DK156651B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK156651B DK156651B DK320479AA DK320479A DK156651B DK 156651 B DK156651 B DK 156651B DK 320479A A DK320479A A DK 320479AA DK 320479 A DK320479 A DK 320479A DK 156651 B DK156651 B DK 156651B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- pyridoxine
- ester
- propionic acid
- isopropylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
DK 156651 B
0
Den foreliggende opfindelse angâr en anologifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte pyridoxinderivater, sorti har antiinflammatorisk virkning, og som har den almene formel 5 <j&
T
10 °Η3— hvor hver af R-grupperne betegner et hydrogenatom eller tilsammen betegner en isopropylidengruppe, og R^ betegner 2-hydroxybenzoyl, 2-[(2,3-dimethylphenyl)-amino]-benzoyl, 15 4-allyloxy-3-chlorphenylacetyl, 2-(3-benzoylphenyl)-propionyl, 2-(4-isobutylphenyl)-propionyl, d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionyl eller 2-[3-(trifluormethyl)-phen'ylamino]-benzoyl eller farmaceutisk acceptable syreaddïtionssalte deraf, og frem-gangsmâden er ejendommelig.ved, at isopropylidenpyridoxin af 20
formlen II
25 01,3 ^0—If\l— 3Q eller et reaktionsdygtigt dérivât deraf omsættes med et reaktionsdygtigt syrederivat af 2-hydroxybenzosyre, 2-[(2,3“ dimethylphenyl)-amino]-benzosyre, 4-allylôxy-3-chlorphenyl-eddikesyre, 2-(3-benzoylphenyl)-propionsyre, 2-(isobutyl-phenyl)-propionsyre, d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre eller __ 2-[3-(trifluormethyl)-phenylamino]-benzosyre, hvorefter om 0nsket isopropylidengruppen pâ i og for sig kendt mâde hy-drolyseres og/eller den opnâede forbindelse med formlen I omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2 DK 156651 B
Eksempler pâ organiske og uorganiske additionssalte af for-bindelserne af formlen I omfatter chlorhydrater, bromhydrater, sulfater, acetater, succinater, maleater, fumarater, tartrater, salicylater, cyklohexylsulfamater, nikotinater, 5 Til den foreliggende opfindelses formâl vil forbindelserne af den almene formel I blive defineret som "pyridoxin-5-ester" og "isopropylidenpyridoxin-5-ester" af de ovennævnte tilsvarende syrer.
10 Som nævnt udviser de omhandlede forbindelser antiinflammatorisk yirkning og kan endvidere, omend ikke n0dvendigvis, ogsâ udvise analgetisk og/eller antipyretisk virkning. Den anti-inflammatoriskè virkning af de hidtil ukendte forbindelser if0lge opfindelsen er blevet bekræftet ved hjælp af caragenin-15 0dem pr0ven pâ rotte.
Det er kendt, at de-til syreradikalet svarende frie syrer udviser antiinflammatorisk virkning, og det er ogsâ kendt, at de nævnte syrer ogsâ har en ulcerogen virkning, som nedsætter 20 brugbarheden, og som kan begrænse deres anvendelse. Endvidere kendes ethylsalicylat scm et lokalanalgetikum til tqpisk anvendelse. Det har if0lge opfindelsen været antaget scm en hypotese, at den sârfremkald-ende virkning af disse forbindelser kunne skyldes deres karakter og især tiistedeværelsen af en fri carboxylgruppe, Ved at forestre den frie car-2^ box^lgruppe skulle det derfor vaere muligt at fjeme eller i det mindste væsentligt nedsætte den ulcerogene virkning under samtidig bibéholdelse, med passende valg af alkoholen, af den antiinflammatoriskè virkning. Til dette formâl er pyridoxin blevet valgt, bâde pâ grund af, at det er en basisk alkohol med meget lav toxicitet, og fordi det 30 synes at hâve en cellulær eutrophyzerende virkning, som anta-ges yderligere at kunne antagonisere de ulcerogene egenskaber af udgangssyren. 1
For at be.kræfte gyldigheden af denne hypotese blev der udfort særligt strenge toxikologiske og farmakologiske prover med· nogle af de hidtil ukendte pyridoxin-5-estere fremstillet · ifolge opfindelsen sammenlignet med de tilsvarende frie
DK 156651 B
3 syrer, hhv. 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre, d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyre, N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsyre og 2-(4-allyloxy-3-chlorphenyl)-eddikesyre. Som det vil ses af de i det f0lgende viste resultater, har de 5 ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser stort set samme aktivitet som de frie syrer, selv om de kun indeholder ca. halvt sâ meget af syren, og endvidere holder aktiviteten sig i mange tilfælde pâ et hojere niveau gennem provetiden.
10 Toxicitet
Den akutte toxicitet er blevet bestemt ved at administrere stofferne per os i en enkelt dosis til mus efter 18 timers faste. LDcn er blevet bestemt i overensstemmelse med Litch-
DU
*5 field og Wilcoxon (J.Pharmacol. Exp. Ther. 96,99, 1949).
Den sârfremkaldende virkning er blevet bestemt ved at administrere stofferne per os til rotter, som har fastet i 18 tinter, og bed0mme· tilstedeværelsen af mavelæsioner 7 timer efter 20 behandlingen. UD5Q er blevet bestemt i overensstemmelse med
Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949).
Sârfremkaldende virkning 25 ,
Trv per os/mus per os/rotte jjM - υυςΛ - (mg/kg) (mg/kg)
Pyridoxin-5-ester af 2-(4-iso- 30 butylphenyl)-propionsyre >2000 365
Isopropylidenpyridoxin-5-ester af 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre · >2200 >400 35 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre 800 (1) 38
Pyridoxin-5-ester af d-2-(6-methoxy- 2-naphtyl)-propionsyre >4000 50-100
DK 156651 B
4 Sârfremkaldende virkning LD Per os/mus per os/rotte 5 50 (mg/kg) 50 (mg/kg)
Is opropy1idenpyridoxin-5-ester af d-(2—(6-methoxy-2-naphtyl)- propionsyre, neutralt fumarat >2000 >50 10 d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- propionsyre 1234 12
Pyridoxin-5-ester af N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsyre, hydrochlorid >2000 >400
Isopropylidenpyridoxin-5-ester af N-(2,3-dimethylphenyl)-anthra-2q nilsyre, hydrochlorid >2000 >400 N-(2,3-dimethylpheny1)-anthra - nilsyre 1413 150 25 Pyridoxin-5-ester af 2-(4- allyloxy-3-chlorphenyl)-eddikesyre >2000 500
Isopropylidenpyridoxin-5-ester af 2-(4-allyloxy-3-chlorphenyl)-3Q eddikesyre >2000 >800 2-(4-allyloxy-3-chlorphenyl) -eddikesyre. 1100 100 (1) Adams S.S. et al., Tox. Appl. Pharmacol., 15, 310, 1969 35
DK 156651 B
5
Antiinflammatorisk virkriing.
Caragenin0dem pr0ven if0lge Winter med flere (Proc. Soc. Exp.
Biol. Med., 111, 544, 1962) med normal rotte. Den antiinflam-5 matoriske virkning udtrykkes som en procentisk hæmning efter 3 og 6 timer i forhold til kontrollerne.
Analgetisk virkning 10 Pr0ven if0lge Randall og Selitto (Arch. Ing. Pharmacodyn., 111, 409, 1957) med rotte. Den analgetiske virkning udtrykkes som procentvariation fra den algogene stimulus efter 3 og 5 timer i forhold til kontrollerne. Fordelen ved opfindelsen vil erkendes, nâr man tager i betragtning, at syrerne kun 15 udg0r en mindre del af esterne, for den f0rstn«vnte forbind- el§e i ta,hellen k.un 58 y^tS a£ egtejrën, salades at der alt-sâ skal administreres lavere doser af syren for at fâ samme terapeutiske virkninger.
20 25 1 35
DK 156651 B
6
Cn p p ri Φ d g Μ* n oH oom v o\° -h - *· - οι _p 1,-(1^1 i σι i oo i Ιηΐσιΐ .,-1 d γ- co cor- oovd
i> O 10 H
.üj-iJ +'+ ++ + + tn (d •ri -ri 5-1 4jj^ Φ cm ld ιο ιο r- en
Med g v · *·· *·· tn > ·η i η i en l l r-» l cm l ι vd ι νο i _p LO CM t^· CM 00
(C H ή H
(< 00 ++ ++ + + 'rn ^ ω a)
ri'' C 00 'P' LO 00 00 "M* CM LO CO LO H
p . £j ^ - s O jj ^oor^csi i oo cm en cm i lo σ> lo cm
-P tj,. CM CM OO ^ H rlrt r-i i—i CM CO
|.s| <d 5¾ H H§ u Ή -H g φ
P > % g Hrl<ûH U3HOir> LO OO CM LO
•rl,r-< h. · k s * *· * •P i jj r^Hooini i en co co ο i co co ^ en -P ; CMTC^in H HM1 (O 00 'M' LO "M1 ζ; ‘ co < tn
Si \ en „ g ro lo lo en O CM LO CMICI cm lo [Q·· v ^ *» *· ^
.,-| P LO CM LO O O LO CM LO O O LO CM LO O O
[0¾ r-i CM LO Ο I—ICMlOO r—I CM LO O
O H H H
P
11 p II II
o a) p p P -P p p fti» P-ι i ?»
* <u I £ I
(D ·—
t—i ίο H 'ϋ H
>i 1 >o-| . >0 sti cî r-i p p <U -H (D >i Q) 0)
,d χ .P ft-P .P
o Pj O tn Pj r-i Ό H P 0) Ή >i-P >i Pj i >l
4J p -P O LO -P
P >1 p ω i P
Λ Pj Λ -h p Si 0 a> o a) -h o p
tn P tn P X tn P
-Γ-i >s -p >1 "P "P i>1 1 tn i en i tn
-Î β ^ P O P
— o —OP — 0 i -p l -P >ô l -p CM pj CM Pj Pj CM Pj
DK 156651 B
7
CO CO CO
S s !s a p ~ w ~ H <D ^ - P* g OO^Otn CO C© C-· ^ q\0 -rf * * * *· * * * * U co 4J | co oo | o i I en \ I H l (N i oo I I σ\ l r-ifi oo co co en en en lo >.S ” + + + + + + m® râ •H Ή 2 4J P| ju| w a) (0 a; m^Hin γ^γ^ηγ' tn > g »·.*.>· ^ ^ H -P I H m INI IN I l en l en iniir^-i nj -P en co co oo iH co cm 'ΐ1 fi C co + + + + ++ + +
'rn P
Cn φ •H 2 N CO^M 00 00 Ο Γ0 i—I LO O m M w m M .(-J *. » » » ». » * “· KKfcKfc
Ο X) m I NWlfl CM CO CTi sfUl I (Jl I Ο I O CO H O
-P tn o\° ro ^ «3< tn m m iîi n m Γοοο'ψ'ψιη (ti d en co S mr\ d*1 ü d ri <d m -h HI Μ d ti «H -H £ φ d i> ft 2 co co co cn ΜσιΠ1 on ^ m co co r~~ co P X! »»»,».·.». ».».*.».».
•p| 4J [N I cOCMm | I LD 00 ΟΊ Γ0 Ο I Γ"» | Ο I «i' CM O1 CO
•P nji^LOvo in m in rfco vo cm co ^ ^ m S co <fÜ ÎJi
M
\
Cn en £ 0
(Μ in CM m CO CM LO CM UO
en» H CM ΙΓ) H CM LD LD H CM H CM en •HP » » «. »·.*· ' - * *·*·* en Qj co en co cm en co cn co cm en h co en co en co en cd cm en o O H CM r-1 CM CM rH CM un “ jl , JL k H ^ 1 H ·Η !>1 H d iP I ^
Xi >i® Xi ^ O
-P rd Ό -P ^ ^ .
Xi I -P -H Xi ^T1 Ό
Pi d x! H 0< d P · Ή
Φ ·Ρ Oc >ι 2 $ P
cjM ιί ft » d xiao
I O d O P I pi fflH
CM Ό I P (D P <M Γ1 P ^
I -H CMCU-Ped I
>^μ i O cn p iP .d en p x >ι îp w <d d κ -p ω p 0¾ X-Hlé O 0)0¾ X! φ O CD m 3 Xi 0) £N>(
PP XiPlM-i -PP £ £ X
φ >, .. +> !p d o>i g cn Φ en -P -P Sçn ι Λ i d M SdXrj id co ο Φ lOOid co o + ^ d)
'-'H+J co -P Ό P —'-H O -P
cL en —à ·ρ x> IP» ^ d w CM ο Φ NOUS CM O —>·ΗΦ ιρι i p :p a) iP 1 g i xj ct|in 'üOi&d ^ Pe cm cd lo
DK 156651 B
8 51 ^ t"- H ο Γ" ld o cm oo ^ H cm „_i m ». <k ·*» ^ ** ** ** ** c g i lo I i oo i oo ^ lo lo ι i en l ni ni ni loi 0\o -h · *# ιο io vi< io n cm r» σ> r·» lo -h β ^ + + + + + + + + + + + > 0 n H ^ x-p ω tn ni îs •H ·γ\ m|rt m 'î h 'S’inm lo r·» h n 10
Οίϊ> g *» “* »».» ·. ». * »* »> K
Zi .¾ i oo i i η i nHr-» -s* l i cm I r» i i cm l 'ΨΙΙοοι nj 4j h ^ ld r- lo o r- oo η np σι rij n + + + + + + + + + + + .* ï co g H ο n cm en H H o cm oo lo lo r»» oo lo σι oo η n •H .J ^ fc» ^ K K K ^ ^ β ij en i o in h o vo t» i lo oo ld io i lo oo «î n i oo t"- en lo 0 Hn»4|i^,LO'4,'3<'3‘ nn^'S* n *3* lo nn^ui
+> tr- o\o LO
ni β en E -ri tJi 1 β β
<ύ X -H
h β β
Î'd I H
G ^ m3 (}) -H Xi g CH rlnh'i LT) t— ’Ψ f" IO CM CM 00 LO n O LD CM O 00 •H a(_J kfc v N ·» >» *»·*** >» ^ k. I» *·*»*» k* h.·**»·» +i ij n i ΜΐηίΛιΗ σι ο ιη i moiooL lininr^LD i r·» <n r-~ cm β cm n ^ ^ n "M· ld -ld nM'LDin ^a· »a< io lo n icilof» <! n tn „
o; CM LD LD LD LO
\ iH cm n cm n cm n cm in tn io » » » » » » » » _
an n LD LD CM ΙΟ O LO O O IO LD CM LO O LO LD CM LO O LO LO CM lO O
H CM LO CM IO O H CM 10 H CM LO I H CM IO
(fl . H
•H β I M H
(fl Qj H <D kM
o >ï I -P I β q i eu h tn H i a) ^ 0 I >M Φ >i β X!
HP*· — βΙ β Φ CU
>i CU P H <1)10 dJD P
β Ο Φ >i Xi I Xi -H O
φ tn -P β CU β eUH H
XJ -H tn (U P -H P >i X! eu φ φ xi o x o eu p o
H Μ I £U HO Η0Φ I
>1 >iio H Xi Ό X! P +> n xitni >1 o -h ocutn i 4J φ β Xi (D 1 P I 0 Φ >i
Φ0ΗΌ +> P n>i ntni X
g N X -H Φ>Η ICU 1 Ή LO 0 H β 0 M gin >ι Φ >ί Φ I H φ Ό φ Ό 0 -H rl X P X Μ β >ιβ I Λ·ΗΗ Ό ·Η Ο >ι Ο >τΗ Η >ι η ι βί Ιβ Hin Htnx Htn ·».— t* Ο η π3 >! φ >|Φ Ο Ιϋ Φ eMoeuo ·» ρ η ,uî η ,χ ό ι ,χ »— β β β CM ,β Η Ή Η ·Η ·Η ^ ·Η '' ·Η φ *0 W4J Φ Ό ΦΌβ '—Ό
I g Ό >ι Ιβ ΙΌ I Ό >ι I U
cm «5 Η χ! S«J ^Φ ^ Φ eu cm Φ
DK 156651 B
9
De ovenfor anf0rte resultater bekræfter hypotesen og viser klart de bemærkelsesværdige fordele ved pyridoxin-5-esteren og isopropylidenpyridoxin-5-esteren af 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre i forhold til den frie syre bâde med hensyn til 5 lavere toxic itet og sârfremkaldende virkning,og med hensyn til antiinflammatorisk og analgetisk virkning. Det konstateres faktisk, at de hidtil ukendte produkter if0lge opfindelsen, foruden at hâve et meget mere gunstigtterapeutisk index (toxic.itet i forhold til aktivitet), overraskende udviser en 10 meget mere forlænget aktivitet. Den egenskab af de hidtil ukendte produkter if0lge opfindelsen er særlig vigtig, da den tillader en reduktion af de daglige doser af lægemidlet og derfor g0r brugen deraf endnu mere sikker.
De hidtil ukendte forbindelser if01ge opfindelsen fremstilles 15 i det væsentlige ved reaktion af isopropylidenpyridoxin CH3 ^C— 0 -CP2 CH3 ° ch2oh (II) ΓΟΓ
CH3—lWJ
eller et reaktionsdygtigt dérivât deraf med et reaktionsdyg-tigt dérivât af en syre valgt af gruppen bestâende af 2-hydroxy-benzosyre, 2-[(2,3-dimethylphenyl)-amino]-benzosyre, 4-allyl= 20 oxy-3-chlorphenyleddikesyre, 2-(3-benzoylphenyl)-propionsyre, 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre, d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyre, 2-[3-(trifluormethyl)-phènylamino]-benzosyre eller 2-[3-(trifluormethyl)-phènylamino]-nicotinsyre til for-estring og eventuelt hydrolyse af isopropylidengruppen pâ i 25 og for sig kendte mâder.
If01ge en foretrukken udf0relsesform for opfindelsen udf0res
DK 156651 B
10 forestringen ved reaktion af en isopropylidenpyridoxin af formlen II med et halogenid af en af de ovenfor nævnte syrer i nærværelse af et syreoptagende middel til dannelse af for-bindelserne if0lge opfindelsen af formlen I, hvori grupperne 5 R taget sammen repræsenterer en isopropylidengruppe. Disse forbindelser kan sa hydrolyseres med en vandig opl0sning af en mineralsyre og derved give de tilsvarende forbindelser af formlen I, hvori hver af grupperne R repræsenterer et hydro-genatom.
10 Den ovenfor omtalte fremgangsmâde kan med fordel udf0res ved som syrehalogenid at. anvende det tilsvarende chlorid, og som syreoptagende middel tertiære aminer, f.eks. triethylamin, pyridin, dimethylanilin,idet der arbejdes ved en temperatur pâ 10 - 60°C. Endvidere kan reaktionen med fordel udf0res i 15 et ikke-reagerende opl0sningsmiddel, sâsom chloroform, tetra= chlorkulstof, benzol eller et overskud af den tertiære amin.
Syrehydrolysen udf0res fortrinsvis i 1-10S vandige alkoholis-ke opl0sninger af saltsyre eller svovlsyre ved en temperatur fra 25°C til 100°C.
20 Forbindelser med formlen 1/ hvori grupperne R repræsenterer en isopropylidengruppe, isoleres fortrinsvis fra reaktions-blandingen i form af deres salte, hensigtsmæssigt som hydro-chlorider, og kan sa renses ved at krystallisere af et egnet opl0sningsmiddel sâsom acetone, methanol og éthanol. Saltene 25 er hvide, faste stoffer, der normalt er vandopl0selige i for-skelligt omfang, afhængende af den syre, der er anvendt til saltdannelsen.
Forbindelser med formlen I, hvori grupperne R repræsenterer et hydrogenatom, isoleres fortrinsvis fra reaktionsblan-30 dingeni form af den frie base og kan renses ved krystal-lisation af et egnet opl0sningsmiddel sâsom éthanol eller methanol. Forbindelserne er hvide, vanduopl0selige faste stoffer. De kan let omdannes til de tilsvarende additionssal-
DK 156651 B
11 te ved behandling af dem med en ækvivalent mængde· af den 0ns-kede syre opl0st i et organisk opl0sningsmiddel sâsom éthanol, acetone, ethylmethylketon, methylisobutylketon.
Saltene fremtræder som hvide, faste stoffer, der er vand-5 opl0selige i forskelligt omfang afhængende af hvilken syre, der er anvendt til saltdannelsen.
If01ge en anden udf0relsesform for fremgangsmâden kan for-bindelserne med formlen I fremstllles ved reaktion af isopropylidenpyridoxinen af formlen II med en lavere 10 alkylester af 2-hydroxybenzosyre, 2-[(2,3-dimethylphenyl)-amino]-benzosyre, 4-allyloxy-3-chlorphenyleddikesyre, 2-(3-benzoylphenyl)-propionsyre, 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre, d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionsyre,, 2- [3- (trifluormethyl) -phenylamino]-benzosyre eller 2-[3-(trifluormethyl)-phenylamino]· 15 nikotinsyre til dannelse af forbindelserne af formlen I, hvori . R-grupperne tilsammen repræsenterer en isopropylidengruppe. Disse kan bagefter hydrolyseres som ovenfor beskrevet til dannelse af tilsvarende forbindelser af formlen I, hvori begge R-grupper repræsenterer et hydrogenatom. Denne anden metode 20 foretrækkes fremfor forestringen med syrechlorid, som oven-for nævnt, i det tilfælde, hvor det drejer sig om syrer, som i deres molekyle har en aminogruppe sâsom 2-[3-(trifluormethyl) phenylamino]-benzosyre eller 2-[3-(trifluormethyl)-phenylami= no]-nikotinsyre.
25 Transforestringen foretages ved anvendelse fortrinsvis af me-thyl- eller ethylesteren, hensigtsmæssigt methylesteren, ved at udf0re reaktionen i et indifferent opl0sningsmiddel sâsom benzol, toluol eller xylol ved en temperatur fra 50°C til reak-tionsblandingens tilbagesvalings-temperatur. Endvidere udf0-30 res reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en alkalisk kata-lysator sâsom natriummethylat eller ethylat.
Udgangsprodukterne anvendt til fremstilling af de omhandlede forbindelser med formlen I fâs pâ forskellige kendte mâ-
DK 156651 B
12 der, f.eks.: chloriderne af syrerne: Af de tilsvarende syrer og thionylchlorid; alkylesterne: Af chloridet af den tilsvarende syre og enten methyl eller ethylalkohol; isopropyliden= pyridoxinen: Efter fremgangsmâden if01ge Korytuyk og Wiedeman 5 (J. Chem. Soc. (1962) , 2531).
De f01gende eksempler tjener til at illustrere opfindelsen. Eksempel 1 15 a) 50 g 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre sættes portionsvis til en opl0sning af 25 ml thionylchlorid i 60 ml chloroform (reaktionen er endotherm). Reaktionsblandingen bringes lang-somt til tilbagesvaling ved at indstille opvarmningen sâledes, at gasudviklingen ikke bliver voldsom, og holdes sâ under til-20 bagesvaling i 1 time.
Opl0sningsmidlet og overskud af thionylchlorid fjernes under reduceret tryk til dannelse af en olieagtig rest bestâende af râ 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre, der kan anvendes som sâdan til næste trin.
25 b) 43 ml triethylamin og 30,3 g isopropylidenpyridoxin til-sættes hver for sig, men samtidigt, til en opl0sning af 50 g râ 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyrechlorid i 200 ml chloroform medens der omr0res og afk01es sâledes, at temperaturen ikke overstiger 20°C. Reaktionsmassen holdes under omr0ring 30 ved stuetemperatur i 2 timer, derpâ ved 40 til 45°C i yder- ligere 2 timer. Efter afk01ing tilsættes 200 ml vand og chlo-
13 DK 156651 B
roformlaget fraskilles, vaskes grundigt med vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes til t0rhed.
Den olieagtige remanens optages i en 1.:1 (v/v) blanding af acetone og cyklohexan og behandles med luftformig chlorbrin-5 te. Det râ hydrochlorid af 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre= isopropyliden-pyridoxin-5-ester, .efter vask ved triture-ring med 5% vandig saltsyre og t0rring„ krystalliserer af acetone (smeltepunkt 189 - 191°C).
For C24H31N04C1 beregnet: C 66,42 H 7.,43 N 3,23 % 10 fundet: C 65,90 H 7,'64 N 3,07 %
Ved at gâ frem pâ i hovedsagen samme mâde blev fremstillet yderligere: 2-hydroxybenzosyreisopropylidenpyridoxin-5-ester hydrochlorid (smeltepunkt 149 - 152°C).
15 For C18H2QN05C1 beregnet: C 59,1 H 5,51 N 3,83 % fundet: C 59,19 H 5,42 N 3,86 % 2-(3-benzoylphenyl)-propionsyreisopropylidenpyridoxin-5-ester hydrochlorid (smeltepunkt 144 - 145°C)»
For C27H28N05C1 beregnet: C 67,28 H 5,85 N 2,9 % 20 fundet: C 67,75 H 5,61 N 3,1 %
Eksempel 2 55 g methylester af (4-allyloxy-3-chlorphenyl)-eddikesyre, 40 gisopropylidenpyridoxin, 3,5 g natriummethylat i 500 ml vandfri tuluol opvarmes under tilbagesvaling, idet man lader 25 den methanol, som dannes under reaktionen, afdêstillere. Nâr der ikke dannes mere methanol opvarmes i endnu 1 time til 80-90°C, og derpâ fjernes opl0sningsmidlet til sidst under redu-ceret tryk. F0r reaktionsmassen st0rkner helt, opl0ses den
i4 DK 156651 B
igen i tuluol, der tilsættes vand, og blandingen filtreres. Tuluolopl0sningen vaskes 2 gange til med vand og tilsættes ether for at fraskille ureageret isopropylidenpyridoxin, som udfælder. Efter filtrering fjernes opl0sningsmidlet under re-5 duceret tryk, og efter optagelse af den olieagtige remanens i methylisobutylketon behandles den med luftformig chlorbrin-te. (4-allyloxy-3-chlor-phenyl)-eddikesyreisopropylidenpyri-doxin-5-ester hydrochlorid udfælder og krystalliseres af acétone (smeltepunkt 177 - 178°C).
10 For C22H25N05C^2 beregnet: C 58,16 H 5,55 N 3,08 % fundet: C 58,02 H 5,74 N 3,15 %
Ved at gâ frem pâ i hovedsagen samme mâde fremstilles yder-ligere: [2-(2,3-dimethylphenyl)-amino]-benzosyreisopropylidenpyri= 15 doxin-5-ester hydrochlorid (smeltepunkt 195 - 198°C).
For cofiH29N2°4Cl beregnet: C 66,59 H 6,23 N 5,97% fundet: C 66,72 H 6,38 N 5,91%
Ved at gâ frem som ovenfor beskrevet og anvende ækvivalente mængder fumarsyre (i en methylisobutylketonopl0sning) i ste-20 det for saltsyre fâs: d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyreisopropyliden-5-ester, ___ neutralt fumarat (smeltepunkt 148-149°C).
For C54H58N2^14 beregnet: C 67,63 H 6,01 N 2,92 % fundet: C 68,02 H 5,89 N 2,89 % 25 Eksempel 3-8
En blanding af 50 g 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyreisopro= pylidenpyridoxin-5-ester hydrochlorid, 5 ml koncentreret saltsyre, 150 ml éthanol og 500 mljopvarmes til langsom til-bagesvaling i 1/2 time. Blandingen afk0les, filtreres pâ 30 kulstof og opl0sningen behandles med fortyndet vandig amoniak. 2,- ( 4-r isobutylphenyl ) -propionsyrepyridoxin-5-ester udfælder og
DK 156651 B
15 filtreres, vaskes grundigt og krystalliseres til sidst af éthanol (smeltepunkt 153 - 157°C).
For <-'21H27N^4 beregnet: C 70,56 H 7,61 N 3,92 % fundet: C 70,26 H 7,7t0 N 3,56 % 5 Ved at gâ frem som ovenfor beskrevet fis endvidere: [2- (2,3-dimethylpheny.l) -amino] -benzosyrepyridoxin-5-ester (smeltepunkt 215 - 216°C).
for ^23^24^2^4 beregnet: C 70,389 H 6,,164 N 7,138 % fundet: C 70,18 H β„20 N 7,24 % 10 d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyrepyridoxin-5-ester (smeltepunkt 155 - 156°C).
For C22H23N05 beregnet: C 69,28 H 6,1 N 2,92 % fundet: C 70,1 H 5,98 N 2,95 %
Salicylsyrepyridoxin-5-ester (smeltepumkt 174 - 176°C).
15 For ^15^15^5 beregnet: C 62,28 H 5,23 N 4,84 % fundet: C 62,94 H 5,21 N 4,78 % (4-allyloxy-3-chlorphenyl) -eddikesyrepyridoxin-5-ester (smeltepunkt 145°C).
For C H NO Cl beregnet: C 60,39 H 5,33 N 3,70 % 20 19 20 5 fundet: C 60,18 H 5,42 N 3,68 % 2-(3-benzoylphenyl)-propionsyrepyridoxin-5-ester (smeltepunkt 122 - 124°C), for C24H23N°5 beregnet: C 71,09 H 5,71 N 3,45 % fundet: C 71,12 H 5,65 N 3,40 %
DK 156651 B
Eksempel 9 16 10 g [2-(2,3-dimethylphenyl)-amino]-benzosyreisopropyliden= pyridoxin-5-ester hydrochlorid opl0st i 50 ml vand behandles drâbevis med 10% NH^OH til en pH værdi pâ 7/5 - 8. Det faste 5 stof, soin udfælder/ filtreres, vaskes grundigt med vand og t0rres, og man fâr [2-(2,3-dimethylphenyl)-amino]-benzosyre= isopropylidenpyridoxin-5-ester (smeltepunkt 165-167 °C).
Eksempel 10 - 21 35 g 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyrepyridoxin-5-ester/opl0st 10 i 80 ml methylisobutylketon, behandles med 14 g salicylsyre opl0st i 40 ml methylisobutylketon til dannelse af det tilsva-rende additionssalt (smeltepunkt 110 - 113°C).
Reaktionen kan ogsâ udf0res ved anvendelse af éthanol som opl0sningsmiddel. Pâ lignende mâde fas: 15 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyrepyridoxin-5-ester nikotinat (smeltepunkt 142-143°C) 2-(3-benzoylphenyl)-propionsyrepyridoxin-5-ester nikotinat (smeltepunkt 112-114°C) 2-(3-benzoylphenyl)-propionsyrepyridoxin-5-ester hydrochlorid 20 (smeltepunkt 158-164°C) (4-allyloxy-3-chlorphenyl)-eddikesyrepyridoxin-5-ester nikotinat (smeltepunkt 136-138°C) (4-allyloxy-3-chlorphenyl)-eddikesyrepyridoxin-5-ester-2-hydroxybenzoat (smeltepunkt 143-144°C) 25 (4-allyloxy-3-chlorphenyl)-eddikesyrepyridoxin-5-ester hydrochlorid (smeltepunkt 201-202°C)
DK 156651 B
17 2-hydroxybenzoesyrepyridoxin-5-ester hydrochlorid (smeltepunkt 186-188°C) d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyrepyridoxin-5-ester nikotinat (smeltepunkt 150-151°C) 5 d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyrepyridoxin-5-ester neu- tralc fumarat (smeltepunkt 158-159°C) [2-(2,3-dimethylphenyl)-amino]-benzosynepyridoxin-5-ester sulfat (smeltepunkt 164-166°C) [2-(2,3-dimethylphenyl)-amino]-benzosyrepyridoxin-5-ester 10 hydrochlorid (smeltepunkt 126-127°C)·
Eksempel 22 40 g methylester af 2 [3-(trifluormethyl,)-phenylamino]-niko= tinsyre, 20 g isopropylidenpyridoxin, 2 g natriummethylat i 1000 ml vandfri toluol opvarmes, idet man lader den methanol, 15 der dannes under reaktionen, afdestillere. Til slut afdestil-leres opl0sningsmidlet til sidst under vakuum, og derved fâs en olieagtig remanens, som igen opl0ses i chloroform og vas-kes grundigt med vand. Chloroformopl0sningen t0rres over na-triumsulfat, behandles med luftformig HCl og koncentreres til 20 et lille rumfang. Efter afk0ling afk0les 2-[3-(trifluormethyl)-phenylamino]-nikotinsyreisopropylidenpyridoxin-5-ester hydro= chlorid, som efter krystallisation af en blanding af éthanol og methanol har smeltepunktet 180-183°C. Det fremkomne pro-dukt tritureres med lidt vandig éthanol, behandles med vandig 25 ' ammoniak til en udtalt alkalisk pH, filtreres sâ og krystalli- seres af éthanol. Derved fâs 2-[3-(trifluormethyl)phenylaminoJ-nikotinsyreisopropylidenpyridoxin-5-ester base, smeltepunkt 128-130°C.
For C24H22F3N3°4 heregnet: N 8,87 % 30 fuhdet: N 8,92%.
Eksempel 23
DK 156651 B
18 40 g methylester af 2-[3-(trifluormethyl)phenylamino] -rbenzo= syre, 20 g isopropylidenpyridoxin, 2g natriummethylat i 600 ml af en blanding af tQluol og heptan bringes til at reagere, 5 som beskrevet i foregâende eksempel. Den fremkomne chloro- formopl0sning bliver efter vask med vand og t0rring pâ natri-umsulfat behandlet med luftformig HCl og filtreret til f jer-nelse af eventueLt bundfald, og derpâ fjernes opl0sningsmid- let. Remanensen optages i acetone/cyklohexan/ether hvoraf 10 2—[3—(trifluormethyl)phenylamino]-benzosyreisopropylidenpyri= doxin-5-ester hydrochlorid krystalliserer, som efter krystal-lisation af éthanol har smeltepunkt 180-183°C. Derefter gâr man frem som i eksempel 22 og fâr 2-[3-(trifluormethyl)phe= nylamino]benzosyreisopropylidenpyridoxin-5-ester base, smel-15 tepunkt 81-85°C.
For C25H22N204F3 heregnet: N 5,93 % fundet: N 5,84 %
Eksempel 24 - 25 27 g 2[3-(trifluormethyl)phenylamino]-nikotinsyreisopro= 20 pylidenpyridoxin-5-ester, 300 ml éthanol og 300 ml 3% HCl op-varmes pâ kogende vandbad i 20 min. Blandingen holdes i endnu 2 timer ved stuetemperatur, der tilsættes vandig ammo-niak, idet man lader pH værdien forblive sur, og der for-tyndes med vand. 2-[3-(trifluormethyl)-phenylamino]-nikotin= 25 syrepyridoxin-5-ester hydrochlorid, smeltepunkt 189-191°C.
Det fremkomne produkt tritureres med lidt vandig éthanol og behandles med vandig ammoniak til en udtalt alkalisk pH værdi og filtreres sâ og krystalliseres af chloroform-ethanol. Der fâs 2-[3-trifluormethyl)phenylamino]-nikotinsyrepyridoxin-30 5-ester base, smeltepunkt 205-206°C.
Claims (1)
10 Analogifremgangsiuâde til fremstilling af pyridoxinde- rivater med den almene formel OR 9¾. (I) hvor hver af R-grupperne betegner et hydrogenatom eller tilsammen betegner en isopropylidengruppe, og betegner 2-hydroxybenzoyl, 2-[ (2,3-dimethylphenyi;)-amino]-benzoyl, 15 4-allyloxy-3-chlorphenylacetyl, 2-(3-benzoylphenyl)-propionyl, 2-(4-isobutylphenyl)-propionyl, d-2-(6-methoxy-2-naphtyl) -propionyl eller 2 —[3 — (trifluormethyl)-phenylaminoj-benzoyl eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kende^ t e g n e t ved, at isapropylidenpyridoxln af formlen If 20 DK 156651 B O 5 °-CMZ ( Z1 ) 10 eller et reaktionsdygtigt dérivât deraf omsættes med et reaktionsdygtigt svrederivat af 2-hydroxybenzosyre, 2-[(2,3 -dimethylphenyl)-aminol-benzosyre, 4-allyloxy-3-chlorphenyl-eddikesyre, 2-(3-benzoylphenyl)-propionsyre, 2-(isobutylphenyl) -propionsyre, d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyre eller 2—[3 -(trifluormethyl)-phenylamino]-benzosyre, hvorefter om 0nsket isopropylidengruppen pâ i og for sig kendt mâde hydrolyseres og/eller den opnâede forbindelse med formlen X o'mdannes til 2Q et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26327/78A IT1097601B (it) | 1978-07-31 | 1978-07-31 | Derivati della piridosina ad attivita' farmacologica |
| IT2632778 | 1978-07-31 | ||
| IT2293279A IT1165076B (it) | 1979-05-23 | 1979-05-23 | Derivati della piridossina ad attivita' farmacologica |
| IT2293279 | 1979-05-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK320479A DK320479A (da) | 1980-02-01 |
| DK156651B true DK156651B (da) | 1989-09-18 |
| DK156651C DK156651C (da) | 1990-02-05 |
Family
ID=26328291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK320479A DK156651C (da) | 1978-07-31 | 1979-07-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4233304A (da) |
| AT (1) | AT373582B (da) |
| AU (1) | AU514304B2 (da) |
| CA (1) | CA1123829A (da) |
| CH (1) | CH650774A5 (da) |
| DE (1) | DE2931105A1 (da) |
| DK (1) | DK156651C (da) |
| ES (1) | ES482949A1 (da) |
| FR (1) | FR2433516A1 (da) |
| GB (1) | GB2027022B (da) |
| MX (1) | MX5955E (da) |
| NL (1) | NL185454C (da) |
| NO (1) | NO151933C (da) |
| PT (1) | PT70002A (da) |
| SE (1) | SE431645B (da) |
| YU (2) | YU42488B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1133963B (it) * | 1980-10-21 | 1986-07-24 | D & D Srl | Derivati piridossinici ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4376767A (en) * | 1981-01-02 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Pyridylmethyl esters of selected bio-affecting carboxylic acids |
| US4666929A (en) * | 1985-04-10 | 1987-05-19 | Shiseido Company Ltd. | Anthranilic acid ester derivatives and antiinflammatory and analgetic external preparations containing the same |
| US20060147508A1 (en) * | 2002-10-04 | 2006-07-06 | Bioderm Research | Concurrent Enhancement of Skin Penetration of Organic Base Active Agents and Organic Hydroxy Acid Active Agents as Their Ion-Pair Complexes |
| WO2022076597A1 (en) * | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Percheron Power, LLC | Bi-directional fish pass helix |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1022934A (en) * | 1963-07-12 | 1966-03-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | A process for producing pyridoxine |
| US3557131A (en) * | 1965-06-15 | 1971-01-19 | Dainippon Pharmaceutical Co | Nicotinate derivatives of vitamin b6 |
| US3644385A (en) * | 1967-11-27 | 1972-02-22 | Tanabe Seiyaku Co | Alpha**5-o-acyl-pyridoxal derivatives |
| ES431712A1 (es) * | 1974-11-06 | 1976-11-16 | Zambeletti Espana | Procedimiento para la preparacion de derivados de la piri- doxina. |
| US4125616A (en) * | 1975-11-04 | 1978-11-14 | Zambeletti Espana, S.A. | Pyridoxylidine amino benzoate compounds |
-
1979
- 1979-07-03 US US06/054,613 patent/US4233304A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-04 AU AU48643/79A patent/AU514304B2/en not_active Ceased
- 1979-07-18 YU YU1753/79A patent/YU42488B/xx unknown
- 1979-07-25 NL NLAANVRAGE7905774,A patent/NL185454C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-26 AT AT0517679A patent/AT373582B/de active
- 1979-07-27 CH CH6972/79A patent/CH650774A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-07-27 GB GB7926223A patent/GB2027022B/en not_active Expired
- 1979-07-30 DK DK320479A patent/DK156651C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 ES ES482949A patent/ES482949A1/es not_active Expired
- 1979-07-30 NO NO792511A patent/NO151933C/no unknown
- 1979-07-30 MX MX798273U patent/MX5955E/es unknown
- 1979-07-30 PT PT70002A patent/PT70002A/pt unknown
- 1979-07-30 SE SE7906440A patent/SE431645B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-31 DE DE19792931105 patent/DE2931105A1/de active Granted
- 1979-07-31 FR FR7919714A patent/FR2433516A1/fr active Granted
- 1979-07-31 CA CA332,909A patent/CA1123829A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-02-11 YU YU322/83A patent/YU42070B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2027022B (en) | 1982-12-22 |
| DE2931105A1 (de) | 1980-02-14 |
| DE2931105C2 (da) | 1988-10-13 |
| SE7906440L (sv) | 1980-02-01 |
| AU4864379A (en) | 1980-02-07 |
| AT373582B (de) | 1984-02-10 |
| YU175379A (en) | 1984-02-29 |
| NO151933B (no) | 1985-03-25 |
| CH650774A5 (it) | 1985-08-15 |
| NL185454B (nl) | 1989-11-16 |
| FR2433516A1 (fr) | 1980-03-14 |
| NL7905774A (nl) | 1980-02-04 |
| YU32283A (en) | 1984-02-29 |
| NO792511L (no) | 1980-02-01 |
| ATA517679A (de) | 1983-06-15 |
| GB2027022A (en) | 1980-02-13 |
| DK320479A (da) | 1980-02-01 |
| DK156651C (da) | 1990-02-05 |
| CA1123829A (en) | 1982-05-18 |
| SE431645B (sv) | 1984-02-20 |
| YU42488B (en) | 1988-10-31 |
| FR2433516B1 (da) | 1983-07-18 |
| AU514304B2 (en) | 1981-02-05 |
| ES482949A1 (es) | 1980-07-01 |
| NL185454C (nl) | 1990-04-17 |
| US4233304A (en) | 1980-11-11 |
| NO151933C (no) | 1985-07-03 |
| YU42070B (en) | 1988-04-30 |
| MX5955E (es) | 1984-09-06 |
| PT70002A (en) | 1979-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5278318B2 (ja) | Ｃｒｔｈ２拮抗剤および抗アレルギー剤として有用な多環酸化合物 | |
| NO141487B (no) | Traadloest informasjonstransmisjonssystem | |
| JPH0662650B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤としてのベンジルホスホン酸 | |
| CS209846B2 (en) | Method of making the benzamide derivatives containing th pyrrolidine or piperidine core | |
| JPH0592956A (ja) | 窒素複素環式化合物 | |
| EP0249950B1 (en) | Aromatic compounds | |
| JPS6037095B2 (ja) | ピペラジン置換体の製法 | |
| DK156651B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater | |
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| JPS6036436B2 (ja) | １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法 | |
| NO132093B (da) | ||
| US3225054A (en) | 4-dipropylamino-2-aryl-2-pyridylalkanamides | |
| JPH04234346A (ja) | カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 | |
| AU2009261783B2 (en) | Phenyl-alkyl piperazines having a modulating activity of TNF | |
| EP0972767A1 (en) | CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME | |
| DE1620438A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Diazabicyclo-(4,4,0)-decanderivate | |
| JPH06220045A (ja) | 薬理化合物 | |
| WO1984001945A1 (en) | Phenoxyaminopropanol derivatives | |
| US3822278A (en) | N-cyclopropyl-pyridyl carboxamide derivatives | |
| JP3779349B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| FI84477C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror. | |
| JP2963496B2 (ja) | ベンゾピラノピリジン誘導体 | |
| CA2889042A1 (en) | Novel acetamide derivatives as trp channel antagonists | |
| US4260613A (en) | Pyridoxine derivatives | |
| US3923820A (en) | Method of obtaining 3,5 di-methylbenzamid substitutes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |