Uprawniony z patentu: TroponwerkeDinklage und Co.Kolonia (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu N-(-3-trójfluorometylofenylo)-antrani!owego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-an- tranilowego o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0-2, a R oznacza grupe wodorotlenowa, nizsza grupe a Ikoksy Iowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, w której rodniku alkilowym poszczególne atomy wodoru moga byc zastapione grupami wodorotlenowymi, grupe aminowa lub nizsza grupe monoallgloaminowa albo dwualkiloaminowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, przy czym poszczególne atomy wodoru w rod¬ nikach alkilowych tych grup moga byc zastapione grupami wodorotlenowymi. Rodniki alkilowe we wspomnia¬ nych wyzej grupach sa rodnikami nizszymi i korzystnie zawieraja 1-4 atomów wegla i moga zawierac jako podstawniki do 3 grup wodorotlenowych. Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci farmakologiczne. ' Wiadomo, ze kwas N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowy stosowany doustnie wykazuje dobre dzialanie przeciwzapalne [Winder i in. Arthrit. Rheumat.6, 36-47 (1963) lub D,E. Barbardo Mn. BritmedJ. 1966 II, 342—343]. Zwiazek ten ma jednak te wade, ze jest silnie kwasny, totez moze powodowac zaburzenia w prze¬ wodzie zoladkowo-jelitowym. Proponowano przeto, aby zamiast wolnego kwasu stosowac jego sól glinowa np. francuski opis patentowy nr 1 424 797. Dalsza wada tego zwiazku jest to, ze przy miejscowym stosowaniu wolnego kwasu nie mozna go nakladac na takie postaci zeli stanowiacych podstawe preparatu, przy których jonotwórcze substancje czynne uniemozliwiaja wytwarzanie zelu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja w porównaniu z kwasem N-(3-trójfluorometylofe- nylo)-antrani Iowym te zalete, ze przy w przyblizeniu takiej samej skutecznosci przeciwzapaleniowej nie powo¬ duja zadnych zaburzen w przewodzie zoladkowo-jelitowym, sa skuteczne przy stosowaniu doustnym i poniewaz w zasadzie skladaja sie z czasteczek niejonotwórczych przeto mozna je dobrze mieszac z zelami, stanowiacymi podstawe przy stosowaniu srodka. Poza tym maja one wyraznie wyzszy wskaznik leczniczy, poniewaz ich wartosci DL5 0 sa 1,5—3 razy wyzsze niz odpowiednie wartosci dla kwasu N-(3-trófjluorometylofenylo)-antranilo- wego. Dodatni wynik próby zmetnienia bialka, prowadzonej wedlug Mizushima [Arch.int. Pharmacodyn. 157 (1965) str. 155 i nast] wykazuje równiez, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa same przez sie skuteczne, a nie tylko na skutek hydrolizy, jakiej ulegaja w organizmie.2 81 176 Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n i R maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie korzystnie przez reakcje soli metalicznej kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowego ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym n i R maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub grupe estru kwasu sulfonowego. Jako sole kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowego stosuje sie korzyst¬ nie sole metali alkalicznych. Korzystne, aczkolwiek niekonieczne jest stosowanie rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa np. aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen a takie rozpuszczalniki silnie polarne, np. dwumetylóformamid. Stosowanie wyzszej temperatury zwieksza predkosc i wydajnosc reakcji.Zwykle reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika.W celu wytworzenia srodków leczniczych, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku miesza sie ze znanymi nosnikami.Wynalazek jest dokladniej wyjasniony w nizej podanych przykladach, które nie ograniczaja zakresu wyna¬ lazku. Wydajnosci podane w przykladach sa wydajnosciami faktycznie uzyskanymi w poszczególnych próbach, przy czym mozliwe jest uzyskanie wydajnosci wyzszych.Przyklad I. 40 g (0,125 mola) soli potasowej kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowego roz¬ puszcza sie w 200 ml dwumetyloformamidu, dodaje 11,7 g (0,125 mola) amidu kwasu chlorooctowego i ogrzewa w ciagu 5 minut w stanie wrzenia. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w malej ilosci wody. Po ekstrakcji chloroformem wyciag przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje chloroform, otrzymujac 30,6 g (72% wydajnosci teoretycznej) amidu kwasu [N-(3-trójfluorometylofeny- lo)-antraniloilo]-glikolowego. Produkt przekrystalizowany z izopropanolu topnieje w temperaturze 155-156°C.Analiza elementarna produktu: %C %H % F % N obliczono dla wzoru Ci6H13F3N203 56,8 3,87 16,85 8,27 znaleziono 57,03 4,11 16495 8,31 Przyklad II. Postepujac w sposób,analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie dwume- tyloamid kwasu [N-(3-trójfluorometylofenylo)-antraniloilo]-glikolowego. Wydajnosc reakcji wynosi 61% wydaj¬ nosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z mieszaniny metanolu z eterem naftowym topnieje w tempera¬ turze 105-108°C.Analiza elementarna produktu: % C % H % N obliczono dla wzoru Ci8H17F3N203 59,0 4,68 7,65 znaleziono 59,29 4,81 7,60.Przyklad III. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie N-(2,3-dwuhydroksypropylo)-amid kwasu [N:(3-trójfluorometylofenylo)-antraniloilo]-glikolowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z eterem i eterem naftowym topnieje w temperaturze 116—118°C.Analiza elementarna produktu: % C % H % N obliczono dla wzoru C19H19F3N205 55,4 4,64 6,79 znaleziono 55,69 4,67 6,94 Przyklad IV. 95 g (0,298 mola) soli potasowej kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowegp i 54,6 g (0,330 mola) amidu kwasu N,N-bis-(2-hydroksyetylo)-chlorooctowego rozpuszcza sie w 500 ml dwu¬ metyloformamidu i roztwór ogrzewa wciagu 3,5 godziny w temperaturze 110°C i nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze 120°C. Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie I, lecz stosujac do ekstrahowania za* miast chloroformu eter dwuetylowy, otrzymuje sie N,N-bis-(2-hydroksyetylo)-amid kwasu [N-(3-trójfluoromety- lofenylo)-antraniloilo]-glikolowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z eterem i eterem naf¬ towym topnieje w temperaturze 98—100°C.Analiza elementarna produktu: %C %H %N obliczono dla wzoru C2oH2iF3N205 56,3 4,96 6,56 znaleziono 56,18 5,17 6,48 P r z y k,l a d V. 51 ,g (0,16 mola) soli potasowej kwasu N- (3-trójfluorometylofenylo)-antranilowego i 32 g (016 mola) amidu kwasu N-[trój-(hydroksymetylo)-metylo]-chlorooctowego rozpuszcza sie w 250 ml dwumety¬ loformamidu i w ciagu 4 godzin miesza w temperaturze 80°C. Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie I,81176 $ otrzymuje sie N-[trój-(hydroksymetylo)-metylo]amid kwasu [N-(3-trójfluorometylofenylo)-antraniloilo]-gliko- lowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z eterem i eterem naftowym topnieje w tempera¬ turze 124-126° C.Analiza elementarna produktu: % C % H % N obliczono dla wzoru :. eaoHj^FgNaOe 54,2 4,78 6,33 znaleziono 53,97 4,82 6,29.Przyklad VI. 350g (1,1 mola) soli potasowej kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowegoroz¬ puszcza sie 700 ml dwumetyloformamidu, dodaje 350 ml (3,31 mola) estru etylowego kwasu chlorooctowego i miesza sie wciagu 30 minut w temperaturze 80° C. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i oleista pozo¬ stalosc dodaje do okolo 700 ml wody, ekstrahuje najpierw 700 ml, a po tym 200 ml eteru dwuizopropylowego, wyciag przemywa 200 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje eter dwu izopropylowy. Otrzymuje sie lepka pozostalosc, która po przekrystalizowaniu z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C ma zdolnosc krystalizowania. Otrzymuuje sie 362 g (90% wydajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu [N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilojlo]-gljkolowego o temperaturze topnienia42-44°C. ' Analiza elementarna produktu: %C %H %F %N obliczono dla wzoru C18H16F3N04 58,9 4,39 15,5 3,82 znaleziono 58,67 4,40 15,53 3,91 Przyklad VII. 3,49 g (0,95 mola) estru otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VI, 1,75 litra lodowatego kwasu octowego i 698 ml 1 n roztworu kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine rozpuszcza sie w wodzie i ekstrahuje chloroformem* Otrzymuje sie 284 6 g (85% wydajnosci teoretycznej) kwasu [N-(3-trójfIuorometylofenylo)-antraniloilo]-gliko1owego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru z eterem naftowym topnieje w temperaturze 126—128°C.Analiza elementarna produktu: %C %H %F %N Obliczono dla wzoru ' Ci6H12F3N04 56,6 3,57 16,8 4,13 znaleziono 56,96 3,70 16,79 4,30 Przyklad VIII. 317 g (0,84 mola) soli potasowej kwasu [N-3-trójfluorometylofenylo)-antraniloik)]-gli- kolowego rozpuszcza sie w 1500 ml dwumetyloformamidu, dodaje 168 ml (2,50 mola) 2-chloroetanolu i utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Postepujac dalej w sposób opisany w przykla¬ dzie VI, otrzymuje sie 238 g (74% wydajnosci teoretycznej estru 2-hydroksyetylowego kwasu [N-(3-trójfluorome- -tylofenylo)-antraniloilo]-glikolowego. Produkt przekrystalizowany z eteru dwuizopropylowego topnieje w tem¬ peraturze 45-48°C.Analiza elementarna produktu: % C % H % F % N obliczono dla wzoru CiBHi6F3N05 56,4 4,21 14,9 3,66 znaleziono 56,53 4,35 14,5 3,87 Przyklad IX. 31,9 (0,1 mola) soli potasowej kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowego i 18,5 g (0,15 mola) amidu kwasu 3-chloro-2-hydroksypropionowego rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloforma¬ midu i miesza w ciagu 2,5 godzin w temperaturze 110°C. Wytracony osad odsacza sie i z przesaczu odparowuje dwumetyloformamid. Pozostalosc o barwie brazowej rozpuszcza sie w malej ilosci wody, zalewa eterem i alkali- zuje rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego. Oddziela sie faze eterowa, suszy ja nad siarczanem sodowym i oddestylowuje eter. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z toluenu i benzenu, otrzymujac 16,2 g (44,3% wydajnosci teoretycznej amidu kwasu z 3-[-N-(trójfluorometylofenylo)-antraniloiloksy]-2-hydroksy- propionowego o temperaturze topnienia 120°C.Analiza elementarna produktu: % C % H % F % N obliczono dla wzoru Ci7H15F3N204 55,41 4,10 15,48 7,61 znaleziono 55,86 3,71 15,50 7,69 Przyklad X. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VI, otrzymuje sie ester metylowy kwasu [N-(3-trójfluorometylofenylo)-antraniloiloglikokwego z wydajnosciawynoszaca 53% wydaj¬ nosci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego produkt topnieje w temperaturze 40-43°C.4 81176 Analiza elementarna produktu: %C %H %N obliczono dla wzoru C17H,4FsN04 57,8 3,97 3,97 znaleziono 57,98 3,96 4,13 P r z y k l a d XI. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Vlt otrzymuje sie ester ¦ izopropylowy kwasu [N-(3-trójfluorometylofenylo)-antraniloilo]-glikolowego z wydajnoscia wynoszaca67%wydaj¬ nosci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego produkt topnieje w tenn^eraturze 53^56^C7 Analiza elementarne produktu: %C %H %N obliczono dla wzoru C19HllF3N04 59,9 4,72 3,67 znaleziono 56,92 4,82 3,92 / Przyklad XII. 10g (0,0265 mola) soli potasowej kwasu [N(3-trójfluorometylofenylo)-entranik- ilo]-glikolowego rozpuszcza sie w 50 ml dwumetyloformamidu, traktuje sie 10 g (0,0664 mola) 4-chloromety- lo-2,2-dwumetylodwuoksolanu i w ciagu 2 godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w wodzie, ekstrahuje eterem, wyciag eterowy plucze woda, suszy nadsiarczanem sodowym i odparowuje eter. Pozostaly surowy produkt o barwie brazowej rozpusz¬ cza sie w eterze, oczyszcza weglem aktywowanym i przesacza przez tlenek glinowy. Otrzymuje sie 7,2 g (60% wydajnosci teoretycznej) estru 2,2-dwumetykdwuoksolanylo-(4)-metylowego kwasu [N-(3-trójfluorometyk- fenyk)-antraniloilo]-glikolowego w postaci bezbarwnego oleju. Roztwór 7,2 g tego estru w 36 ml etanolu traktuje sie w 36 ml 0,5% kwasu siarkowego i utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 15 minut. Produkt reakcji dodaje sie do wody, ekstrahuje eterem, wyciag plucze woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik.Otrzymuje sie 2,0 g estru 2,3-dwuhydroksypropylowego kwasu [N-(3-trójfluorometykfenylo)-antraniloiloJ-gliko- lowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru z eterem naftowym topnieje w temperaturze 68-72°C.Analiza elementarna produktu: %C %H %F %N obliczono dla wzoru Ci9H18F3N06 55,2 4,38 13,8 3,38 znaleziono: 55,23 4,31 13,62 3,65 PL PL