgenden Bestandteilen:
2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester 16,4 g
Traganth 10,0 g
Benzoesäure 2,0 g
Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids 1,0 g
Glyzerin 10,0 m!
Pfefferminzöl 0,75 ml
mit gereinigtem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml
wird eine zur Verwendung in der Pädiatrie geeignete Suspension mit 82 mg Ester (entsprechend 50 mg Ibuprofen) pro Teelöffel voll (5 ml) zubereitet.
Bei der Zubereitung wird zunächst der 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester mit 500 ml Wasser gemischt. Danach werden das Traganth, das Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids und das Glyzerin verrieben und in die wäßrige Lösung eingetragen. Schließlich wird d,is Gemisch mit der Benzoesäure und
dem Pfefferminzöl in einer geringen Menge Wasser versetzt. Zuletzt wird mit gereinigtem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.
Die Dosierung der erhaltenen Suspension erfolgt derart, daß an Kinder 1- bis 4mal pro Tag ein Teelötlel verabreicht wird.
Beispiel 3 Suspension
Aus folgenden Bestandteilen:
2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester 131,2 g
mikrokristalline Cellulose 12,0 g
15 Natriumcarboxymethykellulose 10,0 g
Kirschengeschmack 0,5 g
mit gereinigtem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml
wird eine Suspension mit 656 mg Ibuprofen-p-hydroxyphenylharnstoffester (entsprechend 1OO mg Ibuprofen)
20 pro Teelöffel voll (5 ml) zubereitet.
Bei der Zubereitung wird zunächst dir- mikrokristalline Cellulose mittels eines eine hohe Scherkraft ausübenden Mischers in dem Wasser dispergiert, worauf die Natriumcarboxymethylcellulose zugegeben und mittels des eine hohe Scherkraft ausübenden Mischers in Lösung gebracht wird. Schließlich werden der Ester und der Geschmacksstoff zugegeben und dann das Ganze homogenisiert.
25 Die erhaltene Suspension wird an Erwachsene in einer Dosis von einem Teelöffel 1- bis 4mal pro Tag verabreicht.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester der Formel
CH3 CH3 O O
I /=\ I Il
> CH- c—ο-
σο
DE2724183A 1976-06-17 1977-05-27 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure-p-hydroxyphenylharnstoffester und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2724183C2 (de)

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