CH650774A5 - Derivati della piridossina ad attivita farmacologica. - Google Patents
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Description
La presente invenzione si riferisce a dei nuovi derivati della piridossina aventi attività antiinfiammatoria ed a un ss procedimento per la loro preparazione.
I composti oggetto della presente invenzione sono esteri della piridossina e del suo isopropilidenderivato aventi formula generale:
3
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OR
in cui ciascuno dei gruppi R rappresenta un atomo d'idrogeno o, congiuntamente, un gruppo isopropilidenico ed il gruppo Ri rappresenta il residuo di uno dei seguenti acidi 2-idrossibenzoico, 2-[(2,3-dimetil-fenil)-ammino]-benzoico, 4-allilossi-3-clorofenil-acetico, 2-(3-benzoilfenil)-propionico, 2-(4-isobutiI-fenil)-propionico, oppure d-2-(6-metossi-2-naf-til)-propionico dell'acido 2-[3-(trifluorometil)fenilammino]--benzoico oppure 2-[3-(trifluorometil)feniIammino]-nicotini-co ed i relativi sali di addizione con acidi inorganici ed organici, fisiologicamente accettabili alle dosi alle quali i prodotti della presente invenzione vengono somministrati.
Sali di addizione, organici ed inorganici, dei composti di formula (I) comprendono ad esempio cloridrati, bromidrati, solfati, acetati, succinati, maleati, fumarati, tartrati, salicilati, cicloesilsulfammati, nicotinati.
Per semplicità ed ai fini della presente domanda di brevetto, i composti di formula generale (I) di cui alla presente invenzione verranno rispettivamente indicati come «piridossina 5-estere» e «isopropilidenpiridossina 5-estere» dei corrispondenti acidi sopra citati.
Come sopra accennato, i composti di cui alla presente invenzione possiedono attività antiinfiammatoria ed in aggiunta, possono avere, seppure non necessariamente, anche un'attività analgesica e/o antipiretica. L'attività antiinfiammatoria dei composti di cui alla presente invenzione è stata ad esempio confermata con il test dell'edema da carragenina nel ratto.
È noto che gli acidi liberi sopra elencati, posseggono attività antifiammatoria, ma è altresì noto che tali acidi manifestano anche un'attività ulcerogena che ne riduce la maneggevolezza e ne può limitare l'impiego. Noi abbiamo ipotizzato che l'attività ulcerogena di questi composti potesse ricollegarsi alla loro natura acida ed in particolare alla presenza del gruppo carbossilico libero e che esterificando tale gruppo l'inconveniente potesse venir eliminato, o sostanzialmente ridotto, conservando, con un'appropriata scelta del radicale alcoolico, l'attività antiinfiammatoria. A tale fine è stata selezionata la piridossina sia perché è un alcool basico con tossicità trascurabile, sia perché sembra possedere una azione eutrofizzante cellulare che, in via di ipotesi, poteva ulteriormente antagonizzare le proprietà ulcerogene degli acidi di partenza.
Per verificare la validità di questa ipotesi sono stati ese-5 guiti test tossicologici e farmacologici particolarmente approfonditi su alcuni dei composti di cui alla presente invenzione, precisamente la piridossina 5-estere 2-(4-isobutiI-fenil)-propionico e la isopropilidenpiridossina 5-estere 2-(4--isobutilfenil)-propionico, in confronto con il corrispondente io acido libero.
Qui di seguito vengono riassunti i risultati.
Tossicità
— La tossicità acuta è stata effettuata somministrando le i5 sostanze per os in dose unica nel topo a digiuno da 18 ore.
La DL50 è stata calcolata secondo Litchfield e Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99, 1949).
— L'attività ulcerogena è stata determinata somministrando le sostanze per os in ratti a digiuno da 18 ore e
20 valutando la presenza di lesioni gastriche 7 ore dopo il trattamento. La DU50 è stata calcolata secondo Litchfield e Wilcoxon (J. Pharm, exp. Ther. 96, 99, 1949).
DL50 Attività ulcerogena per os/topo DU50 per os/ratto (mg/kg) (mg/kg)
piridossina 5-estere 2-(4-isobutilfenil)-pro'-30 pionico > 2000 365
isopropilidenpiridossina 5-estere 2-(4-isobutyl-
fenil)-propionico > 2200 > 400
35
acido 2-(4-isobutilfenil)-
-propionico 800(1) 38
(1) da: Adams S.S. et al., Tox. appi. Pharmacol., 15, 310,1969
40
Attività antiinfiammatoria
Test dell'edema da carragenina secondo Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med., 111, 544, 1962) nel ratto nor-» male. L'attività antiinfiammatoria è espressa in percentuale 45 d'inibizione, dopo 3 e 6 ore, rispetto ai controlli.
Attività analgesica
Test di Randall e Selitto (Arch. ing. Pharmacodyn., Ili, 409, 1957) nel ratto. L'attività analgesica è espressa in vaso riazione percentuale dallo stimolo algogeno, dopo 3 e 5 ore rispetto ai controlli.
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dose mg/kg Attiv. Antiinfiammatoria Attiv. Analgesica per os inibizione % variazioni %
3 h 6 h 3 h 6 h piridossina 5-estere 6,25 27,1 24,8 — —
2-(4-isobutilfenil)-propionico 12,5 41,1 28,4 + 61,2 + 71,4
25 48,6 37,6 — —
50 55,1 42 + 129,6 + 134,3
100 — — — —
isopropilidenpiridossina 5-estere 6,25 — — — —
2-(4-isobutilfenil)-propionico 12,5 19,6 18,6 + 77,5 + 39,0
25 13,1 12,8 — —
50 43,9 39,4 + 122,5 + 78,1
100 60,7 42,2 — —
acido 2-(4-isobutilfenil)-propionico 6,25 —■ — — —
12,5 33,6 16,5 + 86,7 + 83,8
25 43 9 19 3 — —
50 54^2 26^6 + 146,9 + 69,5
100 49,5 32,1 —
I risultati sopra riportati, confermando l'ipotesi fatta, mostrano chiaramente i rilevanti vantaggi della piridossina 5-estere e della isopropilidenpiridossina 5-estere 2-(4-isobu-tilfenil)-propionico nei confronti dell'acido libero, sia per la minor tossicità ed attività ulcerogena, sia per quanto riguarda l'attività antiinfiammatoria ed analgesica. Si rileva infatti che i nuovi prodotti, oltre ad avere un indice terapeutico (rapporto tossicità/attività) molto più favorevole, sorprendentemente dimostrano di possedere una attività sensibilmente più prolungata nel tempo. Questa proprietà dei nuovi prodotti è di particolare importanza in quanto può consentire la riduzione delle dosi giornaliere di farmaco rendendone l'impiego ancor più sicuro.
I composti oggetto della presente invenzione vengono essenzialmente preparati facendo reagire la isopropilidenpiridossina:
CH3
O-CH,
CH,
ìòr
CH3—'\
(II)
CHgOH
o un suo derivato reattivo, con un derivato reattivo dell'acido 2-idrossibenzoico, 2-[(2,3-dimetil-fenil)-ammino]-benzoi-co, 4-allilossi-3-clorofenil-acetico, acido 2-(3-benzoilfenil)--propionico, 2-(4-isobutil-fenil)-propionico, oppure d-2-(6--metossi-2-naftii)-propionico, 2-[3-trifIuorometil)feniIam-mino]-benzoico oppure 2-[3-(trifluorometil)fenilammino]-ni-cotinico in modo da effettuare l'esterificazione e, se si desidera, idrolizzando il gruppo isopropilidene con metodi noti per sé.
Secondo un modo preferito di effettuare l'esterificazione, in conformità alla presente invenzione, l'isopropilidenpiridossina di formula (II) viene fatta reagire con l'alogenu-ro di uno degli acidi di cui sopra in presenza di un accettore di acidi per dare composti di formula (I) in cui i gruppi R congiuntamente rappresentano un gruppo isopropilidenico.
Detti composti possono venir successivamente idrolizzati con 25 una soluzione acquosa di un acido minerale ottenendosi i corrispondenti composti di formula (I) in cui ciascuno dei gruppi R rappresenta un atomo di idrogeno.
Il procedimento di cui sopra può essere vantaggiosamente realizzato usando come alogenuro dell'acido il corrispondo dente cloruro, come accettore di acidi ammine terziarie,
quali trietilammina, piridina, dimetilanilina, ed operando ad una temperatura compresa tra 10°C e 60°C. La reazione può essere inoltre vantaggiosamente eseguita in un solvente non reattivo, per esempio cloroformio, tetracloruro di car-35 bonio, benzene od un eccesso di ammina terziaria.
L'idrolisi acida viene preferibilmente effettuata con soluzioni idrolalcooliche di acido cloridrico o solforico al-1*1-10% ad una temperatura compresa tra 25°C e 100°C.
I composti di formula (I) in cui i gruppi R rappresenta-40 no un gruppo isopropilidenico, vengono preferibilmente isolati dal mezzo di reazione sotto forma di sali d'addizione, vantaggiosamente come cloridrati e possono venir purificati per cristallizzazione da opportuno solvente, per esempio . acetone, metanolo, etanolo. Tali sali si presentano come so-45 lidi bianchi normalmente solubili in acqua, in misura diversa secondo l'acido con il quale sono salificati.
I composti di formula (I) in cui ciascuno dei gruppi R rappresenta un atomo di idrogeno, vengono preferibilmente isolati dal mezzo di reazione sotto forma di basi libere e 50 possono venir purificati per cristallizzazione da opportuno solvente, per esempio da etanolo o metanolo. Detti composti si presentano come solidi bianchi insolubili in acqua.
Essi possono venir facilmente trasformati nei corrispondenti sali di addizione per trattamento con un equivalente dell'a-55 cido desiderato in Soluzione di solvente organico, per esempio metanolo, etanolo, acetone, etilmetilchetone, me-tilisobutilchetone.
Detti sali si presentano come solidi bianchi solubili, in acqua, in misura diversa in relazione all'acido con il quale 60 sono salificati.
Secondo un altro modo di procedere, i prodotti di cui alla presente invenzione, possono venire preparati per transesterificazione facendo reagire l'isopropilidenpiridossina di formula (II) con un estere alchilico inferiore dell'acido 2-i-65 drossibenzoico, 2-[(2,3-dimetil-fenil)-ammino]-benzoico, 4-aIlilossi-3-clorofenil-acetico, 2-(3-benzoil-fenil)-propioni-co, 2-(4-isobutil-fenil)-propionico, oppure di 2-(6-metossi-2--naftil)-propionico tenendosi i composti di formula (I) in
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cui i grappi R congiuntamente rappresentano un gruppo isopropilidenico. Questi possono venir successivamente idrolizzati come sopra precisato per dare i corrispondenti composti di formula (I) in cui entrambi i gruppi R rappresentano un atomo di idrogeno.
Questo secondo metodo è da da preferirsi all'esterificazione via cloruro dell'acido di cui sopra, nel caso di acidi aventi nella loro molecola un gruppo aminico, come nel caso degli acidi 2-[3-(trifluorometil)fenilammino]benzoico e 2- [3-trifluorometil)fenilammino] nicotinico.
La transesterificazione viene effettuata impiegando preferibilmente l'estere metilico o etilico, vantaggiosamente l'estere metilico, conducendo la reazione in un solvente inerte, quali benzene, toluene, o xilene ad una temperatura compresa tra 50°C e la temperatura di riflusso della massa di reazione.
La reazione vene inoltre preferibilmente effettuata in presenza di un catalizzatore alcalino, per esempio metilato od etilato sodico.
I prodotti di partenza usati per la preparazione dei prodotti di cui alla presente invenzione, vengono ottenuti con metodi noti, per esempio: i cloruri degli acidi dei corrispondenti acidi e cloruro di tionile, gli esteri alchilici dal cloruro del corrispondente acido ed alcool metilico o etilico, l'isopropilidenpiridossina con il metodo di korytuyk e Wie-deman (J. Chem. Soc., [1962], 2531).
La presente invenzione si riferisce inoltre a composizioni farmaceutiche comprendenti, come principio attivo, almeno uno dei composti di formula (I) come sopra definiti, in combinazione ad un eccipiente o veicolo farmaceutico e formulate per la somministrazione orale, parenterale, rettale o per l'applicazione topica. Composizioni per la somministrazione orale possono essere in forma solida o liquida. Le composizioni solide comprendono per esempio capsule, compresse, confetti per le quali possono venir usati eccipienti quali ad esempio lattosio, amido, talco, magnesio, stearato. Composizioni orali in forma liquida comprendono per esempio sciroppi, gocce, elisir, sospensioni per le quali possono venir usati idonei veicoli liquidi comprendenti acqua e agenti dolcificanti, aromatizzanti, disperdenti e/o altri agenti.
Composizioni per la somministrazione parenterale consistono preferibilmente in soluzioni iniettabili, acquose — comprese miscela acqua - glicoli — od oleose, per esempio soluzion in olio di oliva o di arachidi.
Per la preparazione di soluzioni, sia per uso orale che parenterale, i composti di cui alla presente invenzione vengono preferibilmente usati come sali di addizione con acido non tossici, solubili. Per le preparazioni rettali e topiche vengono infine impiegate basi convenzionali per supposte e, rispettivamente, per pomate e creme.
Le composizioni farmaceutiche di cui alla presente invenzione vengono preferibilmente formulate in modo da consentire la somministrazione di una dose unitaria di principio attivo, per esempio, capsule, compresse, confetti, fiale e supposte.
Come dose si sceglie quella adeguata all'efficacia dei composti della presente invenzione e all'effetto desiderato.
Opportunamente, le dosi unitarie di principio attivo per la somministrazione orale e parenterale possono essere comprese tra 0,01 e 1 g, preferibilmente tra 0,025 e 0,700 g, quelle per via rettale tra 0,02 e 1,5 g preferibilmente tra 0,05 e 1 g.
Per l'applicazione topica i composti di cui alla presente invenzione possono venir formulati, per esempio, come creme, pomate o soluzioni dermatologiche contenenti il principio attivo in concentrazioni in peso dell'1-10%, preferibilmente del 5 %.
I seguenti esempi vengono forniti al solo fine di illustrare l'invenzione senza che gli stessi abbiano carattere limitativo.
Esempio 1
5 a) 50 g di acido 2-(4-isobutil-fenil)-propionico, vengono aggiunti a porzioni ad una soluzione di 25 mi di cloruro di tionile in 60 mi di cloroformio (la reazione è endotermica). La massa di reazione viene portata lentamente a ricadere regolando il riscaldamento in modo che lo sviluppo 10 di gas non divenga violento, e quindi tenuta a ricadere per 1 ora.
II solvente e l'eccesso di cloruro di tionile vengono allontanati a pressione ridotta, ottenendosi un residuo oleoso costituito dal cloruro dell'acido 2-(4-isobutilfenil)-propioni-
15 co grezzo, che può venir usato tal quale nel successivo passaggio.
b) 43 mi di trietilammina e 30,3 g di isopropilidenpiridossina vengono aggiunti, separatamente ma contemporaneamente, ad una soluzione di 50 g di cloruro dell'acido 20 2-(4-isobutil-fenil)-propionico grezzo in 200 mi di cloroformio, agitando e raffreddando in modo che la temperatura non superi i 20°C. La massa di reazione viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore quindi a 40-45°C per altre 2 ore. Dopo raffreddamento vengono ag-25 giunti 200 mi di acqua e lo strato cloroformico viene separato, lavato a fondo con acqua, seccato su solfato sodico ed evaporato a secchezza.
Il residuo oleoso viene ripreso con una miscela di ace-tone/cicloesano 1:1 v/v e trattato con acido cloridrico gasso soso. Precipita il cloridrato della isopropilidenpiridissina 5-estere 2-(4-isobutil-fenil)-propionico grezzo che, dopo la-lavvio per spappolamento con acido cloridrico acquoso 5 % ed essiccamento, viene cristallizzato da acetone (p.f. 189-191°C).
35 per C24H3jN.O4.Cl calc. C 66,42 H 7,43 N 3,23%
trov. C 65,90 H 7,64 N 3,07%
Procedendo in maniera sostanzialmente analoga sono stati ottenuti anche:
40 — isopropilidenpiridossina 5-estere 2-idrossibenzoico cloridrato (p.f. 149-152°C)
per C18H20N 05C1
calc. C 59,1 H 5,51 N 3,83%
trov. C 59,19 H 5,42 N 3,86% 45 — isopropilidenpiridossina 5-estere 2-(3-benzoil-fenil)-pro-pionico cloridrato (p.f. 144-145°C°C)
per Cz7H,sN O5CI
calc. C 67,28 H 5,85 N 2,9%
trov. C 67,75 H 5,61 N 3,1%
Esempio 2
55 g di estere metilico dell'acido (4-allilossi-3-cloro-fenil)-55 -acetico, 40 g di isopropilidenpiridossina, 3,5 g di metilato sodico in 500 mi di toluene anidro, vengono riscaldati a ricadere, lasciando distillare via il metanolo che si forma nel corso della reazione. Quando non si forma più metanolo* si scalda ancora per 1 ora a 80-90°C quindi si allontana il 60 solvente, da ultimo a préssione ridotta. Prima che la massa di reazione solidifichi completamente, si ridiscioglie in toluene, si aggiunge acqua e si filtra. La soluzione toluenica viene lavata ancora 2 volte con acqua, infine, addizionata con etere per separare l'isopropilidenpiridossina non reagita che 65 precipita. Dopo filtrazione, il solvente viene allontanato a pressione ridotta ed il residuo oleoso, ripreso con metiliso-butilchetone, viene trattato con acido cloridrico gassoso. Precipita l'isopropilidenpiridossina 5-estere (4-allilossi-3-
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6
-clorofeml)-acetico cloridrato che viene cristallizzato da acetone (p.f. 177-178°C). . .
per C^HjgN OsCl?i calc. C 58,16 H 5,55 N 3,08% •
trov: C 58,02 H 5,74 N 3,15% Procedendo in maniera sostanzialmente analoga è stato . ottenuto anche:
— isopropilidenpiridossina 5-estere [2-(2,3-dimetil-fenil>-, ammino]-benzoico cloridrato (p.f. 195-198°C). : •
per C26H29N204C1
calc. C 66,59 . H 6,23 N 5,97%
trov. C 66,72 H 6,38 N 5,91%
Procedendo come sopra descritto ed usando quantità equivalenti di acido fumarico (in soluzione di metil isobutil chetone) in luogo di acido cloridrico si è ottenuto anche:
— isopropilidenpiridossina 5-estere d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico fumarato neutro (p.f. 148-149°C)
per C54H58N2014
calc. C 67,63 H 6,01 N 2,92%
trov. C 68,02 H 5,89 N 2,89%
Esempi 3-8
Una miscela di 50 g di isopropilidenpiridossina 5-estere 2-(4-isobutil-fenil)-propionico cloridrato, 5 mi di acido cloridrico concentrato, 150 mi di etanolo e 500 mi di acqua vengono riscaldati a lento ricadere per % ora. Si raffredda, si filtra con carbone e la soluzione viene trattata con ammoniaca acquosa diluita. Precipita la piridossina 5-estere 2-(4-isobutil-fenil)-propionico che viene filtrata, lavata a fondo con acqua ed infine cristallizzato da etanolo (p.f. 153-157°C).
per C^H^N 04
calc. C 70,56 H 7,61 N 3,92%
trov. C 70,26 H 7,70 N 3,56%
Procedendo come sopra descritto sono stati ottenuti anche:
— piridossina 5-estere [2-(2,3-dimetil-fenil)-ammino]-ben-zoico (p.f. 215-216°C)
per CXjgH24N204
calc. C 70,389 H 6,164 N 7,138%
trov. C 70,18 H 6,20 N 7,24%
— piridossina 5-estere d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico (p.f. 155-156°C)
per C^H^N 05
calc. C 69,28 H 6,1 N 2,92%
trov. C 70,1 H 5,98 N 2,95%
— piridossina 5-estere salicilico (p.f. 174-176°C) per C15H15N Og calc. C 62,28 H 5,23 N 4,84%
trov. C 62,94 H 5,21 N 4,78%
— piridossina 5-estere (4-allilossi-3-cloro-fenil)-acetico (p.f. 145°C)
per C19H20N 05 CI
calc. C 60,39 H 5,33 N 3,70%
trov. C 60,18 H 5,42 N 3,68%
— piridossina 5-estere 2-(3-benzoil-fenil)-propionico (p.f. 122-124°C)
per C^HgjN 05
calc. C 71,09 H 5,71 N 3,45%
trov. C 71,12 H 5,65 N 3,40%
Esempio 9
10 g di isopropilidenpiridossina 5-estere [2-(2,3-dimetil--fenil)-ammino]-benzoico cloridrato sciolti in 50 mi di acqua vengono trattati goccia a goccia con NH4OH 10% sino a pH 7,5-8. Il solido che precipita viene filtrato, lavato a fondo con acqua e seccato (si ottiene Pisopropilidenpiridos-
sina 5-estere [2-(2,3-dimetil fenil)-ammino]-benzoico (p.f. 165-167°C). ; .
Esempi 10-21
s 35 g di piridossina 5-estere 2-(4-isobutil-fenil)-propioni-co sciolti in 80 mi di metilisobutilchetone sono trattati con 14 g di acido salicilico sciolti in 40 mi'di metilisobutilchetone ottenendosi il corrispondente.sale di addizione (p.f. 110-113°C). La reazione può essere effettuata anche usando io etanolo come solvente. Analogamente si ottiene: .
— piridossina 5-estere 2-(4-isobutil-fenil)-propionico nico-tinato (p.f. 142-143°C) .. ...
— piridossina 5-estere 2-(3-benzoil-fenil)-propionico nico-tinato (p.f. 112-114°C)
i5 — piridossina 5-estere 2-(3-benzoil-fenil)-propionico cloridrato (p.f. 158-164°C)
— piridossina 5-estere (4-allilossi-3-cloro-fenil)-acetico nico-tinato (p.f. 136-138°C)
— piridossina 5-estere (4-allilossi-3-cloro-fenil)-acetico 20 2-idrossibenzoato (p.f. 143-144°C)
— piridossina 5-estere (4-allilossi-3-cloro-fenil)-acetico cloridrato (p.f. 201-202°C)
— piridossina 5-estere 2-idrossibenzoato cloridrato (p.f. 186-188°C)
25 — piridossina 5-estere d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico nicotinato (p.f. 150-151°C)
— piridossina 5-estere d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico fumarato neutro (p.f. 158-159°C)
— piridossina 5-estere [2-(2,3-dimetil-fenil)-amino]-benzoico so solfato (p.f. 164-166°C)
— piridossina 5-estere [2-(2,3-dimetil-fenil)-amino]-benzoico cloridrato (p.f. 126-127°C).
Esempio 22
35 40 g di estere metilico dell'acido 2-[3-(trifluorometil)-fenilammino]nicotino, 20 g di isopropilidenpiridossina, 2 g di metilato sodico in 1000 mi di toluene anidro vengono riscaldati lasciando distillare via il metanolo che si riforma nel corso della reazione. Al termine si distilla via il sol-m vente, da ultimo sotto vuoto, ottenendo così il residuo oleoso che viene ridisciolto, in cloroformio e lavato a fondo con acqua. La soluzione cloroformica viene seccata su solfato sodico, trattata con HCl gassoso e concentrata a piccolo volume. Per raffreddamento si separa l'isopropilidenpiridossi-4J na 5-estere 2-[3-(trifluorometil)fenilammino]nicotinico cloridrato che, dopo cristallizzazione da una miscela di etanolo/ metanolo, ha p.f. 180-183°C. Il prodotto ottenuto viene spappolato con poco etanolo acquoso, trattato con ammoniaca acquosa sino a pH decisamente alcalino, quindi fil-J0 trato e cristallizzato da etanolo. Si ottiene così l'isopropilidenpiridossina 5-estere 2-[3-(trifluorometil)fenilammino]-nicotinico base, p.f. 128-130°C.
per ^24H^F^N^O,
calc. N 8,87%
55 trov. N 8,92%
Esempio 23
40 g di estere metilico dell'acido 2-[3-(trifluorometil)-fenilammino]benzoico, 20 g di isopropilidenpiridossina, 2 g di metilato sodico in 600 mi di ima miscela toluene ep-60 tano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio precedente. La soluzione cloroformica ottenuta lavata con acqua e seccata con solfato sodico, viene trattata con HCl gassoso e filtrata per eliminare l'eventuale precipitato, allontanando poi il solvente. Il residuo viene ripreso con una mi-65 scela acetone-cicloesano-etere dalla quale cristallizza l'isopropilidenpiridossina 5-estere 2-[3-(trifluorometil)fenilammino]-benzoico cloridrato che, dopo cristallizzazione da etanolo, ha p.f. 180-183°C.
7
650774
Procedendo come descritto nell'esempio precedente si ottiene l'isopropilidenpiridossina 5-estere 2-[3-(trifIuorome-til)fenilammino]benzoico base p.f. 81-85°C. per C25H23N2O4F3 calc. N 5,93%
trov. N 5,84%
. Esempi 24-25 27 g di isopropilidenpiridossina 5-estere 2-[3-(trifluoro-metil)fenilammino]nicotinico, 300 mi di etanolo e 300 mi di HCl 3% vengono riscaldati su bagno maria bollente per 20 minui. Si tiene ancora 2 ore a temperatura ambiente, si aggiunge ammoniaca acquosa lasciando il pH acido e si diluisce con acqua. Si separa la piridossina 5-estere 2-[3-(tri-fluorometil)fenilammino]nicotinico cloridrato p.f. 189-191°C.
Il prodotto ottenuto viene spappolato con poco etanolo acquoso, trattato con ammoniaca acquosa sino a pH decisamente alcalino quindi filtrato e cristallizzato da cloroformio--etanolo. Si ottiene così la piridossina 5-estere 2-[3-trifluoro-5 metil)fenilammino]-nicotinico base p.f. 205-206°C. per C^i'HjgFgN^O^
calc. N 9,7 %
trov. N 9,83%
Procedendo in maniera sostanzialmente analoga si.è ot-10 tenuto anche:
— piridossina 5-estere l-[3-(trifluorometil)fenilammino]-benzoico p.f. 184-188°C (cloridrato p.f. 151-153°C).
H1 s) F'jNpO,}
calc. N 6,48%
15 trov. N 6,39%
v
Claims (14)
- 650774
- 2. Composti di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1, in cui ciascuno dei gruppi R rappresenta un atomo di idrogeno.2RIVENDICAZIONI 1. Derivati della piridossina di formula generale(II) CHgOHciascuno dei gruppi R rappresenta un àtomo di idrogeno o, congiuntamente, un gruppo isopropilidenico, Rx rappresenta il residuo dell'acido 2-idrossibenzoico ,2-[(2,3-di-metil-fenil)-ammino] benzoico, 4-allilossi-3-clorofenil-acetico, 2-(3-benzoil-fenil)-propionico, 2-(4-isobutil-fenil)-propionico, d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico, dell'acido 2-[3-(trifluoro-metil)fenilammino]-benzoico oppure 2-[3-(trifluorometil)-fe-nilammino]-nicotinico e i relativi sali di addizione con acidi inorganici od organici fisiologicamente accettabili.
- 3. Composti di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1, in cui i gruppi R congiuntamente rappresentano un gruppo isopropilidenico.
- 4. Composti di formula generale (I), secondo una delle rivendicazioni 1, 2 o 3, sotto forma di cloridrati, bromidrati, solfati, acetati, succinati, maleati, fumarati, tartrati, salicilati, cicloesilsulfammati, nicotinati.
- 5. Piridossina 5-estere 2-(4-isobutilfenil)-propionico e i relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente accettabili come composto secondo rivendicazione 1.
- 6. Isopropilidenpiridossina 5-estere 2-(4-isobutilfenil)--propionico e i relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente accettabili, come composto secondo rivendicazione 1.
- 7. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa reagire un composto di formula III(IH)CH2CHcon R come in (I), con un derivato funzionale dell'acido 2-idrossibenzoico , 2-[(2,3-dimetil-fenil)-ammino]-benzoico, 4-allilossi-3-clorofenil-acetico, 2-(3-benzoilfenil)-propionico, 2-(4-isobutil-fenil)-propionico, d-2-(6-metossi-2-naftil)-pro-pionico, dell'acido 2-[3-(trifluorometil)fenilamino]-benzoico oppure 2-[3-(trifluorometil)feniIammino]-nicotinico in modo da effettuare l'esterificazione.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che si fa reagire l'isopropilidenpiridossina di formula con un derivato funzionale come in rivendicazione 7. i5
- 9. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 7 o 8, caratterizzato dal fatto che i composti ottenuti vengono idrolizzati per ottenere i composti di formula (I) in cui R = H.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratteri) rizzato dal fatto che l'isopropilidenpiridossina di formula(II) viene fatta reagire con l'alogenuro dell'acido 2-idrossibenzoico, 2-[(2,3-dimetil-fenil)-ammino]-benzoico, 4-allil-ossi-3-clorofenil-acetico, acido 2-(3-benzoil-fenil)-propioni-co, 2-(4-isobutil-fenil)-propionico, oppure d-2-(6-metossi-2-25 -naftil)-propionico in presenza di un accettare di acidi ottenendo un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1, in cui i gruppi R, conguintamente, rappresentano il gruppo isopropilidenico.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, carat-30 terizzato dal fatto che si fa reagire l'isopropilidenpiridossina di formula (II) con un estere alchilico inferiore (Cj-Cg) dell'acido 2-idrossibenzoico, 2-[(2,3-dimetil-fenil)-ammino]--benzoico, 4-allilossi-3-clorofenil-acetico, acido 2-(3-benzoil--fenil)-propionico, 2-(4-isobutil-fenil)-propionico, oppure35 d-2-(6-metossi-2-naftil)propionico dell'acido 2-[3-(trifluoro-metil)fenilammino]-benzoico oppure 2-[3-(trifluorometil)-fenilammino]-nicotinico conducendo la reazione in un solvente inerte in presenza di un alcoolato alcalino ad una temperatura compresa tra 50°C e la temperatura di riflusso 40 della massa di reazione.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che l'alcoolato alcalino è metilato o etilato sodico.
- 13. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 10, *s 11 o 12, caratterizzato dal fatto che il composto di formula(I) in cui due gruppi R congiuntamente rappresentano un gruppo isopropilidenico, viene successivamente idrolizzato con una soluzione diluita di un acido minerale ad una temperatura compresa tra 25 e 100°C.so
- 14. Utilizzazione dei composti di formula (I) in composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale, parenterale, rettale o per l'applicazione topica, caratterizzata dal fatto che dette composizioni contengono una quantità efficace di almeno un composto di formula generale (I) o 55 un suo sale di addizione con acido fisiologicamente accettabile, associata a consueti eccipienti, veicoli, additivi, supporti e/o stabilizzanti farmaceutici.
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