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Verfahren zur Herstellung von Produkten der Thiosemicarbazonreihe
Es ist bekannt, daß Thiosemicarbazone aromatischer Aldehyde und Ketone, die durch
Carboxylgruppen substituiert sind, gute Hemmungswerte gegen Tuberkelbazillen aufweisen.
Dabei zeigen sich aber je nach der chemischen Konstitution beträchtliche Wirkungsunterschiede,
so daß nicht alle Verbindungen dieser Art praktisch verwendbar sind. Außerdem sind
die Möglichkeiten einer therapeutischen Anwendung noch dadurch begrenzt, daß die
freien Carboxylverbindungen äußerst schwer löslich sind und infolge schlechter Resorption
nur ungenügend zur Wirkung gelangen. Ebenso zeigen die A1katisalze eine zu geringe
Löslichkeit, als @daß sie in höherer Konzentration durch Injektion an den Infektionsherd
herangebracht werden könnten.
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Unter den gekennzeichneten Verbindungen sind Thioseinicarbazone aus
unsubstituiertem Thiosemicarbazid und Benzaldehyden, die eine Carboxylgruppe direkt
oder indirekt mit Hilfe einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenstoffkette
am Benzolring gebunden enthalten, besonders wertvoll.
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Es wurde nun gefunden, daß durch Umwandlung der vorgenannten Verbindungen
in ihre Alkanolaminsalze Verbindungen entstehen, die nicht nur eine ausgezeichnete
Löslichkeit, sondern eine bemerkenswerte Steigerung der Wirksamkeit gegenüber den
freien Carbonsäuren aufweisen und überdies von überraschend guter Verträglichkeit
sind. Da die Alkanolaminsalze gut kristallisieren, ohne hygroskopisch zu sein, eignen
sie sich vorzüglich nicht nur als Injektionspräparate, sondern auch zur Herstellung
von Pudern, Tabletten und ähnlichen Zubereitungen. Das Verfahren gemäß Erfindung
besteht demgemäß in seiner allgemeinsten Form darin, daß man unsubstituiertes Thiosemicarbazid
mit solchen Benzaldehyden umsetzt, die eine Carboxylgruppe direkt oder indirekt
mit Hilfe einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenstoffkette am
Benzolring gebunden
enthalten und in einer beliebigen Stufe der
Herstellung die Carboxylgruppe zur Salzbildung mit einem Alkanolamin veranlaBt.
Die Herstellung der Salze kann in der Weise erfolgen, daß die Carboxylverbindungen
der Thiosemicarbazone in Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel mittels
der berechneten oder überschüssigen Menge Alkanolamin in Lösung gebracht werden
und das Salz daraus durch Einengen oder Ausfällen in üblicher Weise gewonnen wird.
Sie kann aber auch so vorgenommen werden, daB Salze der Carboxylverbindungen der
Thiosemicarbazone, z. B. Erdalkalisalze, in einem geeigneten Medium mit einem Salz
des Alkanolamins wie z. B. Sulfat, Carbonat, Oxalat umgesetzt werden, wobei nach
Abtrennung eines unlöslichen Niederschlages das leicht lösliche Salz aus dem Filtrat
in üblicher Weise isoliert werden kann. Eine dritte Ausführungsform besteht darin,
daB man Alkanolaminsalze von Benzaldehydcarbonsäuren der gekennzeichneten Art mit
Thiosemicarbazid umsetzt. Als Alkanolamine kommen vorzugsweise Äthanolamin, Diäthanolamin
und Triäthanolamin. in Frage. Beispiel i 223g Benzaldehydthiosemicarbazon-4-carbonsäure
werden in 1 1 destilliertem Wasser unter Zugabe von i io g Diäthanolamin in Lösung
gebracht. Die Lösung wird blank filtriert, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt
und mit 6oo ccm Alkohol versetzt. Es ensteht dabei zunächst eine klare alkoholische
Lösung, aus der nach kurzer Zeit das Diäthanolaminsalz der Benzaldehydthiosenücarbazon-4-carbonsäure
in derben, gelben Kristallen ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Alkohol
gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 168°, die Ausbeute
beträgt 262 g. Durch Einengen der Mutterlauge kann der Rest gewonnen werden.
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In entsprechender Weise erhält man die Diäthanolaminsalze der Benzaldehydthiosemicarbazon-4-essigsäure
oder der Benzaldehydthiosemicarbazon-4-acrylsäure in Form hellgelber Kristalle,
die sich sehr leicht in Wasser, weniger in absolutem Alkohol lösen.
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Beispiel e Eine Lösung von 243g des Calciumsalzes der Benzaldehydthiosemicarbazon-3-carbonsäure
in 1,51 heißemWasser wird unterRühren mit einerLösung von 154 g des neutralen Sulfats
des Diäthanolamin:s in 500 ccm Wasser versetzt. Das ausfallende Calciumsulfat
wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der kristallisierte Rückstand
wird aus 85 °.%oigem Alkohol umkristallisiert, wobei das Diäthanolaminsalz der Benzaldehydthiosemicarbazon-3-carbonsäure
in Form hellgelber Kristalle anfällt, die bei r67° schmelzen.
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Bei spiel3 26,5 Thiosemicarbazon der 4-Formylphenyl-aäthylessigsäure
werden mit 20,0 g Methylglukamin in destilliertem Wasser gelöst. Nach Filtration
wird die Lösung auf 265 ccm eingestellt und kann in dieser Form direkt zur Injektion
verwendet werden. Durch Eindampfen der Lösung im l'akuum wird das Methylglukaminsalz
als Sirup erhalten. der nach längerem Stehen zu einer harten -fasse erstarrt, die
pulverisiert werden kann und sich leicht in Wasser löst. Beispiel 4 223 g Benzaldehydthiosemicarbazon-4-acrylsäure
werden in 2 1 destilliertem Wasser unter Zugabe von 120 g Diäthanolam.in gelöst.
Die filtrierte Lösung wird im Vakuum auf etwa 5o% eingeengt und in Eis gekühlt,
wobei das Diäthanolaminsalz in gelben Kristallen ausfällt. Es wird abgesaugt, mit
Alkohol gewaschen und getrocknet. Zur weiteren Reinigung kann es aus Wasser oder
verdünntem Alkohol umkristallisiert werden. In trockenem, kristallwasserfreiem Zustand
liegt die Verbindung als gelbes Pulver vom F. P. 182° vor. Beispie15 22,3 g Benza.ldehydthiosemicarbazon
4-acrylisäure werden in 200 ccm Wasser nach Zugabe von 21 g Methylglukamin gelöst.
Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Sirupöse Rückstand nochmals
mit Alkohol abgedampft. Nach längerer Trocknung im Vakuum erstarrt der Rückstand
zu einer glasigen, harten -lasse, die gepulvert wird und in Form eines gelben Pulvers
vorliegt, das sich leicht in Wasser löst.