DE2931105A1 - Pyridoxinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der behandlung von entzuendungszustaenden - Google Patents

Pyridoxinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der behandlung von entzuendungszustaenden

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DE2931105A1 DE19792931105 DE2931105A DE2931105A1 DE 2931105 A1 DE2931105 A1 DE 2931105A1 DE 19792931105 DE19792931105 DE 19792931105 DE 2931105 A DE2931105 A DE 2931105A DE 2931105 A1 DE2931105 A1 DE 2931105A1
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Description

2331105
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Pyridoxinderivate mit antiinflammatorischer Wirkung, ein Verfahren zur ihrer Herstellung, diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Entzündungszuständen.
Die erfindungsgemäßen Pyridoxinverbindungen sind Ester von Pyridoxin (bzw, genauer von Pyridoxol) und dem Isopropylidenderivat davon, die der nachstehenden allgemeinen Formel I
CH0OR1
entsprechen, in der
jede der Gruppen R ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine Isopropylidengruppe und
R1 einen Rest bzw. den Acylrest der 2-Hydroxybenzoesäure, der 2-/72,3-Dimethy!phenyl)-aminoZ-benzoesäure,- der ■^Allyloxy-S-chlorphenyl-essigsaure, der 2-(3-Benzoyl-
25 phenyl)-propionsäure, der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, der d~2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, der 2-/3-(Trifluormethyl)r-phenylamino7-benzoesäure oder der 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylamino7-nicotinsäure bedeuten.Die Erfindung betrifft ferner die Additionssalze dieser Ver-
bindungen mit anorganischen und organischen Säuren, die in den Dosierungen, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, physiologisch annehmbar sind.
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-7 -"■- 293t
Beispiele für Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen und anorganischen Säuren sind die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Sulfate, die Acetate, die Succinate, die Maleate, die Fumarate, die Tartrate, die Salicylate, die Cyclohexylsulfamate und die Nicotinate dieser Verbindungen^
Der Einfachheit halber werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als "Pyridoxin-5-ester" bzw. "Isopropyliden-pyridoxin-5-ester" der oben angegebenen entsprechenden Säuren bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine antiinflammatory sehe Wirkung und in gewissen Fällen auch eine analgetische und/oder antipyretische Wirkung- Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe des Carrageenin-ödem-Tests an der Ratte bestätigt.
Es ist bekannt, daß die freien Säuren der erfindungsge—" mäßen Ester eine antiinflammatorische Wirkung besitzen. Es ist jedoch auch bekannt, daß diese Säuren eine ulcerogene Wirkung aufweisen, wodurch ihre Verträglichkeit verringert wird und ihre Anwendung beeinträchtigt wird. Es hat sich nun gezeigt, daß die ulcerogene Wirkung die,-ser Säuren, die offenbar eine Folge der Anwesenheit der freien Carboxylgruppe ist, unter Aufrechterhaltung der , antiinflammatorisehen Wirkung beseitigt oder doch wesentlich vermindert werden kann, indem man die Säure mit einem geeignet ausgewählten Alkohol verestert, wie dem erfindungsgemäß herausgegriffenen Pyridoxin, das als solches einen basischen Alkohol mit sehr geringer Toxizität darstellt, der eine Eutrophierungswirkung auf die Zellen ausübt und damit die ulcerogenen Eigenschaften
35 der Säuren weiter vermindert.
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Zur Belegung dieser Tatsache wurden toxikologische und pharmakologische Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich des Pyridoxin-5-esters der 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure und des Isopropyliden-pyridoxin-5-esters der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure im Vergleich mit der entsprechenden freien Säure durchgeführt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:
Io Toxizität
Die akute Toxizität wurde durch Verabreichen der Verbindungen per os in einer einzigen Dosis an Mäuse untersucht, die 18 Stunden nüchtern gehalten worden waren.
15 Der DLn. -Wert wurde nach der Methode von Litchfield 5o
und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949) 99) ermittelt.
Die ulcerogene Wirkung wurde durch orale Verabreichung der Substanzen an Ratten, die zuvor 18 Stunden nüchtern gehalten vrorden waren, und Bewerten der Anwesenheit von Magenveränderungen 7 Stunden nach der Behandlung untersucht. Die ulcerogene Wirkung (UD1. ) wurde ebenfalls nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (loc. cit.) ermittelt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
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TABELLE I
Toxizität und ulcerogene Wirkung
2-(4-Isobütylphenyl)-propionsäure-pyridoxin- 5-ester
DL5o (p.o./Maus)
(mg/kg)
>2ooo
Ulcerogene Wirkung
5o
(p.o./Ratte) (mg/kg)..
365
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester
>22oo
>4oo
2-(4-1sobuty!phenyl)-propionsäure
8oo 1)
2o 1) S.S. Adams et al., Tox. Appl, Pharmacol. 15 (1969) 31o Antiinflammatorische Wirkung
Die antiinflammatorische Wirkung wurde mit Hilfe des 25 Carrageenin-ödem-Tests nach Winter et al. (Proc. Soc.
Exp. Biol. "ed. 111 (1962) 544) an normalen Ratten untersucht. Die antiinflammatorische Wirkung ist in der nachstehenden Tabelle II als Prozentsatz der Inhibierung nach 3 bzw. 6 Stunden im Vergleich zu den Kontroll-3o tieren angegeben.
Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung wurde nach der Methode von Randall und Selittο (Arch. Ing. Pharmacodyn. Ill (19 57)
0 30007/085
- Io -
4o9) an der Ratte ermittelt. Die analgetische Wirkung ist als prozentuale Veränderung der algogenen Reizung nach 3 bzw. 5 Stunden gegenüber den Kontrolltieren angegeben .
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TABELLE II
Antiinflammatorische und anaIgetisehe Wirkung
Dosis (mg/kg) ρ.ο.
An.tiinflammatorische, Analgetische Wirkung
Wirkung Veränderung (%) Inhibierung (%)
Stunden 5 Stunden 3 Stunden 5 Stunden
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-pyridoxin-5-ester
l~(4-Isobutylphenyl)-propioneoßäure-isopropyliden-pyridoxini-ester
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure
6,25 12,5
25
5o loo
6,25 12,5 25 5o loo
6,25 12,5 25 5o loo 27,1 41,1
48,6 55; 1
19,6 13,1 43,9 6o,7
33,6 43,9 54,2 49,5
24,8 28,4
37,6
42
61,2
129,6
18,3 + 77, 5
12,8 —
39,4 + 122, 5
42,2 --
16,5 + 86, 7
19,3
26,6 + 146, 9
32.1
71,4 134,3
39,ο 78,1
83,8
69,5
Aus den oben angegebenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Pyridoxin-5-ester bzw. Isopropyliden-pyridoxin-5-ester der 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure der freien Säure erheblich überlegen sind, indem sie eine wesentlich geringere Toxizität und ulcerogene Wirkung ausüben und auch im Hinblick auf antiinflammatorische Wirkung und ihre analgetische Wirkung vorteilhafter sind. In der Tat ist festzuhalten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen neben einem wesentlieh günstigeren therapeutischen Index (Verhältnis von Toxizität zu Aktivität) eine überraschend verlängerte Wirkungsdauer aufweisen. Diese Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist von besonderer Bedeutung, indem sie eine Verminderung der.täglich zu verabreichenden Dosierungen des Wirkstoffs möglich machen, wodurch dessen Verwendung sicherer wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 7 bis 11, das im wesentlichen darin besteht, Isopropyliden-pyridoxin der Formel II
CF
^**"o Q OFT
25 CH0' \ j
0 --■" (ID
ir
oder ein reaktives Derivat davon mit einem reaktiven Derivat einer Säure, die aus der 2-Hydroxybenzoesäure, 2-/72,3-Dimethylphenyl)-amino7-benzoesäure, 4-Allyloxy-3-chlorphenyl-essigsäure, 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure, 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure, d-2-(6-Meth-
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oxy-2-naphthyl)-propionsäure, 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylaminoZ-benzoesäure und 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylamino7-nicotinsäure umfassenden Gruppe ausgewählt ist, zu verestern und gewünschtenfalls die Isopropylidengruppe in an sich bekannter Weise zu hydrolyiseren.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens bewirkt man die "Veresterung"durch Umsetzen des Isopropyliden-pyridoxins der Formel II mit einem Säurehalogenid einer der oben angegebenen Säuren in Gegenwart eines Säureakzeptors, so daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, in der die Gruppen R gemeinsam eine Isopropylidengruppe bedeuten. Diese Verbindungen kann man dann mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure hydrolysieren, so daß man die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, in der jede der Gruppen R für ein Wasserstoffatom steht.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann man mit Vorteil auch in der Weise durchführen, daß man als Säurehalogenid das entsprechende Säurechlorid verwendet und als Säureakzeptor ein tertiäres Amin, beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, verwendet und bei einer Temperatur von Io bis 6o C arbeitet. Weiterhin kann man die Reaktion mit Vorteil in einem nichtreaktiven Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, oder einem Überschuß eines tertiären Amins, durchführen.
Die saure Hydrolyse bewirkt man vorzugsweise in 1 bis Io %-igen wäßrig-alkoholischen Lösungen von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure bei einer Temperatur von 25 bis loo"°C.~
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For-
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mel I, in der die Gruppen R für' eine Isopropylidengruppe stehen, isoliert man vorzugsweise in Form ihrer Salze und insbesondere in Form der Hydrochloride, aus der Reaktionsmischung und reinigt sie dann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol oder Äthanol. Die Salze sind weiße Feststoffe, die normalerweise in Wasser löslich sind, wobei ihre T,*rasserlöslichkeit in Abhängigkeit von der für die Salzbildung verwendeten Säure in gewissem Ausmaß variiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppen R für Wasserstoffatome stehen, isoliert man mit Vorzug in Form der freien Base aus der ReaktiGnsmiochung und reinigt sie durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol . Diese Verbindungen stellen weiße wasserunlösliche Feststoffe dar. Man kann sie ohne weiteres in die entsprechenden Additionssalze überführen, indem man sie mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure, die man in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst hat, wie z. B. Äthanol, Aceton, Äthylmethylketon oder Methylisobutylketon, behandelt,
25 Diese Salze sind ebenfalls weiße, wasserlösliche Feststoffe, deren Wasserlöslichkeit mit der für die Salzbildung verwendeten Säure variiert.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch eine Umesterung herstellen, indem man das Isopropyliden-pyridoxin der Formel II mit einem niedrigmolekularen Alkylester der 2-Hydroxybenzoesäure, der 2-/72,3-Dimethylphenyl)-amino?- benzoesäure, der 4-Allyloxy-3~chlorphenylessigsäure,
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der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure, der 2-(4-Isobutylphenyl) -propionsäure, der d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure, der 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylainino7-benzoesäure oder der 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylamino/-nicotinsäure umsetzt, so daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, in der die Gruppen R gemeinsam eine Isopropylidengruppe bedeuten. Man kann diese Gruppe dann in der oben beschriebenen Weise hydrolysieren, so daß man die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, in der die beiden Gruppen R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen. Diese zweite Verfahrensweise ist der oben erwähnten Veresterung mit dem Säurechlorid im Fall der Säuren vorzuziehen, die in ihrem Molekül eine Aminogruppe aufweisen, wie es bei 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylamino7-benzoesäure und 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylamino7-nicotinsäure der Fall ist.
Man bewirkt die Umesterung vorzugsweise unter dung des Methylesters oder des Äthylesters und insbesondere unter Verwendung des Methylesters, indem man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von 5o°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmasse durchführt. Weiterhin führt man die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, wie von Natriummethylat oder Natriumäthylat durch.
Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzten Ausgangsmaterialien erhält man in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man die Säurechloride aus den entsprechenden Säuren und Thionylchlorid bilden, während man die Alkylester aus dem Chlorid der entsprechenden Säure mit entweder Methanol oder Äthanol bildet. Das Isopro-
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pyliden-pyridoxin kann man beispielsweise nach der Verfahrensweise von Korytuyk und Wiedeman (J. Chem, Soc, (1962) 2531) herstellen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, Hilfsstoff und/ oder Bindemittel enthalten und die in einer für die
Io orale, parenterale, rektale oder topische Anwendung geeigneten Form vorliegen. Die Zubereitungen für die orale Verabreichung können fest oder flüssig sein. Die festen Zubereitungen umfassen beispielsweise Kapseln, Tabletten und zuckerumhüllte Tabletten, für deren Herstellung
15 man Trägermaterialien, wie Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat und dergleichen verwenden kann. Die in flüssiger Form vorliegenden oral zu gebenden Zubereitungen sind beispielsweise Sirupe, Tropfen., Elixiere und Suspensionen. Für ihre Herstellung verwendet man geeigne-
2o te flüssige Trägermaterialien, wie Wasser, und Süßstoffe, Aromastoffe, Dispergiermittel und/oder andere Hilfsstoffe.
Die parenteral zu verabreichenden Zubereitungen bestehen 25 vorzugsweise aus entweder wäßrigen injizierbaren Lösungen, die Wasser/Glykol-Mischungen enthalten, oder öligen injizierbaren Lösungen, beispielsweise in Form von Lösungen in Olivenöl oder Erdnußöl,
Für die Herstellung dieser Lösungen, ob sie nun oral oder parenteral verwendet werden, verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer löslichen., nichttoxischen Säureadditionssalze.
Schließlich kann man für die Bildung der rektal und to-
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pisch zu gebenden Verabreichungsformen übliche Suppositoriengrundlagen bzw, Salben- und Creme-Grundlagen verwenden .
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden bevorzugt in der Weise formuliert, daß sie die Verabreichung einer Einheitsdosis des Wirkstoffs ermöglichen, d. h. in Form von Kapseln, Tabletten, zuckerumhüllten Tabletten, Ampullen und Suppositorien,
Als Einheitsdosis verwendet man eine Dosis, die von der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung und dem angestrebten Effekt abhängt. Die Einheitsdosis des Wirkstoffs bei der oralen und parenteralen Verabreichung kann sich von o,öl bis 1 g und vorzugsweise von o,o25 bis o,7oo g erstrecken, während man bei der rektalen Verabreichung Dosierungen von o,o2 bis 1,5 g und vorzugsweise von o,o5 bis 1 g anwendet.
Zum Zxtfeck der topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise in die Form von dermatologischen Cremes, Salben oder Lösungen gebracht werden, die den Wirkstoff in Konzentrationen von 1 bis Io Gew,-% und vorzugsweise von 5 Gew»-% enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung,
Beispiel 1
a) Man gibt 5o g 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure portionsweise zu einer Lösung von 25 ml Thionylchlorid in 6o ml Chloroform (wobei eine endotherme Reaktion abläuft) , Man erhitzt die Reaktionsmischung langsam zum Sieden am Rückfluß, wobei man darauf achtet, daß die
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Gasentwicklung nicht zu heftig wird, und hält die Reaktionsmischung dann während einer Stunde am Rückfluß.
Man entfernt daö Lösungsmittel und das überschüssige 5 Thionylchlorid unter vermindertem Druck und erhält einen öligen Rückstand, der aus rohem 2- (4-Isobutylphenyl)-propionsäurechlorid besteht, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwenden kann.
Io b) Man gibt 43 ml Triäthylamin und 3o,3 g Isopropyliden-pyridinoxm getrennt, jedoch gleichzeitig, zu einer Lösuncj von 5o g rohem 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäurechlorid in 2oo ml Chloroform, wobei man rührt und kühlt, so daß die rpemperatur 2o°C nicht übersteigt. Man hält
15 die Reaktionnmasse unter Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann während weiterer 2 Stunden bei 4o bis 45°C. Mach dem Kühlen gibt man 2oo ml Wasser zu, trennt die chloroformschicht ab, \<räscht sie gut mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur
Trockene ein.
Man nimmt den öligen Rückstand mit einer Aceton/Cyclohexan-Mischung (1/1, V/V) auf und behandelt mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure. Das gebildete rohe Hydrochlorid des 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-isopropyliden-pyridoxin-5-esters wird durch Verreiben mit einer 5 %-igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. F = 189 bis 191°C.
Analyse: C04Il31NO4Cl ~
berechnet: C 66,42 % H 7,43 % _ N 3,23 % gefunden: 65,9o 7,64 3,o7
In ähnlicher WeLse bereitet man das Hydrochlorid des
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2-(Hydroxybenzoesäure)-isopropyliden-pyridoxin-5-esters, F = 149 bis 152°c
Analyse: C10H. NOcCl
Io 2.O D
berechnet: C 59,1 % H 5,51 % N 3,83 % gefunden: 59,19 5,42 3,86
und das Hydrochlorid des
2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure-isopropyliden-pyridoxin-5-esters, F = 144 bis 145 C.
Analyse: C 27 "2 8NO5 Cl H 5, 85 % N 2 ,1
berechnet: C 67, 28 .% 5, 61 3
gefunden: 67, 75
Beispiel 2
Man erhitzt 55 g (4-Allyloxy-3-chlorphenyl)-essigsäuremethy!ester, 4o g Isopropyliden-pyridoxin, 3,5 g Natriummethylat in 5oo ml wasserfreiem Toluol zum Sieden am Rückfluß, wobei man das während der Reaktion gebildete Methanol abdestiiliert. Wenn sich kein Methanol mehr bildet, erhitzt man während einer weiteren Stunde auf 8o bis 9o C und zieht dann das Lösungsmittel zum Schluß unter vermindertem Druck ab. Bevor sich die Reaktionsmasse vollständig verfestigt, löst man sie erneut in Toluol, gibt Wasser zu und filtriert die Mischung. Man wäscht die Toluollösung zweimal mit Wasser, gibt schließlich Äther zu, um das nichtumgesetzte Isopropyliden-pyridoxin auszufällen. Nach dem Filtrieren zieht man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und behandelt den öligen Rückstand,nachdem man ihn mit Methylisobuty!keton aufgenommen hat, mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das Hydro-
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- 2ο -
chlorid des (4-AlIyIoXy-S-ChIOrPhSnYl)-essigsäure-isopropyliden-pyridoxin-5-esters fällt aus und wird aus
Aceton umkristallisiert. F = 177 bis 178°C.
Analyse: C_ 2H25 NO5C 16 % H 5, 55 % N 3 ,08
berechnet: C 58, o2 5, 74 3 ,ol5
gefunden: 58,
In ähnlicher Weise erhält man:
das Hydrochlorid des /2-(2,3-Dimethylphenyl)-amino7-benzoesäure-isopropyliden-pyridoxin-5-esters, F = 195 bis
198°C,
Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise und unter Verwendung äquivalenter Mengen Fumarsäure (in Form einer Lösung in Methylisobutylketon) anstelle der Chlorwasserstoffsäure erhält man weiterhin:
das neutrale Fumarat des d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-
propionsäure-isopropyliden-pyridoxin-5-esters, F =148 bis 149oc. : : ■
Analyse: C54Hi 58N2 1 °14 H 6. ol % N 2, 9 2
berechnet : C 67 , 63 % 5, 89 2, 89
gefunden: 68 ,o2
B e i s ό i e 3 bis 8
3o Man erhitzt eine Mischung aus 5o g des Hydrochlorids des 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure-isopropyliden-pyridoxin-5-esters, 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 15o ml Äthanol und 5o ml Wasser während einer halben Stunde
zum langsamen Rückflußsieden. Dann kühlt man die Mischung
ab, filtriert über Aktivkohle und behandelt die Lösung
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- .21 -
mit verdünntem wäßrigem Ammoniak. Es fällt der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-pyridoxin-5-ester aus, der abfiltriert, gut gewaschen und schließlich aus Äthanol umkristallisiert wird. F = 153 bis 157°C.
Analyse: C01H-NO.
berechnet: C Ίο,56 % H 7,61 % N 3,92 % gefunden: 7o,26 7,7o 3,56
In der oben beschriebenen Weise erhält man weiterhin /2- (2, 3-Dimethylphenyl) -amino?--benzoesäure-pyridoxin-5-ester, F = 215 bis 216°C.
Analyse: C23H24N2°4
berechnet: C 7o,389 % H 6,164 % N 7,138 % gefunden: 7o,18 6{2o 7,24
2o dr-2~ (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure-pyridoxin-5-ester, F = 155 bis 156°C
Analyse: C-„H«-NO1.
berechnet: C 69,28 % H 6,1 % N 2,92 % gefunden: 7o,l 5,98 2,95
Salicylsäure-pyridoxin>-5-ester, F = 174 bis 176°c
Analyse: C.
berechnet: C 62,28 % H 5,23 % N 4,84 % gefunden: 62,94 5,21 4,78
030007/0852
(4-Allyloxy-3-chlorphenyl)-essigsäure-pyridoxin-5-ester,
F = 145°C
Analyse: C gH NO Cl
berechnet: C 6o,39 % H 5,33 % N 3,7o % gefunden: 6o,18 5,42 3,68
und
2- (3-Benzoy!phenyl)-propionsäure-pyridoxin-5-ester, F = 122 bis 124°C
Analyse: C 24H23NO5 15 berechnet: C 71,o9 % H 5,71 % N 3,45 % gefunden: 71,12 5,65 3,4ο
Beispiel9
Man löst Io g /2-(2,3-Dimethylphenyl)-aminoZ-benzoesäure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester-hydrochlorid in 50 ml Wasser und behandelt die Lösung tropfenweise mit Io %-igem Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 7,5 bis 8. Der ausge-
fällte Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man den /2-(2,3-Dimethylphenyl) -aminoZ-benzoesäure-isopropyliden-pyridoxin-S-ester erhält. F = 165 bis 167°C.
Beispiele Io bis
Man löst 35 g 2~ (4,-Isobuty!phenyl)-propionsäure-pyridoxin-5,-ester in 8o ml Methylisobutylketon und behandelt mit 14g Salicylsäure, die man in 4o ml Methylisobutylketon 35 gelöst hat, wobei man das entsprechende Additionssalz
030007/0052
erhält. F = Ho bis 113°C.
Man kann die Reaktion auch unter Verwendung von Äthanol als Lösungsmittel durchführen. In ähnlicher Weise erhält man:
Das Nicotinat des 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-pyridoxin-5-esters, F = 142 bis 143°C;
das Nicotinat des 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure-pyridoxin-5-esters, F = 112 bis 114°C;
das Hydrochlorid des 2- (3 ,-Benzoy lphenyl) -propionsäurepyridoxin-5-esters, F = 158 bis 164°C; 15
das Nicotinat des (4-Allyloxy-3-chlor-phenyl)-essigsäurepyridoxin-5-esters, F = 136 bis 138°C;
das 2-Hydroxybenzoat des (4-Allyloxy-3-chlorphenyl)-essigsäure-pyridoxin-5-esters, F = 143 bis 144°C;
das Hydrochlorid des (4r-Allyloxy-3-chlorphenyl)-essigsäure-pyridoxin-5-esters, F = 2ol bis 2o2°C;
das Hydrochlorid des 2-Hydroxy-benzoesäure-pyridoxin-5-esters, F = 186 bis 188°C;
das Nicotinat des d-2-(6r-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäurepyridoxin-5-esters, F = 15p bis 151°C; 3o
das neutrale Fumarat des d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure-pyridoxin-5~esters, F =■ 158 bis 159°C;
das Sulfat des /2- (2, 3,-Dimethylphenyl) ^amino7-benzoesäurepyridoxin-5-esters, F = 164 bis 166°C; und
030007/0852
das Hydrochlorid des /2-(2,3-Dimethylphenyl)-amino7-benzoesäure-pyridoxin-5-esters, F = 126 bis 127 C.
Beispiel 22
Man erhitzt 4o g 2-/3-(Trifluormethyl)-phenyIamino7-nicotinsäure-methylester, 2o g Isopropyliden-pyridoxin und 2 g Natriummethylat in looo ml wasserfreiem Toluol, wobei man das während der Reaktion gebildete Methanol abdestillieren läßt. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man das Lösungsmittel ab, was man schließlich im Vakuum bewirkt, so daß man einen öligen Rückstand erhält, den man erneut in Chloroform löst und gut mit Wasser wäscht. Man trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat, behandelt mit gasförmigem Chlorwasserstoff und engt zu einem geringen Volumen ein. Beim Abkühlen scheidet sich das Hydrochlorid des 2-/3-(Trifluormethyl)-phenyIamino7-nicotinsäure-isopropyIiden-pyridoxin-5-esters ab, das nach der Umkristallisation aus einer Äthanol/Methanol-Mischung bei 18o bis 183°C schmilzt. Das in dieser Weise erhaltene Produkt wird mit einer geringen Menge wäßrigen Äthanols verrieben, mit wäßrigem Ammoniak auf einen deutlich alkalischen pH-Wert eingestellt, dann filtriert und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält den
25 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylaminoZ-nicotinsaure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester in Form der freien Base. F = 128 bis 13o°C.
Analyse: C74H F N3O4
berechnet: N 8,87 %
gefunden: 8,92
030007/0852
Beispiel 23
Man setzt 4o g 2-/3,-* (Trif luormethyl)-phenylaminoZ-benzoesäuremethylester, 2o g Isopropyliden-pyridoxin und 2 g Natriummethylat in 6oo ml einer Toluol/Heptan-Mischung nach der Verfahrensweise von Beispiel 22 um. Man behandelt die erhaltene Chloroformlösung nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über Natriumsulfat mit gasförmigem Chlorwasserstoff, filtriert zur Beseitigung eines Niederschlags und entfernt anschließend das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand mit einer Aceton/Cyclohexan/ Äther-Mischung auf, aus der man das Hydrochlorid des 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylaminoZ-benzoesäure-isopropylidenpyridoxin-5-esters kristallisiert, das nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 18o bsi 183 C schmilzt. Dann verfährt man nach der Verfahrensweise von Beispiel 22 und erhält den 2-/3-(Trifluormethy1)-phenylaminoZ-benzoesäure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester in Form der freien Base. F = 81 bis 85°c.
·
Analyse: C25H33N2O4F3
berechnet: N 5,93 % .
gefunden: 5,84
.
Beispiel 24 bis 25
Man erhitzt 27 g 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylaminoZ-nicotinsäure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester, 3oo ml Äthanol und 3oo ml 3 %-ige Chlorwasserstoffsäure während 2o Minuten auf einem siedenden Wasserbad. Man hält die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur , gibt wäßriges Ammoniak zu, wobei man den pH-Wert im sauren Bereich beläßt, und verdünnt mit Wasser. Man erhält das Hydrochlorid des 2-/3_(Trifluormethyl)-phenylaminoZ-nicotinsaure-
030007/0852
- 26 -
pyridoxin-5-esters, F = 189 bis 191°C.
Man verreibt das erhaltene Produkt mit einer geringen Menge wäßrigen Äthanols, behandelt mit wäßrigem Ammoniak bis zu einem deutlich alkalischen pH-Wert, filtriert und kristallisiert aus einer Chloroform/Äthanol-Mischung um. Man erhält den 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylaminoZ-nicotinsäure-pyridoxin-5-ester in Form der freien Base. F =
2o5 bis 2o6°C.
Analyse: c 2iH 18 F 3 N3O4
berechnet: N 9,7 X gefunden: 9,83 15 In analoger Weise erhält man
2-/3- (Trifluormethyl)~phenylamino7-benzoesäure-pyridoxin-
5-ester, F = 184 bis 188°C (Hydrochlorid: F = 151 bis 153°C).
Analyse: C 22H19F3N2°4
berechnet: N 6,48 ge funden: 6,39
030007/0852

Claims (1)

  1. Patentanwälte Di?l. Ing. H. Weickiahn, Dipi..-Phys.Dr. K.Fincke
    Ot^l.-Ino R A.¥£'.ckmann, Dipl-Chem. B. Huber Dr. Ing. H. Liska 293110S
    8000 MÜNCHEN $6, DEN B !. j'ji
    POSTFACH S 60 820
    MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22
    HtM/cb
    9527
    CRINOS IHDUSTRIA FARMACOBIOLOGICA S.p..·-.. Villa Guardia, Como, Italien
    Pyridoxinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Entzündungszuständen
    Patentansprüche
    Pyridoxinderivate der allgemeinen Formel I
    RO
    Io in der
    die Gruppen R jeweils Wasserstoffatome oder gemeinsam eine Isopropylidengruppe und
    G3ÜÜU7/0852
    2931.10«
    R einen Rest der 2-Hydroxybenzoesäure, der 2-/T2,3-Dimethylphenyl) r-amino7<-benzoesäure, der 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure, der 2-{3-Benzoylphenyl)-propionsäure, der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, der d-2-(6-Methoxy-2T-naphthyl) -propionsäure, der 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylaminoZ-benzoesäure oder der 2-/1-(Trifluormethyl)-phenylamino7-nicotinsäure bedeuten und die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen, physiologisch annehmbaren Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppen R jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppen R gemeinsam eine Isopropylidengruppe bedeuten.
    4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 in Form der Hydrochloride, der Hydrobromide, der Sulfate, der Acetate, der Succinate, der Maleate, der Salicylate, der Cyclohexylsulfamate und der Nicotinate.
    5. 2-(4-Isobutylphenyl)~propionsäure-pyridoxin-5-ester und dessen physiologisch annehmbare Säureadditionssalze.
    6. 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsaure-isopropylidenpyridoxin-5-ester und dessen physiologisch annehmbare Säureadditipnssalze.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ze ic h-n.e t ,daß man das Isopropyliden-pyridoxin der Formel II
    030007/0852
    29311QES
    CH2OH (II)
    oder ein reaktives Derivat davon mit einem reaktiven Derivat der 2-Hydroxybenzoesäure, der 2-/T2,3-Dimethylphenyl) -amino7-benzoesäure, der 4-Allyloxyt-3-ahlorphenylessigsäure, der 2-(3-Benzoy!phenyl)-propionsäure, der 2-(Isobutylphenyl)-propionsäure, der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, der 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylamino7-benzoesäure oder der 2-/5-(Trifluormethyl)-phenylamino7-nicotinsäure zum Zwecke der Veresterung umsetzt und gegebenenfalls die Isopropylidengruppe in an sich bek annte r We i s e hydrolysi ert.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch g e k en η zeich net , daß man das Isopropyliden-pyridoxin der Formel II mit einem 2-Hydroxybenzoesäurehalogenid, einem 2-/T2,3-Dimethylphenyl)-aminoZ-benzoesäurehalogenid, einem 4-Allyloxy-3-chlorphenyl-acetylhalogenid, einem 2-(3-Benzoy!phenyl)-propionsäurehalogenid, einem 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäurehalogenid oder einem d-2—(6-Methoxy-2r-naphthyl)-propionsäurehalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der die Gruppen R gemeinsam für die Isopropylidengruppe stehen.
    9, Verfahren nach Anspruch 7, dadurch g e kenn zeichnet, daß man Isopropyliden-pyridoxin der Formel II mit einem niedrigmolekularen Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alky!gruppe der 2-Hydroxybenzoesäure, der 2-/T2,3-DimethylphenyI)-amino7-benzoesäure, der 4-Allyloxy~3-chlarphenyl-essigsäure,
    030007/0852
    BAD ORIGINAL
    2S3I1PS
    der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure, der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, der d-2-(6-Methoxy^naphthy1)-propionsäure, der 2-/3-(Trifluormethyl)-phenylaminoy'-benzoesäure oder der 2-/3-(Trif luormethyl) <-phenylamino7-5 nicotinsäure in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Aikalimetallalkoholats bei einer Temperatur von 5o°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmasse umsetzt.
    Io Io, Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß man als Alkalimetallalkoholat Natriummethylat oder Natriumäthylat verwendet.
    11. Verfahren nach den Ansprüchen 7 bis Io, dadurch gekennzeichnet, daß man die gebildete
    Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die beiden Gruppen R gemeinsam eine Isopropylidengruppe bedeuten, anschließend mit einer verdünnten Lösung einer Mineralsäure bei einer Temperatur von 25 bis loo°C hydrolysiert. 2o
    12, Pharmazeutische Zubereitungen für die orale, parenterale, rektale oder topische Anwendung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Bindemitteln, Trägermaterialien, Hilfsstoffen, Füllstoffen und/ oder Stabilisatoren enthalten.
    13. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 12, dadurch g e k e η η zei chnet , daß man mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon mit üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien, Bindemitteln, Hilfsstoffen, Füllstoffen und/oder Stabilisatoren in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.
    Q300D7/Q862
    14. ' Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder der pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 12 bei der Behandlung von Entzündungszuständen.
    030007/0852
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