JPS6021137B2 - イブプロフエンｐ−ヒドロキシフエニル尿素エステルおよびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はほとんど無味なィブプロフェンｐーヒドロキシ
フヱニル尿素ェステルならびにその製造方法に関する。

本発明のィブプロフェンｐ−ヒドロキシフェニル尿素ェ
ステルは下記の式により示される：上記の式ロで示され
るィププロフェンｐ−ヒドロキシフェニル尿素ェステル
は遊離酸、即ちィブプロフエン〔土２一（ｐ−イソブチ
ルフエニル）プロピオン酸〕から生成される。前記の式
０で示されるェステルは遊離酸と同様の抗炎症活性を有
する。

しかし遊離酸とは正反対に、式０のェステルは快い味覚
を有し、炎症状態、特に関節炎の治療用非被覆錠、懸濁
剤またはシロップ剤の様な経口投与剤に適する。ィブプ
ロフェン（登録商標名はモトリン （ｍｏｔｒｉｎ））は最近一般に処方される、関節炎の
治療に使用する非ステロイド系薬剤の一種である。

これは１日あたり８錠以下で、３００〜４００の夕の投
与量で使用される。このプロピオン酸議導体の味は極め
て不味であり、そのため、該錠剤を被覆するか、または
該化合物をカプセルに充てんする必要がある。シロップ
剤に他の付香剤を添加することによって、この誘導体の
味をごまかすのは・極めて困難である。従って、臨床上
の有効量は被覆錠またはカプセル剤として投与される。
しかし投与要件の観点から、これら製剤は大型になり、
そのため、特に子供または老人などにとって、これら製
剤をのみ下すのが困難となる。式ロのィブプロフェンの
ｐ−ヒドロキシフェニル尿素ェステルは元の活性化合物
を効果的な剤型となし得ることが判明した。

式ロの化合物はほとんど無味であり、従って、特に小児
患者または老人患者に投与するのに通した、液状の製剤
に調製できる。イブプロフェンのエチルェステルが米国
特許第３，２２８，８３１号明細書に挙げられている。

このェステルは油状であり、また、その味覚特性は元の
イブプロフエンとさほどちがわない。本発明の新規化合
物およびその製造方法は下記の様に示すことができる：
（１）トリアルキルアミン （２）クロロ蟻酸イソブチル （３）ｐ−ヒドロキシフエニル尿素 本発明は新規な式０の化合物の他に式０の化合物の製造
方法も含む。

式１の化合物、即ちィブプロフェンは別名、ｐ−（ィソ
ブチル）ヒドロアトロパ酸〔ヒドロアトロパ酸、“Ｄｉ
ｃｔｉｏＭｒｙｏｆび餌ｎｉｃＣｏｍｐｏ肌船”Ｈｅｉ
ｂｒｏｎ，Ｖｏｌ．０，ｐ６９９，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
ｏｋｆｏｒｄｐｒｅｓｓ，１９５３を参照せよ。

〕もしくはＱ−メチル−Ｑ−（ｐ−ィソブチルフェニル
）酢酸とも命名できる。従って、本書において、ィブプ
ロフェンＰ−ヒドロキシフェニル尿素ェステルとして指
称されている化合物はィブプロフェンのいずれの別名に
よって命名できる。本発明の方法は … 不活性有機溶剤に溶解したィブプロフェン（１）を
トリアルキルアミン（分子中、アルキル基はＣ，〜Ｃ４
アルキルである。

）で−５０℃〜０℃の温度で処理し；【ｉｉ） 前記混
合物を−１０℃〜４０ｑ０の温度でクロｏ蟻酸ィソブチ
ルで処理し、つづいて、不活性有機塩基に溶解させた（
ｐ−ヒドロキシフェニル）尿素で処理する；ことから成
る。

式Ｄの新規なェステル、即ち、ィププロフェンＰ−ヒド
ロキシフェニル尿素ェステルを後足抗炎症効力試験法に
より試験した。

その結果、本発明のェステルはアスピリンの１・７塔の
効果を有することが判明した。また、この結果はィブプ
ロフェンそのものの効力とほぼ同一効力である。一方、
食味検査パネル（９が最高点、即ち味覚最良で、０が最
低点である。）では、ィププロフェン（１）のスコア一
は３であった。これに対して、Ｐーヒドロキシフェニル
尿素ェステルのスコア一は７であった。従って、式０の
ヱステルは活性成分を１００〜５００の夕の特定投与量
含有する丸剤、錠剤、糖衣丸等の剤型で投与できる。同
様に、式０のェステルは溶液、懸濁液、シロップ、ェマ
ルジョンの様な液状で投与できる。該液剤は付香剤およ
び通常の溶剤則ち希釈剤を含有できる。また、該液剤は
茶サジ１杯（５の‘）または食サジ１杯（１５泌）あた
り７５〜５００の夕の様な液状単位投与剤あたりの正確
な投与量含有する。本発明の方法を実施する場合、出発
化合物、即ち、式１のィブプロフェンを不活性有機溶剤
、例えばエーテル類（ジェチルェーテル、ジプロピルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、ケトン類
（アセトン、ジェチルケトン、ベンタノン、ヘキサノン
、シクロヘキサノン）等に溶解し、該溶液を初めに−５
０ｑ０〜０℃の範囲の温度で、都合よくば室温で、トリ
アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、メチルアミン、ジェチルアミン等と混合す
る。

−３０〜ｏｏにまで冷却した後、この反応混合物にクロ
ロ蟻酸ィソブチルを添加し、その後、一１０〜４０℃の
温度でｐ−ヒドロキシフェニル尿素をすばやく添加する
。この混合物を１０〜１２０分間反応させる。これより
も長い反応時間を使用することもできる。しかし、無益
である。本発明の好ましい実施態様においては、使用す
る三種の化合物、即ち、トリアルキルアミン、クロロ蟻
酸ィソブチルおよびｐーヒドロキシフェニル尿素をィプ
プロフェン１モル当量に対して１〜１．５モル当量の比
率で使用する。

これよりも大きい比率も使用できる無益である。反応終
了後、反応混合物をｐＨＩ．５〜３．０にまで酸性化せ
しめ、そして、式０の生成物を常法によって不活性有機
溶剤で抽出することによって回収する。実施例 １ イブプロフェンｐーヒドロキシフェニル尿素ェステルイ
ブプロフエン、ｐーイソプチルヒドロアトロパ酸（８夕
、３．８×１０‐２モル）を無水アセトン１０泌に溶解
した。

この溶液にトリェチルアミンを３．９２夕（３．８×１
０‐２モル）添加した。これをチッ素雰囲気下で−２０
ｑｏにまで冷却し、この溶液にクロロ蟻酸ィソブチルを
５．３０夕（３．８×１０‐２モル）添加した。得られ
た溶液を−５℃〜０℃にまで加溢し、その後、ピリジン
５０の【中のｐ−ヒドロキシフェニル尿素５．９０夕（
３．８×１０‐２モル）を連続的に蝿拝しながら添加し
た。１時間後、十分な量の１．側希塩酸水溶液を添加す
ることによって、ＰＨを２に調節した。

次いで、酸性化溶液をエーテルで抽出し、エーテル相を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、真空中で溶剤
を除去した。生成した沈澱をアセトンー水の混液から再
結晶した。ィブプロフェンｐ−ヒドロキシフヱニル尿素
ェステルが３タ得られた。融点１５５〜１５９ｑｏ。元
素分析値：Ｃ２汎２４Ｎ２０３として理論値（％）：Ｃ
，７０．５６；日，７．１１：Ｎ，８．２３
一分析値（％）：Ｃ，７０．２５：日，７．１７：
Ｎ，８．１１実施例 ２ 小児用懸濁剤 本発明のェステル８２の夕（茶サジ１杯１５の【）あた
りイブプロフヱン５０ののこ相当する。

）を含有する小児用懸濁剤を下記の成分ならびに配合量
にもとづいて調製した。成 分
配合量 ィブプロフェンｐ−ヒドロキシフヱニル尿素ェステル
１６．４夕トラガカ
ント １０．０夕安息香酸
２．Ｍサッカリンナトリ
ウム １．０タグリセリン
１０．０の【ペパーミント油
０．７５の上精製水
適 量全量１０００のとィブプロフェンｐ
−ヒドロキシフェニル尿素ェステルを水５００の‘と混
合した。

トラガカント、サッカリンおよびグリセリンを研和し、
前記の水溶液に添加した。安息香酸およびペパーミント
油を少量の水に入れて、前記混合物に添加した。精製水
を１０００机になるまで添加した。この懸濁液を茶サジ
１杯ずつ１日に１〜４回小児に投与する。′実施例 ３
懸濁液 成 分 配合量 ィププロフェンｐーヒドロキシフェニル尿素ヱステル
１３１．２夕徴晶セルロ
ース １２．０タカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム１０．０タチェリー香料
０．５タ精製水
適 量全量１０００の‘各茶サジ１杯（５の
【）ごとに本発明のェステルを６５６雌含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の式II、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイブプロフエンｐ−ヒドロキシフエニル尿素
   エステル。 ２ 次の工程を含むことを特徴とする、式II、▲数式、
   化学式、表等があります▼で示されるイブプロフエンｐ
   −ヒドロキシフエニル尿素エステルの製造方法。 （i） 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイブプロフエンをトリアルキルアミン（分子
   中、アルキル基はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基である。 ）で処理する工程（ii） 工程（i）で得られた溶液を
   −５０℃〜０℃の温度でクロロ蟻酸イソブチルで処理す
   る工程。 （iii） −１０℃〜４０℃の温度でｐ−ヒドロキシフ
   エニル尿素で処理し前記式IIのイブプロフエンｐ−ヒド
   ロキシフエニル尿素エステルを生成する工程。