CH622259A5

CH622259A5 -

Info

Publication number: CH622259A5
Application number: CH1514676A
Authority: CH
Inventors: Antonin Cerny; Miroslav Semonsky; Rudolf Kotva; Karel Rezabek; Marie Auskova; Miroslav Seda
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1976-12-01
Publication date: 1981-03-31
Also published as: GB1505800A; DK141874B; FI61189C; AT356293B; AU502928B2; CA1069502A; CS188414B1; DE2656093A1; US4321380A; NL7613843A; SE7613673L; FR2334360B1; FI763442A; DK141874C; SE419986B; ATA881776A; BE849318A; FI61189B; JPS5285195A; AU2037776A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-6-Alkyl-8-cyanmethylergolinen-I der allgemeinen Formel I

HN

worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren pharmazeutisch geeigneten Salzen.

Es ist bekannt, dass D-6-Methyl-8-cyanmethylergolin-I der allgemeinen Formel I, worin R eine Methylgruppe bedeutet, einen bedeutenden Prolactinrinhibitor darstellt u. eine starke Antinidationswirkung aufweist [US-PS 3 732 231], Ebenfalls die vor kurzem beschriebenen 2,8-disubstituierten D-6-Alkylergoline [BE-PS 811 610] zeigen eine prolactin-hemmende Wirkung.

Die Erfinder haben gefunden, dass die D-6-Alkyl-8-cyan-methylergoline-I bedeutende Fähigkeit entfalten, die Pro-lactin-Sekretion in der Adenohypophyse zu hemmen, die Gonadotropin-Sekretion in der genannten Drüse zu stimulieren und den Blutdruck stark zu senken, wobei deren Wirksamkeit in einigen Fällen wesentlich höher ist als die Wirksamkeit der obengenannten bekannten Verbindungen. Diese überraschende Feststellung bildet die Grundlage dieser Erfindung.

Erfindungsgemäss lassen sich die D-6-Alkyl-8-cyan-methylergoline-I der allgemeinen Formel I so herstellen, dass man D-8-Cyanmethylergolin-I der Formel II

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mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III

X—R [III]

worin R dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, und X ein Halogenatom oder den Rest einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure oder den Schwefelsäurerest bedeutet, umsetzt.

Die Alkylierung lässt sich durch Einwirkung eines Al-kylierungsmittels der allgemeinen Formel III auf das D-8-Cyanmethylergolin-I der Formel II realisieren, unter Verwendung eines Alkylhalogeniides, vorzugsweise Alkylchlo-rides, Alkylbromides oder Alkyljodides oder eines Alkyl-esters einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure, vorzugsweise eines Methansulfonsäure- oder p-Toluolsul-fonsäureesters, bzw. eines Schwefelsäurealkylesters, beispielsweise Dialkylsulfates, wobei man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Äthy-lenglykol, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Phosphorsäurehexamethyltriamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, bei Temperaturen von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei 20 bis 100°C, durchführt.

Als säurebindendes Mittel kann man eine anorganische Base, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder eine organische Base, beispielsweise Triäthylamin oder N-Methylpiperidin verwenden. Die bei der Reaktion entstehende Säure lässt sich auch durch die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II binden.

Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktivität des benutzten Alkylierungsmittels und von der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ab und macht einige Stunden bis einige Tage aus.

Das als Ausgangsmaterial dienende D-8-Cyanmethyl-ergolin-I der Formel II ist eine neue Verbindung. Man kann sie beispielsweise so herstellen, dass man D-6-Methyl-8-cyan-methylergolin-I der allgemeinen Formel I, worin R eine Methylgruppe bedeutet, mit Bromcyan, bei Zimmertemperatur in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform, umsetzt und das erhaltene D-6-Cyan-8-cyanmethylergolin-I der Formel IV

durch Hydrolyse oder Reduktion in die Verbindung der Formel II überführt.

20 Die Eliminierung der 6-Cyangruppe aus dem D-6-Cyan--8-cyanmethylergolin-I der Formel IV erzielt man vorteilhaft durch selektive Reduktion, bei der die an die Methylgruppe in 8-Stellung gebundene Cyangruppe nicht angegriffen wird. Diese Reduktion kann man entweder mit Wasser-25 stoff in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, oder mit Zink in Essigsäure oder mit Natriumborohydrid in Methanol oder Pyridin, durchführen.

30 Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der D-6-Alkyl-8-cyanmethylergoline-I der allgemeinen Formel I stellt man z.B. durch Einwirkung von mindestens 1 Moläquivalenten einer anorganischen oder organischen Säure auf 1 Moläquivalent der Verbindung der allgemeinen For-35 mei I in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Methanol, Äthanol, Wasser oder in deren Gemischen, her. Als geeignete Säure lässt sich beispielsweise Schwefel-Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Wein-, Malein-, Zitronensäure, usw., verwenden. 40 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeignete Salze weisen bedeutende pharmakologische Wirkungen auf, welche sich in der Human- und Veterinärmedizin ausnutzen lassen. In erster Linie betrifft es die Fähigkeit der genannten Verbindungen, die Prolactin-45 Sekretion in der Adenohypophyse zu hemmen und gegebenenfalls, bei einigen von ihnen, die Gonadotropin-Sekre-tion in dieser Drüse zu stimulieren. Im Zieleffekt macht sich die prolactinhemmende Wirkung der Verbindungen beispielsweise durch die Antinidations- und Antilactations-50 Wirkung, die Gonadotropin-Sekretion stimulierende Wirkung durch die Fähigkeit den Oestrus hervorzurufen, "bemerkbar. Vom pathophysiologischen Standpunkt aus können sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I therapeutisch überall dort geltend machen, wo es zweckmässig ist, beim Tier 55 oder beim Menschen den Prolations-Blutspiegel herabzusetzen, gegebenenfalls den Gonadotropin-Blutspiegel zu erhöhen. Die Anwendungsmöglichkeiten bieten sich beispielsweise bei der Hemmung der Nachgeburtslactation, bei der Behandlung von Galactorhoea, Acromegalie, Hypophysen-60 tumoren, Mammacarcinom, Parkinson-Krankheit, Ameno-rhoea, Gehirnfunktionsstörungen organischen; Ursprungs, Prostatahypertropie, Prostatacarcinom, einige Gonaden-Funktionsstörungen, usw., dar.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I zei-65 gen eine ausserordentliche Antilactationswirkung bei Ratten beispielsweise das D-6-n-Propyl-8-cyanmethylergolin-I, das noch in einer Dosis von 10 [ig/kg signifikant wirksam ist, und D-6-Äthyl-8-cyanmethylergolin-I, das noch in einer Do-

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sis von 100 {Ag/kg wirksam ist. Die Antilactationswirkung wurde bei stillenden Ratten (Stamm Wistar) ermittelt, und zwar nach der Gewichtszunahme und nach der Überlebenszeit der saugenden Rattenjungen einerseits, ferner nach dem Auffüllen der Mägen der Jungen mit Milch, aufgrund der Bewertung der «Milchflecke» der Jungen andererseits [Methode, s. E. Flückiger, H. R. Wagner, Experientia 24, 1130 (1968); M. Auskovâ, K. Rezabek, M. Semonsky, Arzneimittelforschung 4, 617 (1973)].

Eine bedeutende stimulierende Wirkung auf die Gonado-tropin-Sekretion hat beispielsweise das D-6-Isobutyl-8-cyan-methylergolin-I. Die Stimulierung der Hypophysengonado-tropin-Sekretion wurde nach dem Grad der Hypertropie des nach der einseitigen Kastration der erwachsenen Rattenweibchen zurückgebliebenen Ovariums beurteilt [Methode, siehe B. Benson, S. Sorrentoni, J. S. Evans, Endocrinology 84, 369 (1969)].

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der D-6-Alkyl-8-cyanmethylergoline-I der allgemeinen Formel I ist in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Die angegebenen Werte der spezifischen Rotation beziehen sich auf kristallösungsmittelfreie Verbindungen.

Beispiel 1 D-6-n-Propyl-8-cyanmethylergolin-l

Zu einer Lösung von 251 mg (1 Millimol) D-8-Cyan-methylergolin-I in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 210 mg (1,5 Millimol) ausgeglühtes Kaliumcarbo-nat und 184 mg (1,5 Millimol) n-Propylbromid zu und rührt das Gemisch 24 Stunden bei 65°C. Danach destilliert man Dimethylformamid zum grössten Teil unter vermindertem Druck ab, vermischt den Rückstand mit 25 ml Wasser, al-kalisiert das Gemisch mit Ammoniak auf pH 7,5 bis 8,0 und filtriert das ausgeschiedene Produkt ab. Man erhält 280 mg (95%) Rohprodukt, welches nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule, unter Anwendung eines Chloroform-Äthanol-Gemisches (9 : 1) zum Eluieren der Stoffe und nach Umkristallisieren aus Äthanol, reines D-6--n-Propyl-8-cyanmethylergolin-I in Form von farblosen Nä-delchen mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 266°C (unter Zersetzung) liefert; [a]D20 = —83° (c = 0,3, Pyridin).

Das entsprechende Hydrogentartrat stellt man durch Lösung von 293 mg (1 Millimol) D-6-n-Propyl-8-cyanmethyl-ergolin-I in einer heissen Lösung von 300 mg Weinsäure in 20 ml Wasser her. Nach dem Abdestillieren von Wasser unter vermindertem Druck kristallisiert man dieses Salz aus Äthanol um. Schmelzpunkt: 207 bis 210°C (unter Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial dienende D-8-Cyanmethyl-ergolin-I erhält man wie folgt:

Zu einer Lösung von 1,33 g (5 Millimol) D-6-Methyl-8--cyanmethylergolin-I in 175 ml Methylenchlorid gibt man 0,7 g (6,5 Millimol) Bromcyan zu und rührt das Gemisch 2 Tage bei Zimmertemperatur. Man filtriert eine kleine Menge des ausgeschiedenen Stoffes ab, schüttelt das Filtrat mit einer 10%igen Weinsäurelösung aus und destilliert aus dem organischen Anteil das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus 95%igem wässerigem Äthanol D-6-Cyan-8-cyan-methylergolin-I (0,8 g) in Form von farblosen Nädelchen mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 278°C (unter Zersetzung); [a]D20 = +46° (c = 0,4, Pyridin).

Zu einer Lösung von 0,60 g des vorstehenden D-6-Cyan--Derivates in einem Gemisch von 120 ml Essigsäure mit 2,4 ml Wasser gibt man 3,4 g Zinkpulver zu und erhitzt das Gemisch unter Stickstoff 7 Stunden zum Sieden unter Rück-fluss. Man filtriert das Reaktionsgemisch in der Hitze, destilliert aus dem Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, verteilt den Rückstand durch Schütteln zwischen 25 ml Wasser und 25 ml Chloroform, den wässerigen Anteil schüttelt man noch dreimal mit je 25 ml Chloroform aus und alkalisiert ihn mit Ammoniak auf etwa pH 8,0. Den ausgeschiedenen Stoff filtriert man ab, trocknet ihn (0,46 g) und reinigt ihn durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule, unter Verwendung eines Chloroform-Äthanol-Gemisches (9 : 1) als Eluierungsmittel. Das erhaltene Produkt liefert nach dem Umkristallisieren aus 90%igem Äthanol D-8-Cyanmethylergolin-I in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 275°C (unter Zersetzung); [a]D20 = —49° (c = 0,4, Pyridin).

Beispiel 2 D-6-n-Butyl-8-cyanmethylergolin-l

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von n-Butylbromid statt n-Propylbromid und bei einer Reaktionszeit von 24 Stunden bei 80 bis 85°C, erhält man D-6-n-Butyl-8-cyanmethylergolin-I mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C (unter Zersetzung); [a]D20 = -79° (C = 0,4, Pyridin).

Beispiel 3 D-6-Isopropyl-8-cyanmethylergolin-I

Zu einer Lösung von 301 mg (1,2 Millimol) D-8-Cyan-methylergolin-I in 10 ml Dimethylformamid gibt man 500 mg (3,6 Millimol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 3,1 g (25 Millimol) Isopropylbromid zu und erhitzt das Gemisch 50 Stunden auf 95 bis 100°C. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man D-6-Isopropyl-8-cyanmethylergolin-I mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 258°C (Äthanol; unter Zersetzung); [a]D20 = —100° (C = 0,4, Pyridin).

Beispiel 4 D-6-Isobutyl-8-cyanmethylergolin-l

Diese Verbindung erhält man auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Iso-butylbromid statt Isopropylbromid als Alkylierungsmittel. Schmelzpunkt: 237 bis 239°C (Äthanol; unter Zersetzung); [a]D20 = —91° (c = 0,4, Pyridin).

Beispiel 5 D-6-Äthyl-8-cyanmethylergolin-l

Zu einer Lösung von 251 mg (1 Millimol) D-8-Cyan-methylergolin-I in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 152 mg (1,5 Millimol) Triäthylamin und 232 mg (1,5 Millimol) Diäthylsulfat zu und rührt das Gemisch während 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf dieselbe Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man D-6-Äthyl-8-cyanmethyl-ergolin-I mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 255°C (Äthanol; unter Zersetzung); [a]D20 = —95° (c = 0,4, Pyridin).

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2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III ein Alkylhalogenid, vorzugsweise Alkylchlorid, Alkylbromid oder Alkyljodid, verwendet.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen D-6-Alkyl-8--cyanmethylergolinen-I der allgemeinen Formel I

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worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmazeutisch geeigneten Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man D-8--Cyanmethylergolin-I der Formel II

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mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III

X—R [III]

worin R dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, und X ein Halogenatom oder den Rest einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure oder den Schwefelsäurerest bedeutet, umsetzt, wonach man die erhaltenen Basen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III einen Alkylester einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure, vorzugsweise einen Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäurealkylester, oder einen Schwefelsäure-alkylester, vorzugsweise Dialkylsulfat, verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Äthylenglykol, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxid oder Phosphorsäurehexamethyltriamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, bei Temperaturen von 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 20 bis 100°C, durchführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekenn- • zeichnet, dass man als säurebindendes Mittel eine anorganische Base, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, oder eine organische Base, beispielsweise Tri-äthylamin oder N-Methylpiperidin, verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenm-zeichnet, dass man ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel I durch Einwirkung von 1 Moläquivalenten einer nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säure auf 1 Moläquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel I in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Wasser oder in deren Gemischen, herstellt.