-
Verfahren zur Herstellung von ß-Aryl-ß-aminofettsäuren und deren in
der Seitenkette am Stickstoffatom mono- und dialkylierten Derivaten Es gibt kein
technisch gutes Verfahren zur Herstellung von ß-Aryl-ß-aminofettsäuren. Dem Erfinder
ist es jetzt gelungen, ein allgemeines Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
auszuarbeiten, das darin besteht, daß man auf das äquimolekulare Gemisch der Malonsäure
und irgendeines aromatischen Aldehyds Ammoniak oder beliebige primäre oder sekundäre
aliphatische Amine in alkoholischer Lösung unter Erwärmen einwirken läßt.
-
Es ist schon längst bekannt, daß gerade dieses Verfahren zur Herstellung
von Zimtsäurederivaten vorgeschlagen worden ist (vgl. Knövenagel Ber.31 [18981 S.2596).
-
Die Reaktion verläuft summarisch nach der folgenden Gleichung R -
CHO -[- CH2 (COOH)2 = R CH = CH - COOH + C02 -f- H20.
-
Das dabei angewendete Kondensationsmittel ist die alkoholische Lösung
von Ammoniak oder dessen Substitutionsprodukten. In seinen schönen Arbeiten beweist
Knövenagel, daß Ammoniak in erster Phase der Reaktion ein Additions-oder Kondensationsprodukt
mit dem Aldehyd liefert und das Zimtsäurederivat nur sekundär in zweiter Phase der
Reaktion entsteht. Als Nebenprodukt wurden von Knövenagel die entsprechenden Styroldicarbonsäuren,
allerdings in einer sehr kleinen Ausbeute, abgeschieden. Beim genauen Nacharbeiten
dieser Reaktion wurde die Beobachtung gemacht, daß sie in Gegenwart von Ammoniak
oder dessen Alkylderivaten unter Bildung einer Stickstoff enthaltenden Verbindung
neben den obenerwähnten Produkten, verläuft. Es ist bald gelungen; die Natur dieser
Begleitstoffe festzustellen. Sie haben sich nämlich als entsprechende ß-Arylß-aminofettsäuren
erwiesen. Es ist nicht schwer, die Bedingungen der Knövenagelschen Reaktion so zu
ändern, daß Aminosäuren zu einem Hauptprodukt und Zimtsäurederivate zu einem Nebenprodukt
werden.
-
Soll die Aminosäure zum Hauptprodukt werden, so muß das Reaktionsprodukt
so vorsichtig behandelt werden, daß nur eine Carboxylgruppe in Form von Kohlensäure
abgespalten wird; daß zum Teil auch Zimtsäure gebildet wird, ist nicht zu vermeiden.
Das Mengenverhältnis der beiden entstehenden Säuren läßt sich auf verschiedene Weise
regeln, z. B. durch Veränderung der Temperatur bei der weiteren Verarbeitung, durch
mehr oder weniger vorsichtiges Ansäuern, durch besondere Auswahl der zum Ansäuern
verwendeten Säuren usw.
-
Der Reaktionsverlauf kann durch folgende Gleichung wiedergegeben werden
R - CHO -E- CH2 (COOH)2 + NH3 = R - CH (NH2) - CH2 - COOH + C02 + H20.
Zur
weiteren Erklärung des Reaktionsmechanismus können zwei Schemata in Betracht gezogen
werden
Auf Grund weiterer Untersuchungen könnte dann festgestellt werden, daß die Kondensation
von Malonsäure, Ammoniak und aromatischem Aldehyd in der Kälte in folgender Weise
verläuft: R - CHO + NH2 -(- CH2 (COOH)2 = R - CH (NH2) - CH (COOH)2 -j- H20.
-
Die Ausbeute an ß-Aryl-ß-aminoäthan-oc,adicarbonsäure ist nahezu quantitativ.
Erwärmt man jedoch das Reaktionsgemisch oder löst es in warmem Wasser auf und säuert
an, so zersetzt sich die gebildete Aryl-aminoäthandicarbonsäure in zwei Richtungen
i. R - CH (NH2) - CH (COOH)2 = R - CH (NH2) - CH, - COOH -E- C02, 2. R -
CH (NH2) - CH (COOH)2 = R - CH: CH - COOH + C02 -f- NH3.
-
Das vom Erfinder ausgearbeitete Verfahren ist äußerst einfach. _ Zur
Herstellung der ß-Aryl-ß-aminofettsäuren erwärmt man auf dem lebhaft-siedenden Wasserbade
die äquimolekularen Mengen von Aldehyd, Malonsäure mit einem kleinen Uberschuß von
alkoholischem Ammoniak. Die Reaktion geht sofort vonstatten, es entwickelt sich
sehr stark Kohlensäure. Das Gemisch wird oft zuerst ölig und dann wieder fest. Das
Festwerden ist charakteristisch für das Ende der Reaktion. Der feste Rückstand wird
in Wasser unter Zugabe von Natriumcarbonat aufgelöst, von einer kleinen Menge Verunreinigungen
abfiltriert und zur Entfernung der immer sich dabei bildenden Zirntsäurederivate
angesäuert. Die letzten Verbindungen sind meistenteils in Wasser schwer löslich
und können sehr leicht abfiltriert werden. Das im Filtrat bleibende Hydrochloryd
der Aminosäure wird durch das Konzentrieren der wäßrigen Lösung zur Kristallisation
gebracht, erkalten gelassen, dann abgesaugt und gewöhnlich durch einmaliges Umkristallisieren
aus Alkohol rein erhalten. Die freie Säure kann in üblicher Weise durch Überführen
in das Na-Salz und Ansäuern mit Essigsäure oder durch Zersetzen des Kupfersalzes
mit Schwefel wasserstoff gewonnen werden.
-
Verwendet man an Stelle von Ammoniak Methylamin oder andere primäre
oder sekundäre Alkylamine, so gewinnt man die in der Seitenkette am Stickstoffatom
mano- oder dialkylierten Aminosäuren.
-
= Beispiel i 15 Teile Piperonal und 12 Teile Malonsäure werden in
einen kleinen Überschuß von alkoholischem Ammoniak (etwa ioprozentig) eingetragen
und einige Zeit am lebhaft siedenden Wasserbade erwärmt. Die Reaktion tritt sofort
ein-und verläuft unter lebhafter Kohlensäureentwicklung. Im Reaktionsgefäß bildet
sich zuerst ein gelbes, bald erstarrendes 01. Der abtreibende Alkohol wird in üblicher
Weise zurückgewonnen. Der feste Rückstand wird nach dem Verjagen des Alkohols noch
einige Zeit (i bis i"/2 Stunden) erwärmt, dann mit Hilfe von etwas Natriumcarbonat
in Wasser aufgelöst, von Verunreinigungen abfiltriert und mit Salzsäure angesäuert.
Die sich ausscheidende Piperonylacrylsäure wird abgesaugt. Die Mutterlauge wird
bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft und erhalten gelassen: Das ausgeschiedene
und einmal aus Alkohol umkristallisierte Hydrochlorid der ß-Piperonylß-aminopropionsäure
schmilzt bei 23a bis a34°.
-
Die Chlor- und Stickstoffanalysen bestätigen die chemische Zusammensetzung
der Verbindung. Es wurden gefunden 5,44 Prozent N und 14,43 und 14,38 Prozent Cl,
berechnet für C1oH1204NC1 5,70 Prozent N und 14,44 Prozent Chlor.
-
Beispiel 2 ro,6 Teile Benzaldehyd und ii Teile Malonsäure wurden mit
einer äquimolekularen Menge alkoholischer Ammoniaklösung (etwa io prozentig) einige
Stunden auf dem Wasserbade erwärmt. Die Reaktion verläuft etwas langsamer als bei
Anwendung von Piperonal, und das entstehende gelbe 01 verlangt mehr Zeit, um fest
zu werden. Die Aufarbeitung des Rückstandes
und die Trennung der
Zimtsäure von dem Hydrochlorid der ß-Phenyl-ß-aminopropionsäure geschieht wie im
Beispiel x. Die letzterwähnte Verbindung, aus Alkohol umkristallisiert, schmilzt
bei 216 bis 217'. Die Chlor-und Stickstoffanalysen geben folgende Zahlen Gef. Chlor
17,29 Prozent, Stickstoff 7,11 Prozent, berechnet für C9Hi202NCI Chlor 17,59
Prozent, N 6,95 Prozent.
-
Beispiel 3 Ersetzt man im Beispiel i die alkoholische Lösung von Ammoniak
durch die äquivalente Menge von Methylamin, so erhält man unter Innehaltung aller
Reaktionsbedingungen des Beispiels i neben Piperonylacrylsäure das Hydrochlorid
der ß-Piperonyl-ß-methylaminopropionsäure. Die Aufarbeitung und die Abscheidung
der Verbindung wird in genau derselben Weise wie oben ausgeführt. Der Schmelzpunkt
des aus Alkohol umkristallisierten Hydrochlorids liegt bei 207 bis
207,5'. Die Chlor- und Stickstoffanalysen gaben die folgenden Zahlen gef.
Cl :13,75 Prozent, und N : 5,53 Prozent, berechnet für C11H"04N Cl : Cl 13,66 Prozent,
N 5,39 Prozent.
-
Beispiel 4 15 Teile m-Nitrobenzaldehyd und i1 Teile Malonsäure werden
wie in den vorhergegangenen Beispielen mit 18 Teilen ioprozentigem alkoholischem
Ammoniak erwärmt. Bei der üblichen Aufarbeitung und Trennung des Reaktionsgemisches
erhält man etwa 30 Prozent m-Nitrozimtsäure vom Schmelzpunkt 2o2 bis 2o4°
und etwa 7o Prozent des Hydrochlorids der ß, m-Nitrophenyl-ß-aminopropionsäure,
die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei zio bis 210,5' schmilzt.
-
Beispiel 5 Ein Gemisch von 2o g Piperonal, 16 g Malonsäure und 40
ccm einer i8 prozentigen alkoholischen Dimethylaminlösung wird auf dem kochenden
Wasserbade erwärmt. Nach einer Stunde werden zu dem Reaktionsgemisch noch io ccm
einer 18prozentigen Dimethylaminlösung zugegeben, und die Mischung wird sodann 5
bis 6 Stunden auf dem Wasserbade weiter erwärmt. Die entstandene feste Masse wird
in Wasser aufgelöst und die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Die hierdurch ausfallende
Piperonylacrylsäure wird durch Absaugen von der Lösung getrennt. Ihre Menge beträgt
nach dem Trocknen 24 g, d. h. etwa 95 Prozent der theoretischen Ausbeute. Aus dem
Filtrat wird das Hydrochlorid der ß-Phenyl-ß-dimethylaminopropionsäure ausgeschieden.
Seine Menge beträgt 1,9 g, d. h. etwa 5 Prozent der theoretischen Ausbeute.
-
Das Hydrochlorid der Dimethylaminosäure besitzt keinen scharfen Schmelzpunkt,
es kristallisiert aus Alkohol in kleinen Stäbchen. Die Chlor- und Stickstoffbestimmungen
bestätigen die chemische Zusammensetzung der Verbindung. Es wurden gefunden 13,09
Prozent Cl und 5,32 Prozent N, berechnet für C"H"04NC1: 12,95 Prozent C1 und 5,12
Prozent N.
-
Die nach diesem Verfahren leicht herstellbaren ß-Aryl-B-aminofettsäuren
stellen wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutischer Präparate
dar.
-
Die Erfindung beschränkt sich nicht auf diese Beispiele, da an Stelle
der obenerwähnten Aldehyde für die Kondensation auch andere Aldehydderivate, z.
B. o-Nitrobenzaldehyd, Methoxybenzaldehyde, Dimethoxybenzaldehyde und andere angewendet
werden können.