JPH0788379B2 - ２位置にα―ヒドロキシル鎖が置換した４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸より誘導される新エステル及びその製造法 - Google Patents
２位置にα―ヒドロキシル鎖が置換した４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸より誘導される新エステル及びその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、２位置にα−ヒドロキシル鎖が置換した４−
ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸より誘導される新
エステル及びその製造法に関する。
ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸より誘導される新
エステル及びその製造法に関する。
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ） ［ここで、Ｘは８位置にあって、トリフルオルメチル基
を表わし、 R1は水素原子を表わし、 R2はチアゾリル基（これは１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基で置換されていてもよい）を表わし、 R3は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R4は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R5は５〜14個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状
アルキル基、アミノ置換低級アルキル基、２〜６個の炭
素原子を含有するアルケニル基（これはフェニル基で置
換されていてもよい）、フェニル基又はピリジル基を表
わす］ を有するラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの
酸付加塩にある。
を表わし、 R1は水素原子を表わし、 R2はチアゾリル基（これは１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基で置換されていてもよい）を表わし、 R3は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R4は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R5は５〜14個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状
アルキル基、アミノ置換低級アルキル基、２〜６個の炭
素原子を含有するアルケニル基（これはフェニル基で置
換されていてもよい）、フェニル基又はピリジル基を表
わす］ を有するラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの
酸付加塩にある。
式（Ｉ）の化合物において、R2がアルキル基で置換され
たチアゾリル基を表わすときは、メチル又はエチル基で
置換されたチアゾリル基が好ましい。
たチアゾリル基を表わすときは、メチル又はエチル基で
置換されたチアゾリル基が好ましい。
R3がアルキル基を表わすときは、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル又はイソブチ
ル基が好ましい。
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル又はイソブチ
ル基が好ましい。
R4がアルキル基を表わすときは、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル又はイソブチ
ル基が好ましい。
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル又はイソブチ
ル基が好ましい。
R5が５〜14個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アル
キル基を表わすときは、線状又は分岐状のペンチル、ヘ
キシル、オクチル、デシル、ドデシル基などが挙げられ
る。
キル基を表わすときは、線状又は分岐状のペンチル、ヘ
キシル、オクチル、デシル、ドデシル基などが挙げられ
る。
R5がアミノ基で置換された低級アルキル基を表わすとき
は、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル基であるのが
好ましい。
は、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル基であるのが
好ましい。
R5がアルケニル基を表わすときは、ビニル、プロペニ
ル、ブテニル又は1,3−ブタジエニル基であるのが好ま
しい。
ル、ブテニル又は1,3−ブタジエニル基であるのが好ま
しい。
酸付加塩のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はりん
酸のような無機酸で形成されたもの並びにアルキル又は
アリールスルホン酸（例えばメタンスルホン酸又はｐ−
トルエンスルホン酸）のようなスルホン酸で形成された
ものがあげられる。
酸のような無機酸で形成されたもの並びにアルキル又は
アリールスルホン酸（例えばメタンスルホン酸又はｐ−
トルエンスルホン酸）のようなスルホン酸で形成された
ものがあげられる。
本発明の化合物のうちでも、特にR3が水素原子を表わす
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩、特にR4がエ
チル基を表わし、R5がアミノ基で置換されていてもよい
アルキル基を表わす化合物並びにそれらの酸付加塩にあ
る。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩、特にR4がエ
チル基を表わし、R5がアミノ基で置換されていてもよい
アルキル基を表わす化合物並びにそれらの酸付加塩にあ
る。
これらの化合物のうちでも、特に実施例に記載のもの、
とりわけ下記のものがあげられる。
とりわけ下記のものがあげられる。
ラセミ又は光学活性形の２−［１−（１−オキソ−２−
アミノエトキシ）プロピル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−（トリフルオルメチル）−３
−キノリンカルボキサミド及びその酸付加塩。
アミノエトキシ）プロピル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−（トリフルオルメチル）−３
−キノリンカルボキサミド及びその酸付加塩。
また、本発明の主題は、次式（II） （ここで、Ｘ、R1、R2、R3及びR4は前記の通りである） の化合物に次式 （ここで、R5は前記の通りである） の酸を作用させて式（Ｉ）の化合物を得、所望ならばこ
の化合物に酸を作用させてその塩を形成させることを特
徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩の製
造方法にある。
の化合物に酸を作用させてその塩を形成させることを特
徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩の製
造方法にある。
上記の製造方法を実施するのに好ましい条件では、 反応操作は溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミド及
びジメチルアミノピリジンの存在下に行われ、 R5がアミノ基で置換されたアルキル基を表わす化合物を
製造しようと望む場合には、アミノ基がブロックされた
酸が用いられ、そしてその基の遊離化はエステル化後に
酸を作用させて行われ、 式（Ｉ）の光学活性化合物を製造しようと望むときは、
出発時にアルコールを用い、これをまず光学活性酸によ
って分割してエステルの混合物となし、これを通常の方
法、即ち、結晶化又はクロマトグラフィーで分離する。
びジメチルアミノピリジンの存在下に行われ、 R5がアミノ基で置換されたアルキル基を表わす化合物を
製造しようと望む場合には、アミノ基がブロックされた
酸が用いられ、そしてその基の遊離化はエステル化後に
酸を作用させて行われ、 式（Ｉ）の光学活性化合物を製造しようと望むときは、
出発時にアルコールを用い、これをまず光学活性酸によ
って分割してエステルの混合物となし、これを通常の方
法、即ち、結晶化又はクロマトグラフィーで分離する。
式（III）の化合物は、ヨーロッパ特許出願第84−40207
4.3（第141713号として公告）に記載されている。
4.3（第141713号として公告）に記載されている。
また、本発明の主題は、R1が水素原子を表わす式（Ｉ）
の化合物を製造する方法にあり、この方法は次式（II
I） （ここで、Ｘ、R2、R3及びR4は前記の通りである） の化合物に次式 R5−COOH （ここで、R5は前記の通りである） の酸を作用させて式（Ｉ）の化合物を得、所望ならばこ
の化合物に酸を作用させてその塩を形成させることを特
徴とする。
の化合物を製造する方法にあり、この方法は次式（II
I） （ここで、Ｘ、R2、R3及びR4は前記の通りである） の化合物に次式 R5−COOH （ここで、R5は前記の通りである） の酸を作用させて式（Ｉ）の化合物を得、所望ならばこ
の化合物に酸を作用させてその塩を形成させることを特
徴とする。
本発明の方法における式（III）の化合物は、ベルギー
国特許第896941号に記載の式（XII）の化合物に相当す
る。これらはこの特許に記載の方法によって製造するこ
とができる。
国特許第896941号に記載の式（XII）の化合物に相当す
る。これらはこの特許に記載の方法によって製造するこ
とができる。
また、これらはヨーロッパ特許出願第141713号に記載の
下記の方法によって製造することができる。
下記の方法によって製造することができる。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（III）の化合
物において、Ｘ、R2、R3及びR4は前記の意味を有し、
Ｘ′はハロゲン原子であり、Ｒは１〜８個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わす。
物において、Ｘ、R2、R3及びR4は前記の意味を有し、
Ｘ′はハロゲン原子であり、Ｒは１〜８個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わす。
本発明の方法を実施するのに好適な条件下では、式（II
I）の化合物と酸R5COOHとの反応は100〜150℃の温度で
又は場合によっては酸の還流下で行われる。
I）の化合物と酸R5COOHとの反応は100〜150℃の温度で
又は場合によっては酸の還流下で行われる。
本発明の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有益な薬理
学的性質を示す。これらは、典型的な慢性炎症疾患の場
合に非常に活性である鎮痛及び抗炎症性を付与されてい
る。
学的性質を示す。これらは、典型的な慢性炎症疾患の場
合に非常に活性である鎮痛及び抗炎症性を付与されてい
る。
ヨーロッパ特許出願第141713号に記載の式（II）のアル
コールと比較して、本発明のエステル、特に例１の化合
物は優れた抗関節炎活性を示す。また、例１の化合物
は、以下の実験の部に示す試験が示すように胃のレベル
で特に十分に耐溶性である。
コールと比較して、本発明のエステル、特に例１の化合
物は優れた抗関節炎活性を示す。また、例１の化合物
は、以下の実験の部に示す試験が示すように胃のレベル
で特に十分に耐溶性である。
これらの性質は、式（Ｉ）の化合物を治療学上使用する
ことを正当化させるものである。
ことを正当化させるものである。
本発明の式（Ｉ）の化合物からなる薬剤は、骨関節症、
各種の膠原病（腱炎など）、リウマチ疾患（リウマチ様
多発性関節炎、強直性脊椎関節炎）のような変性抗炎症
疾患の治療に並びに伝染紅斑性狼瘡、糸球体腎炎、多発
性硬化症のような自己免疫性のその他の疾患の治療に推
奨できる。
各種の膠原病（腱炎など）、リウマチ疾患（リウマチ様
多発性関節炎、強直性脊椎関節炎）のような変性抗炎症
疾患の治療に並びに伝染紅斑性狼瘡、糸球体腎炎、多発
性硬化症のような自己免疫性のその他の疾患の治療に推
奨できる。
また、本発明に従う薬剤は、筋肉痛、関節痛、神経痛、
歯痛、片頭痛、帯状疱疹の治療に、また感染性及び熱性
状態の補足的治療に用いることができる。
歯痛、片頭痛、帯状疱疹の治療に、また感染性及び熱性
状態の補足的治療に用いることができる。
しかして、活性成分として前記の薬剤を含有する製薬組
成物が提供できる。
成物が提供できる。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的
に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局所経
路で投与することができる。
に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局所経
路で投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体又は液体であってよく、人
の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合剤、軟
膏クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤として提供でき
る。それらは通常の方法で製造される。活性成分は、こ
れらの製薬組成物に一般に使用されている補助剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステア
リン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビ
ヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び（又
は）保存剤中に配合することができる。
の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合剤、軟
膏クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤として提供でき
る。それらは通常の方法で製造される。活性成分は、こ
れらの製薬組成物に一般に使用されている補助剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステア
リン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビ
ヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び（又
は）保存剤中に配合することができる。
薬用量は、特に、投与経路、処理すべき疾患及び問題の
患者によって変わる。
患者によって変わる。
例えば、成人の場合、薬用量は経口投与で１日当り20mg
〜2gの活性成分である。
〜2gの活性成分である。
下記の実施例は本発明を例示するものであって、これを
何ら限定するものではない。
何ら限定するものではない。
参考例1:4−ヒドロキシ−２−［１−（１−オキソプロ
ポキシ）ピロピル］−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−ト
リフルオルメチル−３−キノリンカルボキサミド 2gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド（ベルギー国特許第896941
号の例10の工程Ｃにおけるように製造）と0.4ccのプロ
ピオン酸を20ccの塩化メチレン中に含む懸濁液に1.24g
のジシクロヘキシルカルボジイミドを導入する。５分間
かきまぜた後、0.30gのジメチルアミノピリジンを加
え、この混合物を周囲温度で１時間かきまぜ続ける。
ポキシ）ピロピル］−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−ト
リフルオルメチル−３−キノリンカルボキサミド 2gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド（ベルギー国特許第896941
号の例10の工程Ｃにおけるように製造）と0.4ccのプロ
ピオン酸を20ccの塩化メチレン中に含む懸濁液に1.24g
のジシクロヘキシルカルボジイミドを導入する。５分間
かきまぜた後、0.30gのジメチルアミノピリジンを加
え、この混合物を周囲温度で１時間かきまぜ続ける。
生じたジシクロヘキシル尿素を過し、有機相を1N塩酸
で、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗
し、続いて乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
で、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗
し、続いて乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
残留物を15ccのエーテルで溶解し、分離し、減圧下に乾
燥し、2.2gの所期生成物を得た。mp＝216℃。
燥し、2.2gの所期生成物を得た。mp＝216℃。
例1:1−［４−ヒドロキシ−３−［（２−チアゾリルア
ミノ）カルボニル］−８−（トリフルオルメチル）−２
−キノリニル］プロピル アミノアセテート・二塩酸塩 工程A:［（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）アミ
ノ］酢酸１−［４−ヒドロキシ−３−［（２−チアゾリ
ルアミノ）カルボニル］−８−（トリフルオルメチル）
−２−キノリニル］プロピル 12gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチ
ル−３−キノリンカルボキサミド及び5.3gのＮ−ｔ−ブ
トキシカルボニルグリシンより出発して参考例１におけ
るように実施する。15.8gの所期生成物を得た。mp＝196
℃。
ミノ）カルボニル］−８−（トリフルオルメチル）−２
−キノリニル］プロピル アミノアセテート・二塩酸塩 工程A:［（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）アミ
ノ］酢酸１−［４−ヒドロキシ−３−［（２−チアゾリ
ルアミノ）カルボニル］−８−（トリフルオルメチル）
−２−キノリニル］プロピル 12gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチ
ル−３−キノリンカルボキサミド及び5.3gのＮ−ｔ−ブ
トキシカルボニルグリシンより出発して参考例１におけ
るように実施する。15.8gの所期生成物を得た。mp＝196
℃。
工程B:1−［４−ヒドロキシ−３−［（２−チアゾリル
アミノ）カルボニル］−８−（トリフルオルメチル）−
２−キノリニル］プロピル アミノアセテート・二塩酸
塩 14gの工程Ａで製造した生成物、70ccの塩化メチレン及
び42ccの5.75N塩酸エタノール溶液を周囲温度で18時間
かきまぜる。沈澱を分離し、塩化メチレンで、次いでエ
ーテルで洗い、減圧乾燥し、13gの粗生成物を得、これ
を125ccのメタノールに溶解し、170ccの酢酸エチルを加
えて再結晶する。
アミノ）カルボニル］−８−（トリフルオルメチル）−
２−キノリニル］プロピル アミノアセテート・二塩酸
塩 14gの工程Ａで製造した生成物、70ccの塩化メチレン及
び42ccの5.75N塩酸エタノール溶液を周囲温度で18時間
かきまぜる。沈澱を分離し、塩化メチレンで、次いでエ
ーテルで洗い、減圧乾燥し、13gの粗生成物を得、これ
を125ccのメタノールに溶解し、170ccの酢酸エチルを加
えて再結晶する。
分離し、酢酸エチルで洗い、減圧乾燥した後、8.4gの所
期生成物を得た。mp＝215℃。
期生成物を得た。mp＝215℃。
例2:1−［４−ヒドロキシ−３−（２−チアゾリルアミ
ノ）カルボニル］−８−（トリフルオルメチル）−２−
キノリニル］プロピル ドデカノエート 5gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド及び2.8gのラウリン酸より
出発して参考例１におけるように実施する。
ノ）カルボニル］−８−（トリフルオルメチル）−２−
キノリニル］プロピル ドデカノエート 5gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド及び2.8gのラウリン酸より
出発して参考例１におけるように実施する。
6gの所期生成物を得た。mp＝158℃。
例3:1−［４−ヒドロキシ−３−［（２−チアゾリルア
ミノ）カルボニル］−８−（トリフルオルメチル）−２
−キノリニル］プロピル ３−ピリジンカルボキシレー
ト 5gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド及び1.68gのニコチン酸よ
り出発して参考例１におけるように実施する。
ミノ）カルボニル］−８−（トリフルオルメチル）−２
−キノリニル］プロピル ３−ピリジンカルボキシレー
ト 5gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド及び1.68gのニコチン酸よ
り出発して参考例１におけるように実施する。
4.75gの所期生成物を得た。mp＝200℃。
例4:2−［１−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−４−
ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−（トリフル
オルメチル）−３−キノリンカルボキサミド 5gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド及び1.7gの安息香酸より出
発して参考例１におけるように実施する。
ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−（トリフル
オルメチル）−３−キノリンカルボキサミド 5gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド及び1.7gの安息香酸より出
発して参考例１におけるように実施する。
4.65gの所期生成物を得た。mp＝230℃。
例5:1−［４−ヒドロキシ−３−［（２−チアゾリルア
ミノ）カルボニル−８−トリフルオルメチル−２−キノ
リニル］プロピル ３−フェニル−２−プロペノエート 5gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド及び2.05gの桂皮酸より出
発して参考例１におけるように実施する。
ミノ）カルボニル−８−トリフルオルメチル−２−キノ
リニル］プロピル ３−フェニル−２−プロペノエート 5gの４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド及び2.05gの桂皮酸より出
発して参考例１におけるように実施する。
4.65gの所期生成物を得た。mp＝230℃。
製薬組成物の例 下記の処方に相当する錠剤を調製した。
例１の化合物 0mg 補助剤 １錠350mgとするに十分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム） 薬理学的研究 抗炎症活性の研究、補助薬による慢性関節炎 （予防処置） ラットの後脚の一方に「フロインド（Freund）」型補助
剤を注射すると、これはこの後脚に一次的炎症性病変を
急速に発現させ、そして13〜15日の遅い期間後に特に他
方の後脚を冒す二次的関節炎を生じさせる。この試験は
生後42〜50日を経た雄ラットについて実施する。ラット
には0.1mlの「フロインド」型補助剤（6mg/mlの殺した
ミコバクテリウム・ブチリシウム（Mycobacterium buty
ricum）をワセリン油に懸濁したもの）を足底内経路で
与える。
アリン酸マグネシウム） 薬理学的研究 抗炎症活性の研究、補助薬による慢性関節炎 （予防処置） ラットの後脚の一方に「フロインド（Freund）」型補助
剤を注射すると、これはこの後脚に一次的炎症性病変を
急速に発現させ、そして13〜15日の遅い期間後に特に他
方の後脚を冒す二次的関節炎を生じさせる。この試験は
生後42〜50日を経た雄ラットについて実施する。ラット
には0.1mlの「フロインド」型補助剤（6mg/mlの殺した
ミコバクテリウム・ブチリシウム（Mycobacterium buty
ricum）をワセリン油に懸濁したもの）を足底内経路で
与える。
動物には被検化合物を０日目（補助剤の注射の日）から
殺す日（これは17日目）の前日まで経口投与する。関節
炎を患った対照動物及び正常な対照動物にはビヒクルの
みを投与する。被検物質の活性の評価基準は、正常な対
照動物に相当する後脚の平均容積と比較して示される、
注射した後脚（一次及び二次的炎症）及び注射しなかっ
た後脚（二次的炎症）の容積の増加である。
殺す日（これは17日目）の前日まで経口投与する。関節
炎を患った対照動物及び正常な対照動物にはビヒクルの
みを投与する。被検物質の活性の評価基準は、正常な対
照動物に相当する後脚の平均容積と比較して示される、
注射した後脚（一次及び二次的炎症）及び注射しなかっ
た後脚（二次的炎症）の容積の増加である。
DA50、即ち、処理した動物の後脚の容積の増加を対照動
物と比較して50％まで減少させる薬用量を決定する。
物と比較して50％まで減少させる薬用量を決定する。
下記の結果が得られた。化合物、例No. DA50 mg/kg １ 1.0 胃潰瘍形成効果 方法 この試験は、処理にあたって24時間水だけを与え、無作
為にグループ分けした体重120〜150gの雌のラットにつ
いて行った。
為にグループ分けした体重120〜150gの雌のラットにつ
いて行った。
化合物は経口投与した。７時間後に動物を殺し、大きい
方のわん曲部に沿って切開した胃を塩化ナトリウム等張
溶液中で洗い、同一溶液に浸した綿パッドでふくことに
より拡げた。
方のわん曲部に沿って切開した胃を塩化ナトリウム等張
溶液中で洗い、同一溶液に浸した綿パッドでふくことに
より拡げた。
潰瘍病変部の数及び大きさの度合を処理を知らない二人
の観察者によって０〜３の尺度に従って評価する。度合
１は明らかな潰瘍又は数個の点状潰瘍の存在を示す。
の観察者によって０〜３の尺度に従って評価する。度合
１は明らかな潰瘍又は数個の点状潰瘍の存在を示す。
また、潰瘍（0.5以上の潰瘍形成度、この表示法は充血
又は断食させておいた対照例でしばしば出くわす点状出
血を基にしている）を有するラットの割合（％）を考慮
に入れるように、潰瘍形成指数を、次式 に従って各グループについて計算する。
又は断食させておいた対照例でしばしば出くわす点状出
血を基にしている）を有するラットの割合（％）を考慮
に入れるように、潰瘍形成指数を、次式 に従って各グループについて計算する。
100の潰瘍形成指数に相当する薬量、即ち、DU100をグラ
フト上で決定する（最大潰瘍形成指数は300である）。
フト上で決定する（最大潰瘍形成指数は300である）。
例１の化合物についてDU100は300mg/kgよりも大である
ことがわかった。
ことがわかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランソワーズ・ドレバレ フランス国フオントネ・スー・ボワ、アブ ニユ・ド・ラ・ダム・ブランシユ、48‐50 (56)参考文献 特開 昭58−225066（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】次式（Ｉ） ［ここで、Ｘは８位置にあって、トリフルオルメチル基
を表わし、 R1は水素原子を表わし、 R2はチアゾリル基（これは１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基で置換されていてもよい）を表わし、 R3は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R4は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R5は５〜14個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状
アルキル基、アミノ置換低級アルキル基、２〜６個の炭
素原子を含有するアルケニル基（これはフェニル基で置
換されていてもよい）、フェニル基又はピリジル基を表
わす］ を有するラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの
酸付加塩。 - 【請求項２】次式（Ｉ） ［ここで、Ｘは８位置にあって、トリフルオルメチル基
を表わし、 R1は水素原子を表わし、 R2はチアゾリル基（これは１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基で置換されていてもよい）を表わし、 R3は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R4は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R5は５〜14個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状
アルキル基、アミノ置換低級アルキル基、２〜６個の炭
素原子を含有するアルケニル基（これはフェニル基で置
換されていてもよい）、フェニル基又はピリジル基を表
わす］ を有するラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの
酸付加塩を製造するにあたり、次式（II） （ここで、Ｘ、R1、R2、R3及びR4は前記の通りである） の化合物に次式 R5−COOH （ここで、R5は前記の通りである） の酸を作用させて式（Ｉ）の化合物を得、所望ならばこ
の化合物に酸を作用させてその塩を形成させることを特
徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩の製
造方法。 - 【請求項３】次式（Ｉ） ［ここで、Ｘは８位置にあって、トリフルオルメチル基
を表わし、 R1は水素原子を表わし、 R2はチアゾリル基（これは１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基で置換されていてもよい）を表わし、 R3は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R4は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R5は５〜14個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状
アルキル基、アミノ置換低級アルキル基、２〜６個の炭
素原子を含有するアルケニル基（これはフェニル基で置
換されていてもよい）、フェニル基又はピリジル基を表
わす］ を有するラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの
酸付加塩を製造するにあたり、次式（III） （ここで、Ｘ、R2、R3及びR4は前記の通りである） の化合物に次式 R5−COOH （ここで、R5は前記の通りである） の酸を作用させて式（Ｉ）の化合物を得、所望ならばこ
の化合物に酸を作用させてその塩を形成させることを特
徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩の製
造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR84-16573 | 1984-10-30 | ||
| FR8416573A FR2572404B2 (fr) | 1984-10-30 | 1984-10-30 | Nouveaux derives de l'acide 4-oh-3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61109770A JPS61109770A (ja) | 1986-05-28 |
| JPH0788379B2 true JPH0788379B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
ID=9309131
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| DE (1) | DE3574592D1 (ja) |
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| JPH02237443A (ja) * | 1989-03-07 | 1990-09-20 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | コアレスモータの回転子 |
| WO1992004326A1 (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-19 | Schering Corporation | Antiviral compounds |
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| FR2566405B1 (fr) * | 1984-06-25 | 1986-09-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus |
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