DE704550C

DE704550C - Verfahren zur Herstellung von wasser- oder lipoidloeslichen Salzen lokalanaesthetisch wirksamer, gegebenenfalls aminosubstituierter Benzoesaeurealkyl-bzw. -alkaminester

Info

Publication number: DE704550C
Application number: DER98823D
Authority: DE
Inventors: Jean Lucien Regnier
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1937-03-12
Filing date: 1937-03-12
Publication date: 1941-04-02

Description

Verfahren zur Herstellung von Wasser- oder lipoidlöslichen Salzen lokalanästhetisch wirksamer, gegebenenfalls aminosubstituierter Benzoesäurealkyl- bzw. -alkaminester In dem Hauptpatent wird ein Verfahren zur Herstellung von Wasser oder lipoidlöslichen Salzen lokalanästhetisch wirksamer, gegebenenfalls aminosubstituierter Benzoesäurealkyl- bzw. -alkaminester mit Aralkylmonocarbonsäuren beschrieben. Diese Salze weisen gegenüber den bisher bekannten Salzen dieser Basen mit organischen Säuren den Vorteil erhöhter lokalanästhetischer Wirksamkeit auf.
Es wurde nun gefunden, daß diese Wirksamkeit noch weiter gesteigert wird, wenn man die gleichen Basen in Salze cycloaliphatischer Monocarbonsäuren überführt. Auch die neuen Salze üben bei ihrer Anwendung keine schädlichen Nebenwirkungen aus.
Außerdem besitzen sie den ihre klinische Anwendbarkeit wesentlich begünstigenden Vorteil, in Lipoiden in besonders hohem Maße löslich zu sein und Wismut aus Wismutsälzen cycloaliphatischer Säuren nicht auszufällen. Der durch die Einspritzung von Wismutsalzen in ölsuspensionhervorgerufene Schmerz konnte durch die bisher üblichen Lokalanästhetika, insbesondere das p-Aminobenzdyldi.äthylaminoäthanolhydrochlorid, nicht gelindert werden, da durch ihre Einspritzung das Wismut ausgefällt wird. Diese Wirkung besitzen die neuen Salze nicht, so daß sie zur Schmerzlinderung bei der Syphilisb.ehandlung mit Wismutsalzen cycloaliphatischer Säuren verwendet werden können.
Unter den cycloaliphatischen Monoearbonsäuren kommen für das vorliegende Verfahren insbesondere CyclopoIymethylenmonocarbonsäuren in Betracht.

Unter diesen sind wiederum besonders zu nennen: Cyclopentenylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, die Campholsäure, die Camphenylidenessigsäure und die Bornylglykolsäure. Ferner kommen noch Camphenvlidenbutter-

säure, x- und @-Caniphalens:iur, @- und :-

Campholansäure und die i-1'iiioiisätire wach

besonders in Betracht. Die Erfindung er-

streckt sich also vorzugsweise auf Salze vi)ii

drei Gruppen von r;:cloaliphatischen 1'IoiJo-

carbonsäuren, iiiiiiilicil @Tonocarlionsüuren der

Formel R --- C O O H, ivol):@i R ein vom Caiii-

pher oder Caml)heiiilaii, von cii@eta Napliilict_

oder von einem 'I'c#rl)ei) ab--clcheter Rest ist.

Die folgenden Ausfiiliriiiigsl)eispiele zeigen,

wie die neuen Salze im tinzelne'n herg°stellt

werden können.

Aus fiilirtin- sl)eispicl e

i. Campholat des p-Ami@ol)c@zo@-Idiäthvl-

aminoätlianols.

plan mischt 1 1,8 Gcl%-iclitsteile der Base in

gut getrocknetem und rciiJeiJ) Zustand mit

8,5 Gewichtsteilen vollständig gereiiiigtcr und

getrockneter Campholsäure und schmilzt die

Mischung auf dein Wasserbad. Sobald die

Masse gut homogen und durchsichtig ge-

worden ist, läßt inan sie in eine Porzellan-

schale einfließen und stellt si,- bei Ani:-esc:i-

heit wasserentziehender Mittei in den Trocken-

schrank, bis vollständige Kristallisation ein-

getreten ist. Das verfestigte Produkt schmilzt

bei 73° und ist in hl löslich.

Man erhält genau -2o Gewichtsteile bei Ver-

wendung der oben angegebenen Mengenver-

hältnisse.

Die anästhesierende Wirkung einer frischen

Lösung des neuen Salzes beträgt das i,8facli

einer gleichprozentigen frischen Lösung des

Benzoats der gleichen Base.

2. Campholat des Bciizovldiniethylaminn-

dimethvl:itlivIcarbinols.

Man mischt 5o Geivichtstcile der Base in

gut gereinigtem und getrocknetem Zustand mit

36,2 Gewichtsteilen Campholsäure in reiinni

und trockenem Zustand, schmilzt, wie im

Beispiel i angegeben, vorsichtig die gesamt

Masse auf dem Wasserbad und läßt sie, falls

erforderlich, vorher filtriert, in eine geeignete

Vorlage einfließen. plan erhält so 84,8 Ge-

wichtsteile eines zähflüssigen Produktes, das

sich als das ewünschte Salz der Camphol-

säure erweist.' Es kristallisiert, schmilzt ])ei

73` und ist in Wasser bis zu etwa 1 0.'0 sowie

in warmem öl löslich.

Die anästhesierende Wirkun-- einel- friscli`ii

Lösung des Dellen Salzes 1)eträgt das 3 i,clfacl1e

einer gleicliprozc°nti@gen frisclicn Lösung des

Chlorhydrats der "]-eichen Base.

3. Bornylglykolat des BCiizoS-ldiiiletllVlail7lI)o-

dimetlivläthvlcarl)inols.

1,64 Gewichtsteile P>elizoyldiniethylamiiic@-

dimetliylätliyicarl)inoi werden in gut getrock-

netem Zustand in eine nichtmetallische Vor-

IagC ('.Illgel)1"@ICI)1 und mit I,"+t) GC\vJC11tSYPllen

I@ornvlgl@-kolsiurct@nischt. :Ulan erhitzt vor-

siclitig unter I'ührcii uiid I-iltriert hiernach

das dickllüssig <@e@:nrdene Produkt. Dieses

1)lcil)i zähllü@@@ uild ist in Wasser bis zu

h@=lich.

1,3(),)

Die anästhesierende Wirkung einer irischen

i_;istlli" des neticti S alzcs l)cti-:igt das 14.6 fache

einer gleichpre@zenti@cn friscllcII Li,sung des

Clilorlivdriits der gleiclicii Il@rse.

4. Bori)vlgll-kol_tt des p-AiiJiriol)eiizo@-ldi:ithyl-

a,toinoaithanal.@.

@T£iii bJ"111'@t 212 Ge@elitstc'ile 1'>Urilylglykol-

4.ai11'e 111 rumein Zustand 11J eilte Porzellan-

vorla-e und setzt nach und nach unter

Riiliren 23(i Gewiclitsteüe Il-AmiiJolietizoyl-

di@itliyl;JiniiJOiitliai)o1. ztt, erhöht die Tempe-

ratur vorsiclitii; und läl.>t die zu einem durch-

sichtigen Sirup geschmolzene Masse abkühlen.

Man erhält genau .f.15 Ge)1-iclitsteile des

Bornvlgl@-kolats der anästhetisch wirksamen

Base als nichtkr:stallisierbaren Sirup, der zäh-

flüssig bleibt und in warmem Ü1, alxr nicht

in Wasser löslich ist.

Die aii-isthcsiercade Wirkung der frischen

Löstaig des neuen Salzes beträgt das 16,2 fache

einer gleichprozentigen frischen Lösung des

Chlorhydrats der gleichen Base.

5. Citnipheiiy-lideiil)tittersatires p-Amino-

benzovldiäthvlamino:ithanol.

Man bringt 2o,(3 Gc#.viclitstcile Camphe-

J.ylideiil)iittersäure in reinem Zustand in

eine Porzellanvorlage, setzt 23,6 Gc\%-ichtsteilc

p :%lmiiiol)eiizoyldiät)Jvl:iiiiino:itlianol zu, er-

wärmt vorsichtig bis zum vollständigen

Schmelzen der Masse und erhalt ..14 Gewichts-

teile eines unkristallisierbareti Sirups des

camphenylidcnbuttersauren Salzes.

Die aiiästl:esiei-eiide Wirkung der frischen

Lösung des neuen Salzes beträgt das 4fache

einer gleichprozetitigeii frischen Lösung des

Benzoats der gleichen Base.

6. Cainpholat des p-AiiJinol)eiizoy-ldiätliyl-

aminoä thanols.

Man löst in Zoo Teilen Wasser einen Ge-

wichtsteil Chlorhydrat des p-AtniJiobenzoyl-

diätliyl@imilioiitliai)ols und setzt Magnesium-

campliolat im C1)ei-scliiila zii. Die Magnesiiim-

sälzmeii'gc kann @@hiic heiteres (las Doppelte

der theoretisch erforderlichen Menge be-

tragen.

Man brim-t die Mischung zum Kochen;

das Endprodukt besteht aus Canipholat des

p-Aminol)eiizovld;:itlivl:imiiioiitlianols, Magne-

siumchlorid und dem überschüssigen Magne-

siumcampholat.

Eine derartige Lösung entspricht einer

o,5t?uigca Lösung des Chlorids von 1)-Amino-

benzoyldiäthylaminoäthanol; die Konzentration soll möglichst nicht höher sein, da die Löslichkeit des Salzes in Wasser schwach ist. Hingegen besitzt es eine höhere Löslichkeit in Lipoiden.

Die nach den vorstehenden Ausführungsbeispielen hergestellten Salze bilden reine normale Salze, vorausgesetzt, daß die Säuren und .anästhetisch wirksamen Basen in genügend reinem Zustand verwendet wurden. Bei denjenigen der :oben genannten Salze, die eine gewisse Löslichkeit in Wasser besitzen, kann man leicht den pH-Wert der Lösung als dem Neutralpunkt äußerst 'nahehegend feststellen. Es ergeben sich Zahlen zwischen 6,6 und 7.
An Stelle der in den Beispielen verwendeten kann man auch andere unästhetisch wirksame Basen oder andere der in Betracht kommenden Säuren, insbesondere Terpenmoinocarbonsäuren, verwenden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Weiterbildung des Verfahrens zur Herstellung von «-assen- oder lipoidlöslichen Salzen lokalanästhetisch wirksamer, gegebenenfalls aminosubstituierter Benzo:esäurealkyl- bzw. -alkaminester gemäß Patent 703 616, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Basen hier in Salze von cycloaliphatischen Monocarhonsäuren, insbesondere der Camph,enylidenbutttersäure, Bornylglykolsäure und Cyclopentenylessigsäure, überführt. z. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzbildung durch doppelte Umsetzung zwischen einem Magnesiumsalz der Säure und einem mineralsauren Salz der Base erfolgt. 3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder unmittelbar die Säure und die Base aufeinander einwirken läßt oder eine doppelte Umsetzung zwischen mineralsauren Salzen der Base, wie dem Chlorhydrat, und einem Magnesium- oder Kallumsalz .der Säure vornimmt und hierbei den pH-Wert der Endlösung auf einen Wert zwischen 4 und 6 einstellt.