DE2849572C2 - 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
- Publication number
- DE2849572C2 DE2849572C2 DE2849572A DE2849572A DE2849572C2 DE 2849572 C2 DE2849572 C2 DE 2849572C2 DE 2849572 A DE2849572 A DE 2849572A DE 2849572 A DE2849572 A DE 2849572A DE 2849572 C2 DE2849572 C2 DE 2849572C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- tetrahydroimidazo
- general formula
- pyridine
- acid
- rats
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- URMVFILWXLQJIP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical class C1NCCC2=C1NC=N2 URMVFILWXLQJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- AIAJYBLPGVBVSS-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1CCNC2=C1NC=N2 AIAJYBLPGVBVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QUXKHZNZCYIGGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-diethyl-n-propan-2-yl-6,7-dihydro-4h-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carbothioamide Chemical compound CCC1N(C(=S)NC(C)C)CCC2=C1N=CN2CC QUXKHZNZCYIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPMJRJNFARLIB-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethyl-n-propan-2-yl-6,7-dihydro-4h-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carbothioamide Chemical compound CCC1N(C(=S)NC(C)C)CCC2=C1N(CC)C=N2 GZPMJRJNFARLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRGWEYCNVKOQT-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound CCC1NCCC2=C1N=CN2 RVRGWEYCNVKOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- IBANPSGCPWYCQI-UHFFFAOYSA-N metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC1=NC=N[C]1C IBANPSGCPWYCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003251 metiamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
. χ (Π)
in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Chiorameisensäurebenzylester
umsetzt, die erhaltene 5-N-Carbobenzyloxyverbindung in dem Zweiphasensystem Benzol-18 η
Natronlauge in Anwesenheit eines Phasenübergangskatalysators mit einem den Rest R1 liefernden Alkylierungsmittel
alkyliert, wobei R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und aus dem erhaltenen
1-alkylierten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
N>Ti-0-CH'O
H R, O
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer 20prozentigen Lösung von
wasserfreier Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei Raumtemperatur während 1 Stunde oder durch Hydrogenolyse
in Äthanol als Lösungsmittel bei 55 bis 600C und einem Druck von 2,1 bar während 4 bis 5 Stunden
über lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator die Carbobenzyloxy-N-Schutzgruppe abspaltet
und das erhaltene 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin der allgemeinen Formel V
R1-N
in wasserfreiem Acetonitril unter Rückflußtemperatur mit einem N-AIkylisothiocyanat der allgemeinen Formel
Vl
R1-N=C=S (Vl)
in der R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung
mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
4. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 und 2 zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In der BE-PS 8 50 130, entsprechend der DE-OS 27 00 012, sind 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine der allgemeinen Formel D
In der BE-PS 8 50 130, entsprechend der DE-OS 27 00 012, sind 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine der allgemeinen Formel D
—C — NH-R3
(D)
beschrieben, in der die Reste R1, R2 und R? unter anderem die vorstehend im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben. Die Verbindungen haben antiulzeröse Wirkung. Sie werden hergestellt durch Umsetzen von subsi.-tuierten
Imidazo-[4,5-c]-pyridinen derallgemeinen Forme! VII mit entsprechenden N-Alkylisothiocyanaten der iu
allgemeinen Formel VI
R3-N = C=S
(VI)
(VI)
N y\
Q I
^n-Vn
-C-NH-R3
(VII)
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 3,4-substituierten Imidazo-[4,5-c]-pyridine derallgemeinen Formel
VII werden ihrerseits durch Alkylierung von in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridinen
der allgemeinen Formel II nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
l)n-BuLioder(CH3)3COK
2) R, Hal oder R1O — SO2 — OR
HBr oder H2/Pd
(VII)
Wie aus diesem Reaktionsschema hervorgeht, werden die Verbindungen derallgemeinen Formel II zuerst mit
Chlorameisensäurebenzylester umgesetzt. Sodann wird die erhaltene geschützte Verbindung derallgemeinen
Formel III mit einer starken organischen Base, wie n-Butyllithium oder Kalium-tert.-butylat, behandelt und mit
einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat alkyliert. Die Chromatographie des erhaltenen alkylierten Produktes
an Kieielgel ergibt die reine Verbindung der allgemeinen Formel C als Öl, die bei der Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel einen einzigen Fleck zeigt.
Bei der Hydrogenolyse der Verbindung derallgemeinen Formel C in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff
als Katalysator oder durch Behandlung mit einer 20prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig
wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VlI erhalten, das mit einem N-Alkylisothiocyanat der allgemeinen Formel VI zum Endprodukt der allgemeinen Formel D umgesetzt wird.
Eine nähere Untersuchung der bei der Chromatographie der rohen Verbindung derallgemeinen Formel C
erhaltenen ersten Fraktionen ergab die Anwesenheit einer weniger polaren Substanz mit einem größeren
Ri-Wert im System Chloroform-Methanol (9 : I), die isoliert wurde und sich als das isomere I-Alkylderivat der
allgemeinen Formel !Verwies, aus dem das isomere Amin derallgemeinen Formel V durch Hydrogenolyse oder
durch Behandlung mit einer 20prozentigen Lösung von wasserfreiem Bromwasserstoff in F.ise ;ig erhalten
wurde. Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem N-AIkylisothiocyanal derallgemeinen
Formel V! ergab die erfindungsgemaücn Endprodukte der allgemeinen Formel 1, die überraschender-
weise im Vergleich mit den isomeren Produkten der allgemeinen Formel D eine erhöhte pharmakologische
Wirksamkeit und eine sehr niedrige Toxizität aufweisen.
Das Verfahren zur regiospezifischen Herstellung von l-Alkyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridinen der
allgemeinen Formel V
R1-N
in der R1 und R-. die vorstehende Bedeutung haben wird im folgenden erläutert.
Bei Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel III als Ausgangsmaterial wird die Alkylierungsstufe
in einem Zweiphasensystem Benzol-18 η Natronlauge in Anwesenheit eines Phasenübergangskatalysators,
wie n-Tetrabutylammoniumbromid, Triäthylbenzylammoniumchlorid oder anderen verschiedenen quaternären
Alkylammonium5aizen (Synthesis, 441, 1973) mittels der üblichen Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenide,
p-Toluolsulfonsäurealkylester oder Dialkylsulfate, durchgeführt.
Unier diesen Bedingungen verläuft die Alkylierungsstufe streng regiospezifisch und führt zu den 1-alkylieiten
Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV als Hauptprodukt, die nacli dem vorstehenden Reaktionsschema anschließend in die Verbindungen der allgemeinen Formd I überführt werden.
N-C-O-CH2
R2 O
R1-N
RiHaI
/ Benzol/18 π NaOH >
R1-N
+ R3NCS
N-C-NH-R3
(VI)
Die Ausbeuten an ilen Endprodukten der allgemeinen Formel I betragen 70 bis 75% der Theorie.
Zur Salzbildung können anorganische oder organische Säuren verwendfit werden. Spezielle Beispiele für
diese Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure.,
Apfelsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und Essigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die entweder alü freie Basen oder als Salze mit Säuren isoliert
werden, zeigen eine höhere pharmakologische Wirksamkeit und eine geringere Toxizität als die in der BE-PS
beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel D bei der Therapie von Magen- und Duodenuffigeschwüren.
Die Hemmung der Bildung von Magengeschwüren und die magensekretionshemmende Wirkung dieser Verbindungen
wurde an Ratten bestimmt. Metiamid, das wegen seiner Hemmung der Säureproduktion bekannt ist
(Wyllie et al., Gut, Bd. 14 (1973), S. 424) und als eine der aktivsten Substanzen auf diesem Gebiet (S. Dai et al.,
Eur. J. Pharm., Bd. 33 (1975), S. 277) angesehen wird, wurde als Bezugsstandard verwendet.
1) Hemmung der Bildung von Magengeschwüren bei Ratten (Bonfils et al., Therapie, Bd. 15 (1960), S. 1096)
Für jeden Versuch wurden sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g) verwendet. Die Tiere
kommen 24 StundeT nüchtern in den Versuch. Die Tiere werden in Bollmann-Käfigen immobilisiert. Nach
4 Stunden Immobilisierung werden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Schleimhautläsionen unter
einem Seziermikroskop gezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die Verbindungen werden
subcutan (s. c.) unmittelbar vor der Immobilisierurig oder oral (p. o.) eine Stunde vorher verabreicht.
2) Hemmung der Magensäuresekretion bei Ratten (Shay, Gastroenterology, Bd. 43 (1945), S. 5)
Die magensekrelionshemmende Wirksamkeit wurde bei Ratten mit Pylorusligatur bestimmt.
Für jede Versuchsgruppe werden sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (I IO bis 130 g) verwendet. Die
Tiere kommen 24 Stunden nüchtern in den Versuch, haben aber freien Zugang zu Trinkwasser. Der Pylorus wird
den Ratten unter Athernarkose abgebunden. 4 Stunden nach der Ligatur werden die Ratten getötet, der Magensaft
wird gesammelt und iO Minuten bei 3500 ü/min zentrifugiert. Sodann wird das Volumen minus Sediment
bestimmt.
Die Menge an freier Salzsäure im Magensaft wird durch Titrieren gegen 0,01 η Natronlauge mil einem Topferindikator
bestimmt. Jede Verbindung wird zum Zeitpunkt der Ligatur subcutan injiziert.
3) Anticholinerge Wirkung bei Ratten
Da viele Ulcushemmer, wie Atropin, eine signifikante jedoch unerwünschte anticholinerge Wirksamkeit
besitzen, werden einige Derivate auf ihren Antagonismus gegen durch Carbachol bei Ratten induzierte ChromöddCryorri'iOc
gcpfuii. M. Wiiiuuig ei ai., J. Piiaiiii. Ea|). Tiieiap., Bii. 95 (1949), S. 53.
Für jeden Versuch werden 3 bis 5 männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 g verwendet.
In Tabelle I sind die Ergebnisse, ausgedrückt durch die ED50 zusammengefaßt.
Ri-N
^Ν'νΛΐ — C-NH-R3
(D
</N —C-NH-R3
(D)
ED50 (mg/kg) bei Ratten
Formel
Ulcushemmung
antisekreto- anticholinerge
Wirkung
Wirkung
p. O.
| I | CH3 | H | i-Pr. | 1,2 | 4,5 | 26 | 25 | 100 |
| D | CHj | H | i-Pr. | 0,85 | 8,5 | 34 | 7 | 50 |
| I | QH5 | QH5 | i-Pr. | 2 | 3,5 | 6 | 320 | 630 |
| D | QH5 | QH5 | i-Pr. | 3,5 | 4 | 10 | 120 | 230 |
| I | CH3 | H | CH3 | 15 | 25 | 30 | 170 | 250 |
| D | CH, | H | CH3 | 50 | 50 | 50 | 50 | 100 |
| I | CH3 | QH5 | i-Pr. | 4 | 2,5 | 20 | 140 | 210 |
| D | CHj | QH5 | i-Pr. | 10 | 50 | 50 | 40 | 60 |
| Metiamid | 14 | 64 | 60 | 65 | 85 |
Sechs Verbindungen werden auch auf ihre Wirksamkeit bei durch Acetylsalicyisäure und Cysteamin ausgelösten
Erosionen im Drüsenmagen untersucht; weiterhin wird ihre Toxizität an Mäusen bestimmt.
4) Hemmung der durch Acetylsalicyisäure ausgelösten Erosionen im Drüsenmagen bei Ratten
(D. A. Brodie et al., Science, Bd. 170 (1970), S. 183)
(D. A. Brodie et al., Science, Bd. 170 (1970), S. 183)
Für jeden Versuch werden 6 männliche Spraque-Dawley-Ratten (200 bis 250 g) verwendet. Die Tiere kommen
24 Stunden nüchtern in den Versuch, haben aber freien Zugang zu Trinkwasser. Acetylsalicylsäure (ASS;
100 mg/kg), suspendiert in 5prozentiger Gummiarabicumlösung, wird den Ratten oral verabreicht. Antagonisten
werden in 3 Dosen oral 60 Minuten und subcutan 30 Minuten vor der Behandlung mit ASS verabreicht.
4 Stunden nach der Verabreichung des Antagonisten werden die Tiere getötet, die Mägen entfernt, leicht aufgeblasen
und zur Fixierung 10 Minuten in eine Iprozentige Formaldehydlösung getaucht.
Danach werden die Mägen entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und die Geschwürlänge wird unter
einem Seziermikroskop (10x) mit einem quadratischen Gitter gemessen. Die Summe der Längen (mm) der
Ulzerationen pro Ratte wird als Geschwürindex verwendet. Die prozentuale Hemmung wird im Bezug auf den
Geschwürindex der Kontrollgruppe berechnet.
5) Hemmung von durch Cysteamin-HCI hervorgerufenen Duodenalulzera
(P. Kirkcgaard et al., Scand. J. Gastroenterol., Bd. 15 (1980), S. 621)
(P. Kirkcgaard et al., Scand. J. Gastroenterol., Bd. 15 (1980), S. 621)
Für jeden Versuch werden 6 männliche Spraque-Dawley-Ratten (200 bis 225 g) verwendet. Die Tiere kommen
24 Stunden nüchtern in den Versuch, haben aber freien Zugang zu Trinkwasser. Cysteamin-hydrochlorid
(aV) mg/kg), gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, wird subcutan verabreicht.
A;itagonisten werden oral 60 Minuten und subcutan 30 Minuten vor der Behandlung mit Cysteamin verabreicht.
Die Tiere werden nach der Verabreichung des Cysteamins 18 bis 24 Stunden vollständig fasten gelassen
und dann durch eine Überdosis Äther getötet. Der Magen und das Duodenum jeder Ratte wird herausgeschnitten,
um das Vorhandensein von Ulzerationen des Magen-Duodenumtrakts zu bestimmen. Die Summe
der Fläche (mm') an Läsionen bei jeder Ratte wird unter einem Seziermikroskop (10 X) mit einem quadratischen
Gitier gemessen und dann als Geschwürindex verwendet. Die prozentuale Hemmung wird im Hinblick
auf den Geschwürindex der Kontrollgruppe berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt:
Tabelle 11
R1-N
R1-N
N —C —NH-R3
— C-NH-R3
(D)
ED51, (mg/kg) bei Ratten
| r | •rmel | R1 | R, | Ri | ASS | P- | O. | 1 Din | Cysteamin-HCI | ι Us,. | LI | ο,., |
| ι: Di., | HJiIi | |||||||||||
| S. L". | ρ. ο. | s. c. ρ. ο. | p. O. | P- | 0. | |||||||
C, Hj
C\Hj
CH,
CH,
CH-,
CH,
| CjHj | i-Pr. | 0,7 | 0,7 | 4000 | 0,5 | 10 | 280 | 2800 |
| C. Hj | i-Pr. | 6,5 | 9 | 96,6 | 5,5 | 40 | 21,75 | 870 |
| C;Hj | i-Pr. | 10 | 20 | 125,0 | 20 | 40 | 62,5 | >25OO |
| C;Hj | i-Pr. | 25 | 40 | 24,5 | 50 | 100 | 9,8 | 980 |
| H | CH, | 7 | 12 | 291,6 | 12 | 34 | 102,94 | 3500 |
| H | CH, | 20 | 41 | 26,8 | 38 | 80 | 13,75 | 1100 |
Aus Tabelle I und II geht hervor, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine höhere antiulzerative-
und magensekretionshemmende Wirksamkeit aufweisen als die Bezugsverbindung.
Außerdem zeigen die Verbindungen mit einem Alkylrest in der 1-Stellung eine höhere Wirksamkeit als die
entsprechenden 3-Alkylderivate der allgemeinen Formel D.
Die unerwünschte anticholinerge Wirksamkeit ist bei den 1-Alkylderivaten gegenüber den 3-Alkylderivaten
geringer. Schließlich zeigt der Vergleich der Wirksamkeit der l-AIkyl- und 3-Alkylderivate beim Schutz vor
durch Acetylsalicylsäure und Cysteamin-hydrochlorid hervorgerufenen Magenerosionen bzw. Duodenalulzera
(Tabelle II), daß die I-Alkylderivate den entsprechenden 3-Alkylderivaten eindeutig überlegen sind. Weiterhin
sind die 1-AIkylderivate auch weniger toxisch als die 3-Alkylderivate; daher ist der therapeutische Index erheblich
besser.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
l^-Diäthyl-S-iN-isopropylthiocarbamoylM^oJ-tetrahydroimidazo-^S-cl-pyridin
l^-Diäthyl-S-iN-isopropylthiocarbamoylM^oJ-tetrahydroimidazo-^S-cl-pyridin
Ein Gemisch von 3,024 g 4-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4.5-c]-pyridin (Farmaco, Ed. Sei, Bd. 22 (1967),
S. 821), 5,80 g Kaliumcarbonat, 30 ml Wasser und 22 ml Chloroform wird mit Eiswasser gekühlt und stark
gerührt. Sodann wird eine Lösung von 7,165 g Chlorameisensäurebenzylester in 30 ml Chloroform innerhalb
etwa 8 Stunden eingetropft. Hierauf wird das Eisbad entfernt und das Gemisch etwa 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 60 mi Methanol gelöst und unter Rühren mit 20 mi 2 η Natronlauge versetzt.
Nach einer Stunde wird die Lösung neutralisiert und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wer-
den vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml I η Salzsäure
gelöst. Die Salzsäurelösung wird danach zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 30 ml eines
Gemisches aus Diäthyläther und Äthylacetat (Volumenverhiiltnis 95 : 5) digeriert. Es fallt das 4-Äthyl-5-bcnzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin-hydrochloridaus.
Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 5,39 g vom F. 162°C.
Das Hydrochloric! wird in 25 ml Wasser gelöst und die Lösung neutralisiert und wiederholt mit Chloroform
extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige
Rückstand wi;J in 72 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 10,8 ml 18 η Natronlauge versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird nacheinander unter starkem Rühren mit 0,468 g n-Tetrabutylammoniumbromid
und 2,18g ÄthyIbromid versetzt. Nach 4 Stunden werden weitere 1,09 g Äthylbromid zugesetzt. Nach 8 Stunden to
wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der aus l,4-Diiithyl-5-carbobenzyloxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin (R, = 0,54 im 9 : 1
Gemisch Chloroform/Methanol), und geringen Mengen J^-Diäthyl-S-carbobenzyloxy^^oJ-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin(R,
= 0,45 im gleichen System) bestehende ölige Rückstand wird an einer Kieselgelsäule
Chromatographien. Es werden 4,8 g l,4-diäthyl-5-carbobenzyloxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c)-pyridin
(Ri=R2 = QH5) als Öl erhalten.
NMR(CDCI.,):
1,05 ;5(!,CH·.-C(H-)-C), !,4QdU, CH-,-C(Hi)-N), 3,86 (5 (",C(Hi)-CH2-N). 5,!9 ö(s, COOCH-),7,36 δ
(s, aromatische und Imidazolprotonen).
Dieses Öl (A) wird in 57 ml einer 20prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und eine
Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand in Wasser gelöst; die dabei erhaltene wäßrige Lösung wird dreimal mit Diäthyläther
gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in 18 ml 2 η Natronlauge gelöst und die
Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, das ausgefällte Natriumbromid
abfiltriert und das Filtrat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein öliger
Rückstand erhalten. Andererseits wird der ölige Rückstand (A) in Äthanol gelöst und bei einem Druck von etwa
2,1 bar und einer Temperatur von 55 bis 600C während 4 bis 5 Stunden über 10% Pd/C als Katalysator hydriert.
Bei Abdampfen des Lösungsmittels wird l,4-Diäthyl-4,5,6,7-imidazo-[4,5-c]-pyridin (Ri=R2=C2H5) in Form
eines Öls erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl3):
1,05 δ (t, CH3-C(H2J-C), 1,38 δ (t, CH3-C(H2J-N), 1,95 ö (s, NH), 3,86 δ (q, C(Hj)-CH2-N), 7,35 δ (s,
Imidazolproton).
Dieses Öl wird in 27 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, mit 2,7 g Isopropylisothiocyanat versetzt, 7 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, sodann 15 bis 18 Stunden bei -15°C stehen gelassen und schließlich filtriert. Es werden
3,88 g l,4-Diäthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin vom F. 196°C erhalten.
NMR (DMSO-Ci6):
0,93<S(t,CHj-C(H2)-C-4), 1,08 <5(d, Isopropyl CH3), 1,23 <S(t,CH3-C(H2)-N),5,52<5(t, C-4-H),7,44 δ
(s, C-2-H).
Für Vergleichszwecke wird das NMR-Spektrum des bekannten 3,4-Diäthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridins
angegeben:
NMR (DMSO-Cl6):
0,89 δ(t, CH3-C(H2)-C-4), 1,10 δ(d, Isopropyl CH3), 1,30 δ (t, CH3-C(H2J-N, 6,16 δ(t, C-4-H), 7,45 δ
(s, C-2-H).
l-MethyM-äthyl-S-CN-IsopropylthiocarbamoylM^oJ-tetrahydroimidazo-KS-cj-pyridin
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch Methyljodid verwendet wird; dabei wird die Titelverbindung in
76prozentiger Ausbeute vom F. 186°C erhalten.
NMR (DMSO-cL):
0,93 δ (t, Äthyl CH,), 1,10 δ (d, Isopropyl CH3), 3,46 δ (s, CH3-N), 5,55 δ (t, C-4-H), 7,39 δ
(s, C-2-H).
Für Vergleichszwecke ist das NMR-Spektrum de j bekann' en 3-Methyl-4-äthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyI)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridins
angegeben:
NMR <DMSO-d„):
0,90 δ (t, Äthyl ClI1), 1,12 δ (d, Isopropyl CU). 3,50 δ (s, CH5-N), 6,01 δ (t, C-4-11), 7,27 δ
(5.C-2-H).
Beispiel 3
l-Methyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-|4,5-c]-pyriciin
l-Methyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-|4,5-c]-pyriciin
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin und Methyljodid verwendet
werden. Es wird die Titelverbindung in 75prozentiger Ausbeute vom F. 2000C erhalten.
NMR (CDCI5):
1,27 ö (d, CH5 Isopropyl), 3,57 ,5 (s, CII5-N). 4.55 δ (s, C-4-11,), 7,38 δ (s, C-2-H).
Für Vcrgleichszwecke ist das NMR-Spektrum des bekannten 3-Melhvl-5-(N-isopropylthiocarbanioyl)-4,5,6,7-tetrahyiIroimidazo-[4.5-c]-pyridins
angegeben:
NMR (CDCI5):
1,25 i'd, Isopropyl CIIi. 3.58 J(s. CH5-N), 5,00 δ (s. C-4-11,). 7,38 ri (s. C-2-H).
Beispiel 4
l-Methyl-5-(N-methylthic)carbamoyl)-4,5,(>,7-ietrlih\droimidazo-[4,5-c]-pyridin
l-Methyl-5-(N-methylthic)carbamoyl)-4,5,(>,7-ietrlih\droimidazo-[4,5-c]-pyridin
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch 4,5,6.7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin und Methyljodid verwendet
werden. Als Zwischenprodukt wird l-Methyl-4,5.6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin erhalten, das
anschließend mit Mcthylisothiocyunut zur Titelverbindung umgesetzt wird; Ausbeute 78"/u. I·". 238°C.
NMR des Hydrochloricis (in CO):
2,81 δ (U C-6-II-). 3,00 Λ (s. CH5-NH). 3.78 ,Ms. CH5-N-1). 4.12 δ (t. C-7-Ηθ. 4.64 δ (s, C-4-I L).
8.46(5(s, C-2-H).
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I*/N — C — NH — R3
/in der Rt die Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe und R-, die Methyloder Isopropylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit Säuren. - 2. l^-Diäthyl-S-tN-isopropylthiocarbamoyO^^.oJ-tetrahydroimidazo-^S-cl-pyridin.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5]-pyridin der allgemeinen Formel II
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26562/78A IT1098015B (it) | 1978-08-07 | 1978-08-07 | Nuovi 4,5,6,7,-tetraidroimidazo-aperta par.quadrata 4,5-c chiusa par.quadrata-piridin-derivati |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2849572A1 DE2849572A1 (de) | 1980-02-21 |
| DE2849572C2 true DE2849572C2 (de) | 1986-06-26 |
Family
ID=11219781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2849572A Expired DE2849572C2 (de) | 1978-08-07 | 1978-11-15 | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4223146A (de) |
| JP (1) | JPS5810387B2 (de) |
| AT (1) | AT357533B (de) |
| AU (1) | AU520102B2 (de) |
| BE (1) | BE871985A (de) |
| CA (1) | CA1113468A (de) |
| CH (1) | CH636875A5 (de) |
| DE (1) | DE2849572C2 (de) |
| DK (1) | DK146159C (de) |
| FR (1) | FR2433022A1 (de) |
| GB (1) | GB2028798B (de) |
| IT (1) | IT1098015B (de) |
| NL (1) | NL181657C (de) |
| SE (1) | SE438150B (de) |
| SU (1) | SU791241A3 (de) |
| ZA (1) | ZA786388B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4812462A (en) * | 1986-04-01 | 1989-03-14 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity |
| JP5539989B2 (ja) | 2008-09-16 | 2014-07-02 | プロキシマジェン エルティーディー | 新規化合物ｉ |
| GB201507031D0 (en) | 2015-04-24 | 2015-06-10 | Proximagen Ltd | New pharmaceutical salt forms |
| GB201507036D0 (en) | 2015-04-24 | 2015-06-10 | Proximagen Ltd | Crystalline enzyme inhibitor compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141899A (en) * | 1976-01-07 | 1979-02-27 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives |
| NL7614577A (nl) * | 1976-01-07 | 1977-07-11 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe 4,5,6,7- -tetrahydroimidazo (4,5-c)-pyridinederivaten. |
-
1978
- 1978-08-07 IT IT26562/78A patent/IT1098015B/it active
- 1978-11-09 NL NLAANVRAGE7811125,A patent/NL181657C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 AU AU41490/78A patent/AU520102B2/en not_active Expired
- 1978-11-10 CH CH1159678A patent/CH636875A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 CA CA316,132A patent/CA1113468A/en not_active Expired
- 1978-11-13 DK DK502678A patent/DK146159C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-13 US US05/959,506 patent/US4223146A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-13 FR FR7831960A patent/FR2433022A1/fr active Granted
- 1978-11-13 GB GB7844281A patent/GB2028798B/en not_active Expired
- 1978-11-13 AT AT811778A patent/AT357533B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 SE SE7811761A patent/SE438150B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 JP JP53139477A patent/JPS5810387B2/ja not_active Expired
- 1978-11-14 ZA ZA00786388A patent/ZA786388B/xx unknown
- 1978-11-14 BE BE191705A patent/BE871985A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-15 SU SU782685600A patent/SU791241A3/ru active
- 1978-11-15 DE DE2849572A patent/DE2849572C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7811761L (sv) | 1980-02-08 |
| DE2849572A1 (de) | 1980-02-21 |
| IT7826562A0 (it) | 1978-08-07 |
| GB2028798B (en) | 1982-08-11 |
| IT1098015B (it) | 1985-08-31 |
| NL7811125A (nl) | 1980-02-11 |
| ATA811778A (de) | 1979-12-15 |
| DK146159B (da) | 1983-07-11 |
| FR2433022A1 (fr) | 1980-03-07 |
| FR2433022B1 (de) | 1981-06-12 |
| CH636875A5 (de) | 1983-06-30 |
| ZA786388B (en) | 1979-10-31 |
| JPS5524158A (en) | 1980-02-21 |
| NL181657C (nl) | 1987-10-01 |
| SE438150B (sv) | 1985-04-01 |
| NL181657B (nl) | 1987-05-04 |
| JPS5810387B2 (ja) | 1983-02-25 |
| BE871985A (fr) | 1979-03-01 |
| DK146159C (da) | 1983-12-05 |
| AU4149078A (en) | 1980-02-14 |
| AT357533B (de) | 1980-07-10 |
| DK502678A (da) | 1980-02-08 |
| SU791241A3 (ru) | 1980-12-23 |
| GB2028798A (en) | 1980-03-12 |
| AU520102B2 (en) | 1982-01-14 |
| CA1113468A (en) | 1981-12-01 |
| US4223146A (en) | 1980-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD246995A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen 5-substituierten benzimidazol-derivaten | |
| CH645625A5 (de) | Benzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| EP0221376B1 (de) | N-substituierte Diphenylpiperidine | |
| DE2634433A1 (de) | Harnstoffderivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3035086A1 (de) | Cyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
| DE2849572C2 (de) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0201094A2 (de) | Neue Derivate von Thieno[2,3-d]-imidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
| CH637132A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer piperidylidenderivate von benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen. | |
| DE2634336B2 (de) | Diaminoandrostan-Derivate, deren Säureadditionssalze und quaternären Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| DE2931105C2 (de) | ||
| DE1076691B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| EP0177907A1 (de) | Neue 2-Pyridin-thiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2462963C2 (de) | Derivate des 2-Phenyl-3-amino-pyrrols deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE1921049A1 (de) | Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69623656T2 (de) | Trans apovincaminsäure-esterderivate als arzneimittel | |
| DE3034005C2 (de) | Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2435816A1 (de) | Substituierte nitrobenzophenonderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2021747A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| DE2557446C2 (de) | 1-(2'-Aroyl-äth-1'-yl)-2-(4''-acetamido-piperazin-1''-yl-methyl)-benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2339528C3 (de) | Basische Äther und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1493567C3 (de) | Ester von alpha-Alkylthyroxinderivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT273132B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen sowie von deren Säureaddtionssalzen | |
| DE2264903A1 (de) | Piperidinderivate | |
| CH622259A5 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A., 20159 MILANO, IT |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |