HU197327B - Process for production of new esthers of derivatives of 4-hydroxi-kinolin-3-carbon substituated by carbon-chain containing in position-2 l-hydroxi group and medical preparatives containing thereof as active substance - Google Patents

Process for production of new esthers of derivatives of 4-hydroxi-kinolin-3-carbon substituated by carbon-chain containing in position-2 l-hydroxi group and medical preparatives containing thereof as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU197327B
HU197327B HU854147A HU414785A HU197327B HU 197327 B HU197327 B HU 197327B HU 854147 A HU854147 A HU 854147A HU 414785 A HU414785 A HU 414785A HU 197327 B HU197327 B HU 197327B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
thiazolyl
preparation
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU854147A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40649A (en
Inventor
Francois Clemence
Francoise Delavallee
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT40649A publication Critical patent/HUT40649A/hu
Publication of HU197327B publication Critical patent/HU197327B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek racém vagy optikailag aktív formáinak, valamint savaddiciós sóinak előállítására, továbbá eljárás hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben R2 jelentése 2-tiazolil- vagy 2-piridil-csoport,
Rí jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és
Rs jelentése 1-13 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos amino-alkil-csoport, 3-piridil-csoport, fenilcsoport, vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
R2 jelentése 2-tiazolil-csoport, és
Rí jelentése metilcsoport, akkor Rs metilcsoport jelentése kizárt.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Rz jelentése 2-tiazolil-csoport,
Rí jelentése metilcsoport, és,
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
a 896 941 számú belga szabadalmi leírásban általánosan megemlítették, ezek közül azonban csak az Rs helyén metilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására közöltek példát.
Rí 1-5 szénatomos alkilesoport jelentése előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport lehet.
Ha Rs alkilcsoportot jelent, az előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport lehet.
Rs alkenilcsoport jelentése alatt előnyösen vinil-, propenil-, butenil- vagy buta-1,3-dienil-csoportot értünk.
A savaddiciós sók ásványi savakkal például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal vagy foszforsavval - vagy szulfonsavakkal, például alkil- vagy arilszulfonsavakkal - igy metánszulfonsavval vagy para-toluolszulfonsawal - alkotott sók lehetnek.
A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan vegyületek és savaddíciós sóik állíthatók elő, amelyek (I) általános képletében
R2 jelentése 2-tiazolilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körül különösen említésre méltók azok a vegyületek és savaddíciós sóik, amelyek (I) általános képletében
Rí jelentése etilcsoport, és
Rs jelentése adott esetben aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilesoport.
Különösen előnyösek a példákban előállított vegyületek, és ezek közül is különösen az alábbiak:
2-[l-(propionil-oxi)-propil]-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, racém elegye vagy optikailag aktív izomerejei formájában, valamint savaddiciós sói,
2-[l-(butiril-oxi)-propil]-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, racém vagy optikailag aktív formában, valamint savaddiciós sói, és
2-(l-glicil-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, racém vagy optikailag aktív formában, valamint savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében ügy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
Rí és Rí jelentése a fenti egy R5-COOH általános képletű savval - a képletben
Rs jelentése a fenti reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savas kezeléssel savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen az alábbi körülmények között folytatjuk le:
a reakciót diciklohexil-karbodiimid és dimetil-amino-piridin jelenlétében játszatjuk le, szerves oldószerben;
ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében
Rs jelentése aminocsoporttal szubsztituált alkilesoport, akkor olyan savat használunk, amelynek aminocsoportja védve van, és a védőcsoportot az észterezési reakció befejezése után egy sawal eltávolítjuk; ha optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor olyan (II) általános képletű alkoholból indulunk ki, amelyet egy optikailag aktív savval először rezolváltunk, és a kapott észter-elegyet a szokásos eljárásokkal - igy kristályosítással vagy kromatográfiásan választjuk szét.
A 'II) általános képletű vegyületek a
84-402074.3 számú európai szabadalmi leírásból ismertek, melyet 141713 számon tettek közzé.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 és Rí jelentése a fenti reagáltatunk egy R5-COOH általános képletű vegyülettel, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savas kezeléssel savaddiciós sóvá alakítjuk.
fi
A (III) általános képletű vegyületek a 896941 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett (XII) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, és a fenti leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő.
A fenti vegyületeket a 141713 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint is előállíthatjuk, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően. Az (A), (B), (C), (D) és (III) általános képletekben R2 és R4 jelentése a fenti, X’ jelentése halogénatom, és R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy folytatjuk le, hogy a (III) általános képletű v-együleteket 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az Rs-COOH általános képletű karbonsavakkal, vagy ha szükséges, a reakciót a sav forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, valamint savaddíciós sóik farmakológiái szempontból hasznos tulajdonságokkal rendelkeznek. A fenti vegyületek fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek, amely különösen krónikus gyulladások esetén igen jelentős.
A 141713 számú európai szabadalmi leírásból ismert (II) általános képletű alkoholokkal összehasonlítva, a találmány szerinti eljárással előállított észterek, és különösen a
2., 6. és 7. példa szerint előállított vegyületek sokkal erősebb arthritisz elleni hatással rendelkeznek. A 2. és 6. példa szerint előállított termékek a vizsgálati eredmények szerint különösen jól tolerálhatok a gyomorban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatjuk.
A gyógyszerkészítmények hatóanyagként előnyösen
2-[l-(propionil-oxi)-propil]-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8- (trifluor- metil)- kinolin- 3- kar boxamidot, racém vagy optikailag aktív formában, vagy savaddiciós sóját,
2-[l-(butiril-oxi)-propil]-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamidot, racém vagy optikailag aktiv formában, vagy savaddiciós sóját, vagy
2-(l-glicil-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamidot, racém vagy optikailag aktív forftiában, vagy savaddiciós sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket degenerativ gyulladásos betegségek, például csont-ízületi gyulladás, különféle kollagén-betegségek - így íngyulladás, stb. -, reumás betegségek - így reumás poliarthritisz, izület-merevedéses csigolyaizületi gyulladás-, valamint egyéb, auto-immun jellegű betegségek - így szétszórt erithémás lupus (bőrtuberkulózis), glomerulonefritisz, sclerosis multiplex - kezelésére használhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket ezenkívül izom-, izületi- vagy idegfájdalmak, fogfájás, migrén, övsömör, valamint fertőzéses és lázas betegségek kiegészítő kezelésére is használhatjuk.
A találmány szerinti eljárás értelmében a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddíciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé formáljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, illetve helyileg alkalmazhatjuk, a bőrre vagy a nyálkahártyára felvive.
A gyógyszerkészítmények cseppfolyós vagy szilárd formában lehetnek, például sima vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, granulák, kúpok, injekciós készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszol készítmények formájában, melyeket a szokásos módon állíthatunk elő. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkal keverhetjük össze, hordozóanyagként például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes- vagy nem-vizes vivőanyagokat, zsírokat használhatunk, a készítmények egyéb segédanyagokat, például nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgelószereket és konzerválószereket is tartalmazhatnak.
Az adagolás az alkalmazási módtól, a kezelendő betegségtől és a kezelendő személytől függően változik.
Felnőtt ember esetén a dózis 20 mg és 2 g között változhat naponta, orális adagolás esetén.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
2- (1-Acetoxi-propil)-4-hidroxi-N-{2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid előállítása g l,3-dihidro-3-etil-l-[2-tiazolil)-lmino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4-b]kinolin-9-ol amelyet a 896941 számú belga szabadalmi leírás szerint, vagy a 141713 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon 'állítunk eló - 20 ml ecetsavval készült szuszpenzióját 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A kapott oldatot lehűtjük, és 20 ml vízbe öntjük. Elválasztás, mosás és szárítás után 926 mg terméket kapunk, melyet etil-acetátban visszafolyató hűtő alatt forralva tisztítunk, majd lehűtjük és a terméket elvá-37 laszt juk. 712 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 245 °C.
2. példa
4-Hidroxi-2-[l-(propionil-oxi)-propil]-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid előállítása g l,3-dihidro-3-etil-l-[2-tiazaolil)-imino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4-b]kinolin-9-ol 60 ml propionsavvval készült szuszpenziót 2 óra 50 percen át 100-110 °C-os fürdőn melegítjük·.
A kapott oldatot lehűtjük, majd 600 ml vízbe öntjük. Elválasztás és vizes mosás után 2,5 g terméket kapunk, melyet 40 ml etil-acetátból átkristályositással tisztítunk. A lehűtött oldatból a kristályos terméket elválasztva 1,7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 216 °C.
3. példa
2- (l-Acetoxi-2-metil-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3- karboxamid előállítása
A) lépés: 3-Izopropil-l,3-dihi<jro-l-[2-tiazolil)-imino]-5- (trifluor-metil )-f uro[ 3,4-b]kinolin-9-ol előállítása
1) 2-[ (2-klór-3-metil-butiril-amino]-íi-oxo-N-(2-tiazolil)-3-(trifluor-metil)-fenil-propánamid
A 896941 számú belga szabadalmi leírás
6. példájának A) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 10,6 g N-(2-tiazolil)-acet-amidot, 325 ml tetrahidrofuránt és 106 ml 1,4 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-litium-oldatot és 80 ml tetrahidrofuránban oldott 11,4 g 2-(l-klór-2-metil-propil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-4-ont használunk, az utóbbi vegyület előállítását alább ismertetjük.
13,8 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 186 °C.
2) 3-Izopropil-l,3-dihidro-l-[(2-tiazolil)-imino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4-b] kinolin-9-ol
11,65 g 1) lépés szerint előállított termék 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 3,8 g 4-(dimetil-amino)-piridint 16 órán át visszafolyató hűtó alatt forralunk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, és a pH-t 1 n sósavoldattal 1-2 értékre állítjuk. Elválasztás, vizes mosás és csökkentett nyomáson 100 °C-on végzett szárítás után 10,2 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 246-248 °C.
2-(l-klór-2-metil-propil)-8-(trifluor-metil'-4H-3,l-benzoxazin-4-on előállítása
10,25 g 2-amino-3-(trifluor-metil)-benzoesav és 20 ml toluol elegyét, valamint 18,6 g 2-klór-3-metil-butanoil-kloridot - melyet a [J. Org. Chem. 40, 3420 (1975)] irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő - összekeverünk, és az elegyet a 896941 számú belga szabadalmi leírás 10. példájának végén, a 2-(l-klór-butil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-4-on előállítására ismertetett módon kezeljük.
11,9 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 78-80 °C.
B) lépés: 2-(l-Acetoxi-2-metil-propil)-4-hidroxi-N- (2-tiazolil-8- (trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid előállítása g A) lépés szerint előállított terméket
200 ml ecetsavban 57 órán át visezafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és a terméket elválasztjuk. A kapott narancsszínű terméket vízzel mossuk, majd 250 ml etil-acetát és 500 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk és szárítjuk. Hozzáadunk 1 g aktívszenet, és az oldatot szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 8,3 g terméket kapunk, melyet 240 ml etil-acetátból kritályosítunk. A kristályokat melegen szűrjük, lehűtjük, elválasztjuk, és csökkentett nyomáson 40 °C-on 16 órán át szárítjuk, 5,3 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 242 °C.
4. példa
4-Hidroxi-2-[2-metil-l-(propionil-oxi)-piopil]-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid előállítása g 3. példa A) lépése szerint előállított termék - melyet a 141713 számú európai szabadalmi leírás szerint is előállíthatunk 200 ml propionsavval készült szuszpenzióját 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Hozzáadunk 200 ml vizet, majd az elválasztás és vizes mosás után a kapott maradékot 300 ml etil-acetát és 500 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 8,1 g terméket kapunk, melyet 90 ml etil-acetátból kristályosítunk. A kristályokat melegen szűrjük, elválasztjuk, és 16 órán át csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk. 5,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 222 °C.
5. példa
4-Hidroxi-2-(l-(propionil-oxi)-propil]-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid előállítása g 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid - melyet a 896941 számú belga szabadalmi leírás 10. példájának C) lépése szerint állítunk elő - 0,4 ml propionsavval és 20 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához
1,24 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 5 percen ót keverjük, majd 0,30 g dimetil-amino-piridint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük.
A képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a szerves fázist 1 n sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és szárítjuk, végül csökkentett nyomóson szárazra pároljuk.
A maradékot 15 ml éterben felvesszük, elválasztjuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,2 g cím szerinti terméket kapunk, amely azonos a 2. példa termékével, olvadáspontja 216 °C.
6. példa [l-{4-Hidroxi-3-[(2-tiazolil-amino)-karbonil]-8-(trifluor-metil)-2-kinolinil}-propil]-glicinát-di(hidrogén-klorid) előállítása
A) lépés: [l-{4-Hidroxi-3-[(2-tiazolil-amino )-karbonil ]-8- (trifluor-metil )-2-kinolinil}-propil]-N(terc-butoxi-karbonil) - g lici nát előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 12 g 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamidot és 5,3 g N-(terc-butoxi-karbonil)-glicint használunk. 15,8 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 196 °C.
B) lépés: [l-{4-Hidroxi-3-[(2-tiazolil-amino)-karbonil]-8-(trifluor-metil)-2-kinolinil}-propil]-glicinát-di(hidrogén-klorid) előállítása g A) lépés szerint előállított termék, 70 ml metilén-klorid és 42 ml 5,75 n sósavas etanololdat elegyét szobahőmérsékleten 18 órán ót keverjük. A csapadékot elválasztjuk, metilén-kloriddal, majd éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott 13 g nyersterméket 125 ml metanolban oldjuk, és 170 ml etil-acetát hozzáadásával átkritélyositjuk.
Elválasztás, etil-acetátos mosás és csökkentett nyomáson végzett szárítás után 8,4 g 5 cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja
215 °C.
7. példa ' 10 {1 - [ 4 - Hi d rox i-3-{(2-tiazolil-amino)-karbonil)-8-(trifluor-metil)-2-kinolinil]-propil}-butanoót előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 8 g 4-hidroxi-2-(l-hídr o xi- p rop il) - N- (2 - tiazolil) -8- (trifluor- me til) -kinolin-3-kakrboxamidot és 2 ml vajsavat használunk.
7,8 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 203 °C.
8. példa {l-[4-Hidroxi-3-{(2-tiazolil-amino)-karbonil}-8-(trifluor-metil)-2-kinolinil]-propil}-2,2-dimetil-propanoát előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 5 g 4-hidroxi-2-(l- hidroxi-propil) -N- (2-tiazoiil)-8- (trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamidot és 1,4 g pivalinsavat használunk.
5,15 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 244 °C.
9. példa {l-[4-Hidroxí-3-{( 2- tiazolil-amino)-karbonil)-8-(trifluor-metil)-2-kinolinil]-propil]-dodekanoét előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 5 g 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamidot és 2,8 g laurinsavat használunk.
50 6 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 158 °C.
10. példa {l-[4-Hidroxi-3-{( 2- tiazolil-amino)-karbonil}-8-(trifluor-metil)-2-kinolinil]-propil}-piridin-3-karboxilát előállítása θθ Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 5 g 4-hidroxi-2-(l- hid roxi- propil) -N- (2- tiazolil )-8-( tr ifluor-metil)-kinolin-3-karboxamidot és 1,68 g nikotinsavat használunk.
-511
4,75 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 200 °C.
11. példa
2-[l-(Benzoil-oxi)-propil]-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 5 g 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-propil).-N- (2-tiazoiil )-8- (trifluor-metil )-kinolin-3-karboxamidot és 1,7 g benzoesavat használunk.
4,65 g cím ezerinti terméket kapunk, olvadáspontja 230 °C.
12. példa {l-[4-Hidroxi-3-{(2-tiazolil-amino)-karbonil}-8-(trifluor-metil)-2-kinolinilJ-propil}-3-fenil-2-propenoát előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 5 g 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-( 2-tiazolil )-8- (trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamidot és 2,05 g fahéjsavat használunk.
4,65 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 230 °C.
13. példa [l-{4-Hidroxi-3-[(2-piridil-amino)-karbonil]-8-(trifluor-metil)-2-kinolinil}-propil]-propanoát előállítása g l,3-dihidro-3-etil-2-[(2-piridil-imino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4-b]kinolin-9-ol és 120 ml propionsav elegyét 5 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 150 ml vízbe öntjük, a csapadékot elválasztjuk, vizzel mossuk, és 300 ml etil-acetát és 50 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk. A szerves fázist mossuk, aktívszénen szűrjük éa csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, elválasztjuk és szárítjuk. 3,08 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 204 °C.
l,3-Dihidro-3-etil-2-[(2-piridil)-Ímino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4-b]kinolin-9-ol előállítása
A) lépés: 2-[2-(klór-butanoil)amino]-á-oxo-N-(2-piridil)-3-(trifluor-metil)-fenil-propánamid előállítása g 2-(acetil-amino)-piridin 886 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 314,3 ml
1,4 mól/1 koncetrációjú hexános n-butil-litium-oldatot adunk. Az elegyet -70 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 32 g 2-(l-klór-propil)-8-(trifluor-metil )-4H-3,l-benzoxazin-4-ont - melyet a 896941 számú belga szabadalmi leírás 10. példája szerint állítunk elő - 230 ml tetrahidrofuránban oldva. Az oldatot 500 ml 2 n sósavoldat és 600 ml viz elegyébe öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-éterben felvesszük, elválasztjuk és szárítjuk. 9,1 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 137 °C.
B) lépés: l,3-Dihidro-3-etil-2-[(2-piridil)-amino]-5-(trifluor-metil)-furo [3,4-b]kinolin-9-ol előállítása
27,8 g A) lépés szerint előállított termék és 9,46 g dimetil-amino-piridin elegyét 500 ml dioxánban 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 300 ml dietil-éterben felvesszük és elválasztjuk. A szilárd anyagot metilén-klorid és víz 1:1 arányú elegyében feloldjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot dietil-éterben felveszszük, elválasztjuk és a kristályos terméket szárítjuk. 14,4 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 172 °C.
14. példa {l-[4-Hidroxi-3-{(2-piridil-amino)-karbonil}-8— (trifluor-metil )-2-kinolinil]-izobutil}-acetát előállítása
A 13. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6 g l,3-dihidro-3-izopropil-l-Í(2-piridil)-imino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4-b]kinolin-9-olt és 120 ml ecetsavat használunk.
3,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 230 °C.
I, 3-Dihidro-3-izopropil-l-[(2-piridil)-imino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4-b]kinolin-9-ol előállítása
A) lépés: 2-[(2-klór-3-metil-butiril-aniino]-á-oxo-N-(2-piridil)-3- (tr if luor-metil)-fenil-propánamid előállítása
A 13. példa A) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 10,16 g 2-(acetil-amino)-piridint, 106 ml 1,4 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítiumot és 11,4 g 3. példa szerint előállított 2-(l-klór-2-metil-porpil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-4-ont használunk.
II, 8 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 136-138 °C.
-613
B) lépés: l,3-Dihidro~3-izopropil-l-[(2-piridil)-imino]-5-(trifluor-metil)furo[3,4-b]kinolin-9-ol előállítása
10,5 g A) lépés szerint előállított terméket és 2,9 g 4-dimetil-amino-piridint 100 ml tetrahidrofuránban 7,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml víz és 10 ml aceton elegyében felvesszük. Elválasztás, vizes mosás és csökkentett nyomáson, 70 “C-on végzett szárítás után 7,8 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 178-180 °C.
15. példa {l-{4-Hidroxi-3-r(2-piridil)-amino-karbonil]-8- (trifluor-metil)-2- kinolinil] - izobutilj-propanoát előállítása
A 13. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 5,9 g l,3-dihidro-3-izopropil-l-[(2-piridinil)-iraino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4-b]kinolin-9-olt - melyet a 14. példában leírtak szerint állítunk eló - és 120 ml propionsavat használunk.
2,7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 192 “C.
16. példa
4-Hidroxi-2-[l-(propionil-oxi)-propil]-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, A-izomer előállítása
A 6. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)kinolin-3-karboxamid A-izomerejét használjuk.
A cim szerinti termék olvadáspontja 187 “C, [oC]d = -9,5“±1,5° (c=0,7%, aceton).
4-Hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, A-izomer előállítása
A) lépés: [l-{4-Hidroxi-3-f(2-tiazolil-amino)-karbonil]-8-(trifluor-metil)- 2-kinoli nil} - p rop il]-oC-me toxi-f enilacetát, A- és B-izomer előállítása g R(-)-metoxi-fenil-ecetsav, 28,7 g 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid - melyet a 896941 számú belga szabadalmi leírás 10. példája szerint állítunk elő - és 280 ml metilén-klorid szuszpenziójához 13,36 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyhez keverés közben 4,3 g dimetil-amino-piridint adunk, és 2,5 órán át keverjük. A képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük, a szerves fázist 1 n sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 44,1 g nyersterméket 150 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és szilikagélen kromatografálunk, az eluálást etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével végezzük. 15,18 g A-izomert és 14,24 g B-izomert kapunk. Az A-izomer olvadáspontja 172 °C;
[oC]d = -26“±3° (c=0,3%, metilén-klorid).
A B-izomer olvadáspontja 194 °C;
[cC]i)=-31°±l° (c=l%, metilén-klorid).
B) lépés: 4-Hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N- (2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, A-izomer előállítása
13,68 g A) lépés szerint előállított A-izomer és 70 ml butil-amin elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 500 ml etil-acetáttal higitjuk, , 800 ml 2 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 14,7 g nyersterméket kapunk, melyet etil-acetátból kristályosítunk.
3,61 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 180 °C [oC]d=-47“±2° (c=0,5%, kloroform).
17, példa
4-Hidroxi-2-[l-(propíonil-oxi)-propil]-n- (2- tiazolil )-8- (trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, B-izomer előállítása
A 6. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 4-hidroxl-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)- kinolin-3-karboxamid B-izomer jét használjuk.
A cím szerinti termék olvadáspontja 187 °C; [oC]p=+8,5“±l,5° (c=0,5%, aceton).
4-Hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin- 3-karboxamid,
B-izomer előállítása
A 16. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 16. példa A) lépése szerint előállított [l-{4-hidroxi-3-((2--tiazolil-amino)-karboníl]-8-(trifluor-metil)-2-kinolinil}-propil]-cC-metoxi-fenil-acetát B-izomerjét használjuk.
3,18 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 180 °C; [oC]d=+54°±2,5° (c=0,5%, kloroform); -51,5“±2,5° (c=0,7%, aceton).
-715
18. példa [ l-(4-Hidroxi-3-( (2-tiazolil-amino)-karbonil]-8-(trifluor-metil)-2-kinolinil}-propil]-propenoét előállítása.
g 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamidot (amelyet a 896941 számú belga szabadalmi leirás 10. példájának C) lépése szerint álltunk elő) 50 ml diklór-metánnal és 0,9 ml akrilsavval keverünk, majd 2,48 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,6 g dimetil-amino-piridint adunk hozzá. Ezután 3 órán át keverjük, a diciklohexil-karbamidot eltávolítjuk, a szűrletet előbb In sósavoldattal, majd vizzel mossuk, szárítjuk; a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk.
így 5 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk.
Az így kapott 3,6 g terméket acetonitrilből átkristályositjuk, jéghűtés után szűrjük, és vákuumban megszárítjuk.
Az igy nyert 2,8 g terméket ismételten szilikagélen kromatografáljuk, ehhez eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket éterrel pépesítjük, a csapadékot szűrjük, és vákuumban megszárítjuk.
igy 2 g cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 204 °C.
Gyógyszerkészítmények előállítása
19. példa
Tabletta előállítása
2. példa szerinti vegyület 50 mg segédanyagok tablettánként 350 mg-ra (Segédanyagként laktózt, talkumot, keményítőt, magnézium-sztearátot használunk.)
20. példa
Tabletta előállítása
7. példa szerinti vegyület 50 mg segédanyagok tablettánként 350 mg-ra (Segédanyagként laktózt, talkumot, keményítőt, és magnézium-sztearátot használunk.)
Farmakológiai hatás vizsgálata
Gyulladásgátló hatás vizsgálata adjuvánssal előidézett krónikus izületi gyulladás esetén (preventív kezelés)
Ha a patkányok egyik hátsó mancsába
Freund-féle adjuvánst injektálunk, az injektált mancson gyorsan kialakul egy elsődleges gyulladásos elváltozás, majd egy 13-15 napos lappangási idő után az injekció hatására különösen a másik hátsó mancson - másodlagos izületi gyulladás alakul ki. A vizsgálatot 42-50 napos, him patkányokon végezzük, az állatoknak intraplantárisan 0,1 ml Freund-féle adjuvánst (6 mg/ml koncentrációban elölt Mycobacterium butyricumot tartalmazó vazelinolajos szuszpenzió) injektálunk.
Az állatokat orálisan kezeljük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel, a 0. naptól (az adjuváns injektálásának napja) az állatok leölését megelőző napig, amely a 17. napon történik. Az izületi gyulladásos kontroll és normál kontroll állatok csak hordozóanyagot kapnak orálisan. A vizsgált, vegyületek hatásosságára az injektált mancs térfogatában (elsődleges és másodlagos gyulladás) és a nem injektált mancs térfogatában (másodlagos gyulladás) észlelt növekedés alapján következtetünk, a normál kontroll állatok átlagos mancstérfogatával való összehasonlítás alapján.
Meghatározzuk a DAso, vagyis azt a dózist, amely a kezelt állat mancstérfogatának növekedését a kontroll állathoz, képest 50%-kal csökkenti. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Vegyület DAso
(példa száma) (mg/kg)
2. 0.8
7. 1.3
6 1.0
Gyomorfekélyt kiváltó hatás vizsgálata
A vizsgálatot 120-150 g-os nőstény patkányokon végezzük, az állatoknak a kezelést megelőzően 24 órán át csak vizet adunk, és statisztikusan csoportokra osztjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan adjuk az állatoknak. A kezelés után 7 órával az állatokat leöljük, gyomrukat a nagyobb görbület mellett felnyitjuk, izotóniás nátrium-klorid-oldattal mossuk és azonos oldattal átitatott vattacsomóval letörölve szétnyitjuk.
A fekélyes elváltozások fokát, azok számát és nagyságát tekintve 0 és 3 közötti skálán értékeljük, becsléssel, a becsléseket két olyan megfigyelő végzi, akik nem ismerik a kezelési rendet. Az 1-es szám azt jelenti, hogy egy határozott fekély észlelhető, vagy számos pontszerű fekély alakul ki.
A fenti módon, figyelembe véve a fekélyes éllatok %-os arányát is (a fekélyesedés mértéke nagyobb, mint 0,5, a vérbőségre vagy pontszerű vérzésre utaló megfigyelések gyakoriak az éheztetett kontroll állatokban is) a fekélyesedési indexet az alábbi képlet 9
-817 segítségével számítjuk ki, minden egyes csoport esetén:
fekélyesedés mértéke x fekélyes állatok száma
---—-- x 100 állatok száma
A 100-as fekélyesedési indexnek megfelelő dózist vagy DUioo-at grafikusan határozzuk meg (a maximális fekélyesedési index 300).
Vizsgálataink szerint a DUioo a 2. és 7. példa szerint előállított vegyületek esetén nagyobb, mint 300 mg/kg.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R2 jelentése 2-tiazolil- vagy 2-piridil-csoport,
    Rí jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és
    Rs jelentése 1-13 szénatomos alkilcsoport,
    1-4 szénatomos amino-alkil-csoport, 3-piridil-csoport, fenilcsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
    R2 jelentése 2-tiazolil-csoport, és
    Rí jelentése metilcsoport, akkor Rs metilcsoport jelentése kizárt - racém elegyei, és optikailag aktív formái, valamint savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet a képletben
    R2 és Rí jelentése a tárgyi körben megadott - egy Rs-COOH általános képletű savval - a képletben
    Rs jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    b) egy (III) általános képletű vegyületet
    - a képletben
    R2 és Rí jelentése a tárgyi körben megadott - egy Rs-COOH általános képletű savval - a képletben
    Rs jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet kivánt esetben savas kezeléssel savaddiciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rz jelentése 2-tiazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    R2 jelentése a tárgyi kör szerinti.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rí jelentése etilcsoport, és
    Rs jelentése adott esetben aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és Rs-COOH általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében Rí, illetve Rs jelentése a tárgyi körben megadott.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rz jelentése 2-tiazolil-csoport, és
    Rí jelentése etilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében
    Rz és Rí jelentése a tárgyi körben megadott.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rz jelentése 2-tiazolil-csoport, és
    Rs jelentése etil-, propil- vagy amino-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan ((II) és RsCOOH általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében Rz és Rs jelentése a tárgyi körben megadott.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan Rs-COOH általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    Rí jelentése a tárgyi körben megadott.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, vagy a 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rz jelentése 2-tiazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    R2 jelentése a tárgyi körben megadott.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, vagy a 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rí jelentése etilcsoport, és
    Rs jelentése adott esetben aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
    -919 olyan (III), illetve Rs-COOH általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében R*, illetve Rs jelentése a tárgyi körben megadott.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 5 olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rí jelentése 2-tiazolil-csoport,
    R* jelentése etilcsoport, és 10
    Rs jelentése etilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), illetve Rs-COOH általános képletű vegyületeket haszsnálunk, amelyek képletében 15
    Rí, R*, illetve Rs jelentése a tárgyi körben megadott.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében 20
    R2 . jelentése 2-tiazolil-csoport,
    R* jelentése etilcsoport, és
    Rs jelentése etil-, propil- vagy amino-propil-csoport, 25 azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), illetve Rs-COOH általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében R2, Rí, illetve Rs jelentése a tárgyi körben megadott. 30
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1.
    igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet amelynek képletében R2, R* és Rs jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó-, és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  12. 12. A. 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként
    2-[l-(propionil-oxi)-propil]-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid racém, vagy optikailag aktiv formáját, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként
    2-[ l-( butiril-oxi)-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-kartoxamid racém, vagy optikailag aktív formáját, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként
    2-(l-glicil-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid racém, vagy optikailag aktív formáját, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
HU854147A 1984-10-30 1985-10-29 Process for production of new esthers of derivatives of 4-hydroxi-kinolin-3-carbon substituated by carbon-chain containing in position-2 l-hydroxi group and medical preparatives containing thereof as active substance HU197327B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8416573A FR2572404B2 (fr) 1984-10-30 1984-10-30 Nouveaux derives de l'acide 4-oh-3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40649A HUT40649A (en) 1987-01-28
HU197327B true HU197327B (en) 1989-03-28

Family

ID=9309131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854147A HU197327B (en) 1984-10-30 1985-10-29 Process for production of new esthers of derivatives of 4-hydroxi-kinolin-3-carbon substituated by carbon-chain containing in position-2 l-hydroxi group and medical preparatives containing thereof as active substance

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4735951A (hu)
EP (1) EP0183584B1 (hu)
JP (1) JPH0788379B2 (hu)
KR (1) KR920008822B1 (hu)
AT (1) ATE48424T1 (hu)
AU (1) AU601942B2 (hu)
CA (1) CA1259072A (hu)
DE (1) DE3574592D1 (hu)
ES (2) ES8702360A1 (hu)
FR (1) FR2572404B2 (hu)
GR (1) GR852568B (hu)
HU (1) HU197327B (hu)
PT (1) PT81391B (hu)
ZA (1) ZA857945B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845105A (en) * 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
JPH02237443A (ja) * 1989-03-07 1990-09-20 Matsushita Electric Ind Co Ltd コアレスモータの回転子
EP0547145A1 (en) * 1990-09-07 1993-06-23 Schering Corporation Antiviral 2(1h)-quinolinone compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530633A1 (fr) * 1982-06-03 1984-01-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus

Also Published As

Publication number Publication date
DE3574592D1 (de) 1990-01-11
KR920008822B1 (ko) 1992-10-09
FR2572404B2 (fr) 1987-12-11
AU601942B2 (en) 1990-09-27
EP0183584B1 (fr) 1989-12-06
ES548300A0 (es) 1987-01-01
ZA857945B (en) 1986-12-30
GR852568B (hu) 1986-02-21
EP0183584A1 (fr) 1986-06-04
PT81391A (fr) 1985-11-01
CA1259072A (fr) 1989-09-05
ES556096A0 (es) 1987-11-01
FR2572404A2 (fr) 1986-05-02
HUT40649A (en) 1987-01-28
JPH0788379B2 (ja) 1995-09-27
ATE48424T1 (de) 1989-12-15
PT81391B (pt) 1988-02-17
ES8800162A1 (es) 1987-11-01
KR860003250A (ko) 1986-05-21
US4735951A (en) 1988-04-05
JPS61109770A (ja) 1986-05-28
AU4917385A (en) 1986-05-08
ES8702360A1 (es) 1987-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4107310A (en) Quinoline-3-carboxamides
KR100191774B1 (ko) 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
JPH0471073B2 (hu)
US4845105A (en) 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
JPS6160074B2 (hu)
US4401676A (en) Novel α-amino acids
HU197327B (en) Process for production of new esthers of derivatives of 4-hydroxi-kinolin-3-carbon substituated by carbon-chain containing in position-2 l-hydroxi group and medical preparatives containing thereof as active substance
GB2123817A (en) 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
EP0349902A2 (en) Processes for the preparation of morniflumate and analogous compounds
EP0121806B1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them
JPS6140287A (ja) 新規フエニルナフチリジン、その製法及びそれを含む医薬、特に抗潰瘍医薬
JP3042915B2 (ja) ３−（１ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよびその製造法
JPH064628B2 (ja) ２位置がアミノ官能基で置換された４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸の新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JP2744224B2 (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
HU201551B (en) Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS631305B2 (hu)
HU202528B (en) Process for producing pyrimido(2,1-a)isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4156728A (en) 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids
EP0323303B1 (fr) Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
JPS63166887A (ja) 新規なチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体
KR800001636B1 (ko) 티아졸리딘 화합물의 제조방법
CZ280715B6 (cs) Nové isochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee