NL7905774A - Pyridoxinederivaten. - Google Patents
Pyridoxinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7905774A NL7905774A NL7905774A NL7905774A NL7905774A NL 7905774 A NL7905774 A NL 7905774A NL 7905774 A NL7905774 A NL 7905774A NL 7905774 A NL7905774 A NL 7905774A NL 7905774 A NL7905774 A NL 7905774A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- formula
- pyridoxine
- propionic acid
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
t "r
L
VO 80Ul
Crinos Industrie Farmacobiologiea S.p.A.
Como
Italië pyridoxinederivat en.
De uitvinding betreft nieuwe pyridoxinedervaten met anti-inflammatoire activiteit.
De onderhavige pyridoxineverbindingen zijn esters van pyrido-xine en van de isopropylideenderivaten daarvan met de formule 1 van 5 het formuleblad, waarin de groepen E waterstof of tezamen een iso- propylideengroep en E^ een 2-hydroxybenzoëzuur-, 2-/T2,3-dimethyl-fenyl)-aminoj-benzoëzuur-5 ^-allyloxy-3-chloorf.enylazijnzuur-, 2-(3-benzoylfenyl)-propionzuur, 2-( H-isobutylfenyl)-propionzuur·, d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur-, 2-Z3-(trifluormethyl)-fenyl-10 amino7-benzoëzuur- of 2-Z3-trifluormethyl $-f enylamino7-nicotinezuur-groep voorstellen, alsmede hun additiezouten met anorganische en organische zuren, die in de toe te dienen doses fysiologisch onbe-zwaarlijk zijn.
Illustratieve voorbeelden van organische en anorganische zuur-15 additiezouten van de verbindingen met de formule 1 zijn de hydro-chloriden, hydrobrcmiden, sulfaten, acetaten, succinaten, maleaten, fumaraten, tartraten, salicylaten, cyclohexylsulfamaten en nico-tinaten.
Hieronder zullen de verbindingen met de formule 1 worden aan- 20 geduid als de pyridoxine-5-esters en is opropylideenpyridoxine- % 5-esters van de bovengenoemde zuren.
Als gezegd ontvouwen de onderhavige verbindingen een anti-inflammatoire activiteit en bovendien soms analgetische en anti-pyretische activiteiten. De anti-inflammatoire activiteit van de 25 onderhavige verbindingen is aangetoond via de c arage nine-oedeem- proef bij de rat. ...
Het is bekend, dat boven genoemde vrije zuren reeds een zekere ontstekingswerende activiteit bezitten, maar tevens is het bekend, dat λ Π 7905774 • 2 deze zuren een ulcerogene activiteit "bezitten, die hun gebruik in deze beperkt. Op grond van de veronderstelling, dat deze ulcerogene activiteit van de genoemde zuren zou kunnen voortvloeien uit hun vrije carboxylgroep, is geprobeerd deze nevenactiviteit te elimineren of 5 sterk te verminderen door deze carboxylgroep te veresteren met een passende alcohol. Voor dit doel is pyridoxine gekozen, omdat het een basische alcohol is met een zeer geringe giftigheid, en cmdat het een eutrafiêrende invloed heeft, op cellen, die mogelijk de ulcerogene eigenschappen van de uitgangszuren zou kunnen tegenwerken.
10 Volgens de onderstaande toxicologische en farmacologische proeven bleek dit inderdaad het geval. Daarbij zijn de pyridoxine-5 esters van' 2-(^-isobutylfenyl)-propionzuur en de isopropylideenpyri- ή 4 doxine 5-ester van 2-(k-isobutylfenyl)-propionzuur vergeleken met de overeenkomstige vrije zuur». De resultaten van deze proeven volgen 15 hieronder.
Giftigheid
De acute giftigheid werd bepaald door de betreffende stoffen oraal in een enkele dosis aan muizen toe te dienen na 18 uur vasten.
De LD50 werd bepaald volgens Litchfield en Wilcoxon (J. Pharmacol.
20 Exp. Ther. 96. 99 (19^9)). De ulcerogene activiteit werd bepaald door de betreffende stoffen oraal aan ratten toe te dienen, die eveneens 18 uren hadden gevast, waarna 7 uur later de maagaantasting werd bekeken. De UD^g werd eveneens bepaald volgens Litchfieüen Wilcoxon (zie boven).
25 LD_a ulcerogene activiteit
5U
per os/muis UD^q per os/rat (mg/kg)_ (mg/kg)_ 2—(i+—is obutylf enyl) -propionzuurpyridoxine 30 5-ester 2000 3é5 2-(b-is obutylfenyl)-propi onzuuris opropylideen- pyridoxine 5-ester 2200 ^00 1 - (l+-i s obutylf enyl) - 35 propionzuur 800 (l) 38 \ Q 7905774 « 3 ψ (l) Adams S.S. et al.s Tax. Appl. Pharmacol., 15, 310 (1969). Ontstekingswerende activiteit
Hiertoe werd de caragenine-oedeemproef volgens Proc. Soc.
Exp. Biol. Med., Ill, 51*1* (19&2)) uitgevoerd hij normale ratten. De 5 anti-inflammatoire activiteit werd uitgedrukt als een percentage remming na 3 en 6 uren vergeleken met blanco’s.
Analgetisehe activiteit
Uitgevoerd werd de proef volgens Arch. Ing. Pharmacodyn., 111, 1|09(1957) •'bij de rat. De analgetische activiteit wordt uitgedrukt 10 als een percentage wijziging hij een pijnstimulus na 3 en 5 uren en vergeleken met blanco’s.
15 20 25 30 i 35 7905774 k
P
•H
<0 +3
•H
£
•Η ·&9. Ö -d· CO _ H
4J <U * ·> O" σ\ LA
0 60 h Η-d’ " «3 " " aio ö t^cn o\ t— co on
•H ^ I I Η I I CO I I I co I VO I
a; so vo i + I + i i + i + i i + i + i A h O ¢3 ca ·ι-3 •Η *i-j -p & v vo _ 60 $3 CM * m i/N On H a) « On » * t— *
«5 . H OJ t— CM " VO
Ö d VO H C— OJ VO -d"
«3 I I I I I Η I I 00 I Η I
^ (Ό 1 + I + I l+l+l l+l+l Ö 0 d)
jL} u co vo on-co-sf oj rncnvoH
,_J rj AAA A A Ik A ΛΑΛΑ
0 -d-COC-OJl' I CO OJ C\ OJ I VO OWO OJ
+) VO CVJ OJ co-d· I I Η H to J I Η H C\J CO
aj 1 ^ I s> *
1¾ ri JL| Η H VO (H VO iH ON fc—* VO ON OJ LA
,p| 3 M ft ft ft ft A A A A ΛΑΛΑ { § t- H CO UN Η l AfOfOO I Γ0 fOJ· C\
•r\ u cn CV-i-d* UNri I Η H VO I (*0^3* LA-=T
60 LTV tA LA
Jxt OJ lf\ <M LA OJ ICV
60 VO OJ LA Ο O VO OJ LA O O VO OJ LA Ο O
g rl s ιλΟ h oj la o h oj tno
to Η Η H
to ο Ή ta Jh O (0 Ό ft -
<0 S
c <Ü
.5 <D
kyl r^J · «*"**<
Ho d d ö η ö ο η a S E o ft ta to £ C. ho ji k H ft H ta (/ η · >J >Ϊ··Η LA fj
4? U 4£ fj -P P
d 3 3 2 <u 3 3 È 3 Η P a H 2
o S Ο N ·Η OP
[Q C |h co Ο M to ·η
•rl O <D ·Η Ο Q ·Η O
I ·η +3 r ·Η Η [· ‘H- -d· ft ta -d- ft· H -d- ft
0 III life II
\| 0 5 7 7 4 5 t
De "boven -weergegeven resultaten tonen de duidelijke- voordelen aan van de pyridoxine 5-ester en de isopropylideenpyridoxine 5-ester van 2-(Hrisobutylfenyl)-propionzuur vergeleken met het vrije zuur, zowel wat betreft giftigheid als ulcerogene activiteit, alsmede ook 5 wat "betreftii.de ontstekingswerende en analgetisehe activiteiten.
In feite werd vastgesteld dat de onderhavige produkten naast een gunstige therapeutische index (giftigheid vergeleken met activiteit), verrassenderwijze een sterke verlengde activiteit tonen. Deze eigenschap voor de onderhavige verbindingen is van bijzonder belang, cmdat 10 daardoor een vermindering van de dagelijke dosis van de geneesmiddelen mogelijk wordt, waarna ze nog veiliger worden.
De onderhavige verbindingen kunnen gemakkelijk worden bereid door een reactie van i s opropylideenpyri doxine met de formule 2 of een reactief derivaat daarvan met een reactief derivaat van een 15 zuur als boven genoemd, desgewenst gevolgd door een hydrolyse ter verwijdering van de isopropylideengroep en wel op een op zichzelf bekende wijze.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de· uitvinding wordt veresterd door een isoprqpylideenpyridaxine met de formule 2 om te 20 zetten met een halogenide van een van de genoemde zuren en wel bij aanwezigheid van een zuur neutraliserend middel ter bereiding van de onderhavige verbindingen met de formule 1, waarbij de groepen R tezamen een isopropylideengroep vormen. De verkregen verbindingen kunnen vervolgens worden gehydrolyseerd in een waterige oplossing van 25 een anorganisch zuur waardoor verbindingen ontstaan met de formule 1, waarbij beide groepen R waterstof zijn.
Bij de verestering worden bij voorkeur als zuurhalogeniden de zuurchloriden gebruikt, terwijl goede neutraliserende middelen tertiaire aminen zijn, zoals triëthylamine, pyridine, dimethylamine 30 enz. Een geschikte temperatuur ligt tussen 10 en 60°C. Bovendien kan de reactie met voordeel worden uitgevoerd in een niet reactief oplosmiddel, zoals chloroform, tetrachloorkoolstof, benzine of een overmaat van een tertiair amine.
- , De zure hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd in 1-10%' s waterige alcoholische oplossingen van zoutzuur of zwavelzuur en wel \ 7 9 0 5 7 7 4 6 V - bij een temperatuur gelegen tussen 25 en 100°C.
De onderhavige verbindingen met de formule. 1, waarbij de groepen R tezamen een isopropylideengroep vormen worden bij voorkeur· uit het reactiemengsel in de vorm van hun zouten geïsoleerd, liefst als de 5 hydrochloriden waarna ze kunnen worden gezuiverd door een kristalli satie uit een passend oplosmiddel als aceton, methanol of ethanol.
Deze zouten zijn witte vaste stoffen die gewoonlijk in water oplosbaar zijn, maar in een verschillende mate naar gelang van het zuur dat voor de zoutvorming werd gebruikt .
10 ' De onderhavige verbindingen met de formule 1, waarin de groepen R waterstof voorstellen worden bij voorkeur geïsoleerd uit het reactiemengsel in de vom van de vrije base en kunnen door kristallisatie uit een passend oplosmiddel als ethanol of methanol worden gezuiverd. Deze verbindingen zijn witte in water onoplosbare vaste 15 stoffen. Ze kunnen gemakkelijk in de overeenkomstige zuur&dditiezouten worden omgezet door ze te behandelen met een equivalente hoeveelheid van het gewenste zuur, opgelost in een organisch oplosmiddel zoals ethanol, aceton, etbylmethylketon of methylisobutylketon.
Ook deze zouten hebben het uiterlijk van witte vaste stoffen 20 die in water oplosbaar zijn, maar eveneens weer in verschillende maten naargelang van het zuur dat gebruikt werd voor de zoutvorming.
Volgens een andere procedure kunnen de onderhavige verbindingen met de formule 1 worden bereid door een herestering van een isopropylideenpyridoxine met de formule 2 met een alkylester van 25 een van de bovengenoemde anti-inflammatoire zuren waarbij de ver- •i bindingen met de formule 1 ontstaan, waarin de groepen R tezamen een isopropylideengroep vormen. Ook hierna kan worden gehydrolyseerd als boven beschreven waarbij de overeenkomstige verbindingen met de formule 1 worden gevormd, waarin beide groepen R waterstof zijn.
30 Deze tweede methode verdient de voorkeur boven een verestering met zuurchloriden indien de zuren in hun molecuul een aminogroep hebben, zoals het geval is bij 2-/3-(trifluormethy 1)-fenylamino7-benzoëzuur en 2-Z3-(trifluoimethyl)-fenylamino7-nicotinezuur. v De herestering wordt uitgevoerd liefst onder toepassing van 35"\ de methyl- of ethylester, meestal de methylester, waarbij de reactie \ 7905774 \ • κ 7 wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals "benzeen, tolueen of xyleen, "bij een temperatuur van 50°C tot de kooktemperatuur van het reactiemengsel. Voorts wordt deze reactie liefst uitgevoerd "bij aanwezigheid van een alkalische katalysator, zoals natriummethylaat of 5 natriumethylaat.
De uitgangsmaterialen voor het bereiden van de onderhavige verbindingen met de formule 1 kunnen op verschillende wijzen worden verkregen, b.v. : de zuurchloriden : uit de overeenkomstige zuren en thionylchloride; de allylesters uit het chloride van het overeenkomstige 10 zuur en methyl- of ethylalcohol; het isopropylideenpyridoxine kan worden verkregen volgens «Γ. Chem. Soc. , (1962), 2531.
De uitvinding betreft voorts farmaceutische preparaten met als actieve stoffen tenminste een van de verbindingen met de formule 1 als boven gedefinieerd in combinatie met een drager of een farmaceu-15 tisch excipiënS, verwerkt tot orale, parenterale, rectale of topicale preparaten. Preparaten voor orale toediening kunnen vast of vloeibaar zijn. Vaste preparaten omvatten b.v. capsules, tabletten, dragees enz., waarbij de dragers lactose, zetmeel, talk, magnesiumstearaat enz. kunnen zijn. Orale vloeibare preparaten zijn b.v. stropen, 20 druppels, elixers, suspensies enz., waarbij de gebruikelijke vloeibare dragers kunnen worden toegepast, zoals water en een zoetstof, arcmatiseermiddelen, dispergeermiddelen en/of andere middelen.
Preparaten voor parenterale toediening bestaan liefst uit waterige injectieoplossingen met water en koelmengsels, of olievormige 25 oplossingen, zoals/olijfolie of aardnootolieoplossingen.
Voor het bereiden van oplossingen voor orale en parenterale toediening worden de verbindingen liefst als oplosbare, niet giftige zuuradditiezouten gebruikt.
Voor rectale en topicale toedieningen kunnen de gebruikelijke 30 bases voor suppositoria zalven en cremes worden toegepast.
De farmaceutische preparaten worden liefst zo geformuleerd, dat een toediening van een eenheidsdosering-actieve stof mogelijk wordt, b.v. als capsules, tabletten, dragees, gedoseerde injectie-vloeistoffen en suppositoria.
35 Een eenheidsdosering komt overeen met de gewenste mate van 7905774 f 8 activiteit van de betreffende stof.
Liefst bevat een dergelijke eenheidsdosering voor parenterale of orale toediening 0,01-1 g, bij voorkeur 0,02^0,7 Sl eenheidsdo-seringen voor rectale toediening bevatten meestal 0,02-1,5 S» liefst 5 0,05-1 g.
Voor topicale toediening kunnen de onderhavige verbindingen in'de vorm van dermatologische crèmes, zalven of oplossingen .worden gebracht die de actieve stof in een hoeveelheid van 1-10%, liefst 5% bevatten. De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
10 Voorbeeld I
a) 50 g 2-(l+-isobutylfenyl)-propionzuur werd portiesgewijze toege-voegd aan een oplossing van 25 cm thionylchloride in 60 cm chloroform; deze reactie was endotherm. Het reactiemengsel werd vervolgens zacht aan de kook gebracht en 1 uur zachtjes gekookt.
15 Het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride werd onder vermin derde druk afgedestilleerd en een olievormig residu verkregen, bestaande uit onzuiver 2-(U-isobutylfenyl)-propionzuur, dat als zodanig bij de volgende trap wordt gebruikt.
O
b) 1+3 enr triëthylamine en 30,3 g isopropylideenpyridoxine werden 20 gescheiden maar gelijktijdig toegevoegd aan een oplossing van 50 g
O
onzuiver 2-( 1+-isobutylfenyl) -propionzuurchloride in 200 enr chloroform, terwijl zodanig werd geroerd en gekoeld, dat de temperatuur niet boven 20°C kwam. Het reactiemengsel werd aldus 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna nog 2 uren bij l+0-l+5°C, Ha afkoeling werden 3 25 200 cm water toegevoegd en de chloroformlaag afgescheiden, goed met water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en drooggedampt.
Het olievormige residu werd opgenomen in een 1:1 mengsel van aceton en cyclohexaan en behandeld met gasvormig waterstofchloride.
Het onzuivere hydrochloride van 2-(l+-isobutylfenyl) -propi on zuur- 30 isopropylideenpyridoxine-5-ester werd na aanwrijven met 5%'s zoutzuur en drogen uit aceton herkristalliseerd (smp. l89-191°C).
Analyse: Cg^H^ ^ HO^Cl.
ber.% C 66,1+2, H 7,1+3, H 3,23 gev.% C 65,90, H 7,61+, n 3,07.
35 Op een analoge wijze werden verkregen: \.
7905774 9 2-hydroxybenzoëzuur-isopropylideenpyridoxine 5-ester hydrochloride (sm.pt. l!+9-152°C)
Anal. Ct8ïï2Qli05Cl her. % C 59,1, H 5,51, H 3,83 gev.i C 59,19,H 5,k2, B 3,86 en 5 2-(3-henzoylfenyl)-propionzu.urisopropylideenpyridoxine 5-ester hydrochloride (smpt. 1^-1^5 °C) C27328N05C1 ier·^ C 6j>28’ H 5,85, 2»9’ gev.$£ C 67,75, H 5,61, B 3,1.
Voorbeeld II
10 55 g (k-allyloxy-3-chloorfenyl)-azijnzuurmethylester, Uo g iso- propylideenpyridoxine, 3,5 g natriummethylaat in 500 cm watervrij tolueen -werden gekookt en daarbij de gelijktijdig gevormde methanol af gedestilleerd, Uadat geen methanol meer werd gevormd werd nog 1 uur op 80-90°C verhit en daarna het oplosmiddel verwijderd, het 15 laatste restje onder verminderde druk,. Voordat de reactiemassa ge heel·': stolt werd opnieuw opgelost in tolueen, water toegevoegd en het mengsel gefiltreerd. Deze tolueenoplossing werd nog tweemaal met water gewassen en uiteindelijk daaraan ether toegevoegd, waarbij zich onomgezet isopropylideenpyridoxine afscheidde, dat neersloeg.
20 Ha filtreren werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en het olievormige residu na opnemen in methylisobutylketon met gasvormig waterstofchloride behandeld. Daarbij sloeg (l*-allyloxy^ 3-chloorfenyl)-azijnzuur-isoprqpylideenpyridoxine 5-ester hydrochloride neer, dat uit aceton werd herkristalliseerd; smpt. 177-178°C.
25 Anal.: CggHgjBOjOg ber.# C 58,16 H 5,55 N 3,08 gev.% C 58,02 H 5,7^ B 3,15.
Analoog werd verkregen: £2- (2,3-dimethylfenyl) -aminq/-benzoëzuuris opropylideenpyridoxine 5 -ester hydrochloride (smpt. 195-198°C).
30 Gaat men op de bovenbeschreven wijze tewerk maar gebruikt men equivalente hoeveelheden fumaarzuur (in methylisobutylketonoplossing) i.p.v. zoutzuur, dan verkrijgt men: d-2-(6-methoxy-3-naftyl)-propionzuurisopropylideen 5-ester neutraal fumaraat (smpt. 1^8-1^9°C).
35_ C5UH58Ha0lU
H 7905774 \ ·* _ 10 ί ber.$ C 67,63, Η 6,01, IT 2,92.
gev.% C 68,02, H 5,89, IT 2,89.
Voorbeelden III-VIII
Een mengsel van 50 g 2-(U-isobutylfenyl)-propionzuurisopropyli- . 3 5 deenpyridoxine 5-ester hydrochloride, 5 cm geconcentreerd zoutzuur, 150 cm^ ethanol en 500 cm^ water werd gedurende 1/2 uur zachtjes gekookt. Het mengsel werd afgekoeld, over actieve kool gefiltreerd en de oplossing behandeld met ammonia. (!+-isobutylf enyl)-propionzuur-pyridoxine-5-ester precipiteert,, wordt gefiltreerd, goed gewassen 10 en herkristalliseerd uit ethanol (smpt. 153-157°C).
Anal. C21H2TIT0^ ber.$ C T0,56 H T,6l IT 3,92 gev.$ C 70,26 H 7,70 H 3,56.
Analoog werden verkregen: /2-(2,3-dimethyl-fenyl) -amino/-benzoëzuur-pyridoxine 5-ester 15 (smpt. 215-2l6°C).
Anal. σ23Η2ΐ^ΙΤ20 ber.$ C 70,389 H 6,l6h IT 7,138 gev,$ C 70,18 H 6,20 IT 7,2¼.
d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuurpyridoxine 5-ester (smpt. 155-156°C) 20 Anal. C22H23N05 ter·^ C 69,28 H 6,1 1T 2,92 gev.$ C 70,1 H 5,98 Ή 2,95.
salicylzuur-pyridoxine 5-êster (smpt. 17^-176°C.
Anal. Cl5H15lT05 ber.$ C 62,28 H 5,23 N b,8k gev.% C 62,9¼ H 5,21 1T U,78 25 (l;-allyloxy-3-chloor-fenyl) -azijnzuurpyridoxine 5-ester (smpt. 1h5°C).
anal. C^qM^CI ber.$ C 60,39 H 5,33 1T 3,70 gev.$ C 60,18 H 5,½ II 3,68.
2-(3-benzoyl-fenyl)-propionzuur-pyridoxine 5-ester (smpt. 122-12h°C) 30 -Anal. C2l;H23H05 ber.JÏ C 71,09 H 5,71 N 3,½ gev.% C 71,12 H 5,65 IT 3,½.
Voorbeeld IX
10 g /2-(2,3-dimethylfenyl)-amino7-benzoëzuurisopropylideen- . . . · .3 pyridoxme 5-ester hydrochloride, opgelost m 50 cm water werd 35,,^ druppelsgewijze behandeld met 10$’s ammonia tot de pH 7,5-8 bedroeg.
\ ^ 7905774 11
Het neerslag werd af gefiltreerd, goed met water gewassen en gedroogd waarbij de /2-(2,3-dimetbylfenyl)-amino/-benz oëzuuris opropylideenpyrido-xine 5-ester met smpt. l65-l67°C werd verkregen.
Voorbeelden X-XXI
5 35 g 2-(U-isobutylfenyl)-propionzuurpyridoxine 5-ester opgelost
O
in 80 cm methylis obutylketon werd behandeld met 1^· g salicylzuur opgelost in ko cm methylis obutylketon waarbij het overeenkomstige zunradditiezout met smpt. 110-113°C werd verkregen.
Deze reactie kan worden uitgevoerd onder toepassing van ethanol 10 als oplosmiddel. Analoog werden verkregen: 2-(U-isobutyl-f enyl)-propionzuurpyridoxine 5-ester nicotinaat (smpt. 1^2-1^-3 °C) 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionzuurpyridoxine 5-ester nicotinaat" (smpt. H2-llh°C) 15 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionzuurpyridoxine 5-ester hydrochloride (smpt. 158-l6^°C) (k-allyloxy-3 -chloor-fenyl) -azijnzuurpyridoxine 5-ester nicotinaat (smpt. 136-138°C) (l^-allyloxy-3-chloor-fenyl) -azijnzuurpyridoxine 5-ester 2-20 hydroxybenzoaat (smpt. 1^3-1 Wj-°C) (4-aUyloxy-3-chloor-fenyl)-azijnzuurpyridoxine 5-ester hydrochloride (smpt. 201-202°C) 2-hydroxy-benzoêzuurpyridoxine 5-ester hydrochloride (smpt.l86-l88°C) d-2(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuurpyridoxine 5-ester nicotinaat 25 (smpt. 150-151°C) d-2 (6^aethoxy-2-naftyl) -propi onzuurpyri doxine 5-ester neutraal fumaraat (smpt. 158-159°C) Ü2-(2,3-dimethyl-f enyl)-amino7-benzoëzuurpyridoxine 5-ester sulfaat (smpt. l6h-l66°C) 30 /§-(2,3-dimethyl-fenyl)-aminq7-benzoëzuurpyridoxine 5-ester hydro chloride (smpt. 126-127°C).
Voorbeeld XXII
UO g 2-Z3-(trifluormethyl)fenylaminoj-nicotinezuumethyles ter, 3 20 g ïsopropylideenpyridoxine, 2 g natnummethylaat m 1000 cm 35 watervrije tolueen werden verhit, waarbij de tijdens de reactie l . * 7905774 12 Λ gevormde methanol werd afgedestilleerd. Ha afloop hiervan werd ook het oplosmiddel afgedestilleerd, het laatste deel onder vacuum, waarbij een olievormig residu werd verkregen, dat in chloroform werd opgelost en goed met water werd gewassen. Deze chlor of omoplos sing 5 werd met natrium sulfaat gedroogd, met gas vormig HC1 behandeld en tot een klein volume geconcentreerd. Bij koelen kristalliseerde 2-/3-(trifluormethyl) -fenylaminq7nicotinezuurisopropylideenpyridoxine 5-ester-hydrochloride uit, dat na herkristalliseren uit ethanol/ methanol een smpt van 180-183°C bezat. Dit produkt werd vervolgens 10 aangewreven met een klein beetje.-., waterige ethanol, behandeld met ammonia, tot een duidelijk alkalische pH en daarna gefiltreerd en uit ethanol herkristalliseerd. Daarbij werd de vrije base van 2-/3-( trif luormethyl) fenylaming/ni cot ine zuuri s opropyli deenpyridoxine 5-ester met smpt. 128-130°C verkregen.
15 Anal. (½¼½1¾¾ ber.$ ïï 8,87 gev.5Ê Ή 8,92.
Voorbeeld XXIII
i+0 g2-/3-(trifluormethyl)fenylamin<£?benzoëzuurmethylèster, 20 g isopropylideenpyridoxine en 2 g natriummethylaat in 600 cm tolueen/ 20 heptaanmengsel werden cmgezet als beschreven in voorbeeld XXII. De ver kregen chloroformoplossing werd met water gewassen en met natrium-sulfaat gedroogd, met gasvormig HC1 behandeld en gefiltreerd cm eventueel neerslag te verwijderen. Vervolgens werd het oplosmiddel afgedestilleerd, het residu in aceton/cyclohexaan/ether opgenomen, 25 waaruit het 2-/3-(trifluormethyl)fenylamino7-benzoëzuurisopropylideen- pyridoxine 5-ester-hydrochloride werd gekristalliseerd, dat na herkristalliseren uit ethanol een smp. had van 180-183°C. Vervolgens werd analoog voorbeeld XXII de overeenkomstige vrije base met smpt.
8l-85°C verkregen.
30 Anal. ^25¾¾0^ Ή 5,93 gev.$ N 538^.
Voorbeelden XXIV-XXV
27 g 2-/3-(trifluomethyl)feny lamina/nicotine zuuri so-
O O
propylideenpyridoxine 5-ester, 300 cm"5 ethanol en 300 cmr 3%' s 35 zoutzuur werden 20 min op een kokend waterbad verwarmd. Het mengsel \ q 7905774 13 werd nog 2 uren "big kamertemperatuur "bewaard, daarna ammonia toegevoegd, waarbij de pïï nog juist zuur bleef en tenslotte met water verdund.. Daarbij werd 2-/3-(trif luormethyl) -fenylamino7-nicotinezuur-pyridoxine 5-ester-hydrochloride met smpt. l89-191°C verkregen.
5 Dit produkt werd met een weinig waterige ethanol aangevreven, met ammonia duidelijk alkalisch gemaakt, afgefiltreerd en herkristalli-seerd uit ehloroform/ethanol. Verkregen werd hierbij de vrije base van 2-/3-(trifluormethyl)fenylaminó7-ni c otinezuurpyridoxine 5-ester met smpt. 205-206°C.
10 Anal σ^Η^Ρ^Ο^ N 9*7 gev.$ ΪΓ 9*83.
Analoog werd bereid: 2-£3-(trifluormethyl)-fenylamingj-benzoëzuurpyridoxine 5-«ster,smpt. 18^-188°C (hydrochloride, smpt. 151-153°C).
15 Anal.
gev.% N 6y39- 20 25 30 Θ \ 7905774
Claims (10)
1. Pyridoxinederivaten met de formule 1, -waarin de groepen R "beide waterstof of tezamen een ispropylideengroep en R^ een rest van 2-hydroxybenzoëzuur, 2-1X2,3-dimethylfenyl)-aminoTbenzoëzuur, H-allyloxy-3-chloorfenylazijnzuur, 2-(3-benzoylfenyl) -propionzuur, 5 2- (H-isobutylfenyl) -propionzuur, d-2-( 6-methoxy-2-naftyl) -propionzuur, 2-/3-(trifluormethyl )fenylaminq7-'benzoëzuur of 2-/3-trifluormethyl)-fenylamino2-nicotinezuur voor stellen^ alsmede hun zuuradditie zouten met anorganische en organische zuren.
2. Verbindingen met de formule 1, met het kenmerk, dat elke 10 groep R waterstof is.
3. Verbindingen met de formule 1, waarbij de groepen R tezamen een isopropylideengroep vormen. b. Verbindingen met de formule 1 in de vorm van hun hydro- chloriden, bydrobramiden, sulfaten, acetaten, succinaten, maleaten, 15 salicylaten, cyclohexylsulfamaten en nicotinaten. 5. 2 - (lt-i sobutyIfeny 1) -propionzuurpyridoxine 5-ester en zijn fysiologisch geschikte zuuradditiezouten. 6. 2—(^-i s obuty If eny 1) -pr op i on zuur is opr opy li de enpyr i doxi ne 5-ester en zijn fysiologisch geschikte zuuradditiezouten.
7. Werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men isopropylideen-pyridoxine met de formule 2 of een reactief derivaat daarvan laat reageren met een reactief derivaat van een van de in conclusie 1 opgesomde zuren tot een ester is gevormd, al of niet gevolgd door 25 een afhydrolyseren van de isopropylideengroep volgens een op zichzelf bekende wijze.
8. Werkwijze volgens conclusie 7S met het kenmerk, dat het isopropylideenpyridoxine met de formule 2 wordt omgezet met een halogenide van 2-hydroxybenzoëzuur, 2-/2 ,3-dimethylfenyl)-amino/-30 benzoëzuur, ij-allyloxy-3-chloorfenylazijnzuur, 2-(3-benzoylfenyl)-propionzuur, 2—(U—isobutylfenyl)-propionzuur of d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur en wel bij aanwezigheid van een zuuracceptor waarbij een verbinding met de formule 1 wordt gevormd, waarbij de v groepen R tezamen een isopropylideengroep vormen. Ir* 7905774 Λ %
9. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men iso-propylideenpyridoxine met de formule 2 cmzet met een C^-C^-alkyl-ester van 2-hydroxybenzoëzuur, 2-/(2,3-dimet hylfenyl)-amino/"benzoëzuur, ^-allyloxy-3-chloorfenyl-azijnzuur, 2-(3-benzoylfenyl )-propionzuur, 5 2- (^-i s obutylfenyl) -pr opi on zuur, d-2-(6-methoxy-2-naf tyl )propi onzuur, 2-/3-(trifluomethyl)-fenylamino/-benzoëzuur of 2-/3-(trifluor-methyl)-fenylamino/-nicotinezuur, deze reactie in een inert oplosmiddel bij aanwezigheid van een alkalimetaalalcoholaat en bij 50°C tot de kooktemperatuur van het reactiemengsel uitvoert.
10. Werkwijze volgens conclusie 9» met het kenmerk, dat als alkali - metaalalcoholaat natriummethylaat of natriumethylaat wordt gebruikt.
11. Werkwijze volgens conclusies 7-10, met het kenmerk, dat de verbinding met de formule 1, waarbij beide groepen R tezamen een isopropylideengroep vormen, vervolgens wordt gehydrolyseerd met een 15 verdunde oplossing van een anorganisch zuur bij een temperatuur van 25-100°C.
12. Farmaceutische preparaten voor orale, parenterale, rectale of topicale toediening, gekenmerkt door een effectieve hoeveelheid van tenminste een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, 20 of een fysiologisch geschikt zout daarvan, al of niet gecombineerd met gebruikelijke farmaceutische dragers, exeipiëntia, toeslagstoffen, vulstoffen en/of stabilisatoren.
13. Werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men in een farmaceutisch ge- 25 schikte toedieningsvorm tenminste een verbinding met de formule 1 of een fysiologisch geschikt zout daarvan brengt, al of niet gecombineerd met gebruikelijke farmaceutische dragers, exeipiëntia, toeslagstoffen, vulstoffen en/of stabilisatoren. ih. Werkwijze voor het behandelen van ontstekingstoestanden, 30 met het kenmerk, dat men een patiënt oraal, parenteraal, rectaal of topicaal behandelt met een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1. * 35 79 0 5 77 4 OR 1 T2 E0 —-CH OR ch JlOJ CH3 \c-o-CH / \. I 2 GHC JL cE3-^y. Crinos Industria Farmacobiologica S.p.A.s 7905774
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26327/78A IT1097601B (it) | 1978-07-31 | 1978-07-31 | Derivati della piridosina ad attivita' farmacologica |
| IT2632778 | 1978-07-31 | ||
| IT2293279 | 1979-05-23 | ||
| IT2293279A IT1165076B (it) | 1979-05-23 | 1979-05-23 | Derivati della piridossina ad attivita' farmacologica |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7905774A true NL7905774A (nl) | 1980-02-04 |
| NL185454B NL185454B (nl) | 1989-11-16 |
| NL185454C NL185454C (nl) | 1990-04-17 |
Family
ID=26328291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7905774,A NL185454C (nl) | 1978-07-31 | 1979-07-25 | Esterderivaat van een anti-inflammatoir werkzaam carbonzuur, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutisch preparaat met anti-inflammatoire werking. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4233304A (nl) |
| AT (1) | AT373582B (nl) |
| AU (1) | AU514304B2 (nl) |
| CA (1) | CA1123829A (nl) |
| CH (1) | CH650774A5 (nl) |
| DE (1) | DE2931105A1 (nl) |
| DK (1) | DK156651C (nl) |
| ES (1) | ES482949A1 (nl) |
| FR (1) | FR2433516A1 (nl) |
| GB (1) | GB2027022B (nl) |
| MX (1) | MX5955E (nl) |
| NL (1) | NL185454C (nl) |
| NO (1) | NO151933C (nl) |
| PT (1) | PT70002A (nl) |
| SE (1) | SE431645B (nl) |
| YU (2) | YU42488B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1133963B (it) * | 1980-10-21 | 1986-07-24 | D & D Srl | Derivati piridossinici ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4376767A (en) * | 1981-01-02 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Pyridylmethyl esters of selected bio-affecting carboxylic acids |
| US4666929A (en) * | 1985-04-10 | 1987-05-19 | Shiseido Company Ltd. | Anthranilic acid ester derivatives and antiinflammatory and analgetic external preparations containing the same |
| US20060147508A1 (en) * | 2002-10-04 | 2006-07-06 | Bioderm Research | Concurrent Enhancement of Skin Penetration of Organic Base Active Agents and Organic Hydroxy Acid Active Agents as Their Ion-Pair Complexes |
| WO2022076597A1 (en) * | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Percheron Power, LLC | Bi-directional fish pass helix |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1022934A (en) * | 1963-07-12 | 1966-03-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | A process for producing pyridoxine |
| US3557131A (en) * | 1965-06-15 | 1971-01-19 | Dainippon Pharmaceutical Co | Nicotinate derivatives of vitamin b6 |
| US3644385A (en) * | 1967-11-27 | 1972-02-22 | Tanabe Seiyaku Co | Alpha**5-o-acyl-pyridoxal derivatives |
| ES431712A1 (es) * | 1974-11-06 | 1976-11-16 | Zambeletti Espana | Procedimiento para la preparacion de derivados de la piri- doxina. |
| US4125616A (en) * | 1975-11-04 | 1978-11-14 | Zambeletti Espana, S.A. | Pyridoxylidine amino benzoate compounds |
-
1979
- 1979-07-03 US US06/054,613 patent/US4233304A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-04 AU AU48643/79A patent/AU514304B2/en not_active Ceased
- 1979-07-18 YU YU1753/79A patent/YU42488B/xx unknown
- 1979-07-25 NL NLAANVRAGE7905774,A patent/NL185454C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-07-26 AT AT0517679A patent/AT373582B/de active
- 1979-07-27 GB GB7926223A patent/GB2027022B/en not_active Expired
- 1979-07-27 CH CH6972/79A patent/CH650774A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 DK DK320479A patent/DK156651C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 NO NO792511A patent/NO151933C/no unknown
- 1979-07-30 PT PT70002A patent/PT70002A/pt unknown
- 1979-07-30 MX MX798273U patent/MX5955E/es unknown
- 1979-07-30 SE SE7906440A patent/SE431645B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 ES ES482949A patent/ES482949A1/es not_active Expired
- 1979-07-31 DE DE19792931105 patent/DE2931105A1/de active Granted
- 1979-07-31 FR FR7919714A patent/FR2433516A1/fr active Granted
- 1979-07-31 CA CA332,909A patent/CA1123829A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-02-11 YU YU322/83A patent/YU42070B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL185454B (nl) | 1989-11-16 |
| MX5955E (es) | 1984-09-06 |
| YU175379A (en) | 1984-02-29 |
| NO792511L (no) | 1980-02-01 |
| DK156651B (da) | 1989-09-18 |
| YU42488B (en) | 1988-10-31 |
| GB2027022A (en) | 1980-02-13 |
| YU42070B (en) | 1988-04-30 |
| FR2433516B1 (nl) | 1983-07-18 |
| GB2027022B (en) | 1982-12-22 |
| NL185454C (nl) | 1990-04-17 |
| SE7906440L (sv) | 1980-02-01 |
| FR2433516A1 (fr) | 1980-03-14 |
| YU32283A (en) | 1984-02-29 |
| SE431645B (sv) | 1984-02-20 |
| DE2931105C2 (nl) | 1988-10-13 |
| AU514304B2 (en) | 1981-02-05 |
| ES482949A1 (es) | 1980-07-01 |
| NO151933B (no) | 1985-03-25 |
| AT373582B (de) | 1984-02-10 |
| PT70002A (en) | 1979-08-01 |
| ATA517679A (de) | 1983-06-15 |
| AU4864379A (en) | 1980-02-07 |
| DK156651C (da) | 1990-02-05 |
| CH650774A5 (it) | 1985-08-15 |
| CA1123829A (en) | 1982-05-18 |
| NO151933C (no) | 1985-07-03 |
| US4233304A (en) | 1980-11-11 |
| DE2931105A1 (de) | 1980-02-14 |
| DK320479A (da) | 1980-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106857B (fi) | Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten salisyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100343243B1 (ko) | 항-염증성및/또는진통성활성을가지는니트릭에스테르들과그제조방법 | |
| US4277497A (en) | Analgesic 2-(M-benzoylphenoxy)-propionic acid derivatives | |
| US3558640A (en) | Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| JPS6037095B2 (ja) | ピペラジン置換体の製法 | |
| JPH0344068B2 (nl) | ||
| NO121950B (nl) | ||
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| NL7905774A (nl) | Pyridoxinederivaten. | |
| JPS59148764A (ja) | １−フエニル−２−アミノカルボニルインド−ル化合物，および該化合物を含有する，抗不整脈作用を有する医薬 | |
| US4510142A (en) | Derivatives of biphenyl alkyl carboxylates and their use as medicaments | |
| US4118504A (en) | Isoindoline derivatives for treating pain | |
| NO131930B (nl) | ||
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| NO135785B (nl) | ||
| JPS63185948A (ja) | 置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法 | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| US4420482A (en) | 1,4-Bis(acetylsalicyloyloxy)piperizine derivatives | |
| CA1054630A (en) | Substituted indanylpropionic acids | |
| US4260613A (en) | Pyridoxine derivatives | |
| US3465002A (en) | (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof | |
| JPS59130281A (ja) | チアゾリジン誘導体の製造方法 | |
| US4017623A (en) | Esters of 2-[(4-quinolyl)amino]-benzoic acids in analgesic and anti-inflammatory compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: FINANZIARIA CRINOS S.P.A. |
|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: CRINOS INDUSTRIA FARMACOBIOLOGICA S.P.A. |
|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19970201 |