SE438150B - 4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c)pyridinderivat och forfarande for deras framstellning - Google Patents

Description

7811761-1 (V) d 9 (II) De som utgångsföreningar använda 3,4-substituerade imidazoL-LLS- flpyridinerna med formeln (IV) framställes å sin sida genom alkylering av de 4-substituerade eller osubstituerade 4,5,6,7- tetrahydroimidazo [ILS-flpyridinerna (VI) enligt följande schema: /å I e E: SHCLÉ-o-CIIZQ \3/\1_«/ -----e'-"§ :i A (VI) Z _ 1 1 . 1) n-ßu 1.1 elleflcuyacošß i 5N_C_O_CH _/ \ 1 6 e) RI Haleneglmsoz-oß ä, 4\/ ' 2 “ ' “1 H Rz (VIII) N) 'HBr f-ï-lle-Ifia/Pd M y 5N_H ""'“f"'“""'b 3 Q/ E H ñRz (IV) Såscm framgår av ovanstående schema omsättes föreningarna (VI) först med bensylklorformiat för skydd av den sekundära amino- kväveatomen, varpå de sålunda erhållna skyddadederivaten med 7811761-1 såsom n-butyllitium eller kalium-tert-butylat, alkyleras under an- vändning av en lämplig alkylhalogenid eller dialkylsulfat.

Kromatografi av den alkylerade produkten på silikagel ger den rena föreningen (VIII) som olja, vilken vid tunnskiktskromato- formel (VII) efter behandling med en stark organisk bas, grafi på silikagelplattor visar en enda fläck.

Den därpå följande hydrolysen av de sålunda erhållna 3-alky- lerade föreningarna med fimmeh1(VIII) ger under användning av palladium-på-kol som katalysator eller genom en behandling med 20 % bromvätesyra i ättiksyra de önskade mellanprodukterna med formeln (IV), vilka därefter kondenseras med alkylisotio- cyanaterna med formeln (V) under bildning av slutprodukterna med formel (II).

En noggrann kontroll av de vid kromatografi av den råa före- ningen (VIII) erhållna första fraktionerna visar närvaron av en mindre polär substans med ett större Rf-värde i systemet kloroform-metanol (9:l), vilken isoleras och visar sig vara det isomera l-alkylderivatet (VIII') av vilket den isomera aminen (IV') erhålles genom hydrogenolys eller genom behand- ling med 20% bromvätesyra i ättiksyra. Kondensationen av före- ningen (IV') med olika alkylisotiocyanater ger slutprodukterna med formeln (I) vilka överraskande i jämförelse med de isomera produkterna med formeln (II) uppvisar en förhöjd farmakologisk verkan och en mycket låg toxicitet.

Det kan vidare fastställas att de nya föreningarna (I) vid tunnskiktskromatografi klart skiljer sig från de isomera 3-alkylanalogerna (IIL eftersom föreningarna (I) i systemet kloroform-metanol (9:l) alltid besitter ett högre Rf-värde än isomererna med formel (II); även vid NMR-spektrometri skiljer föreningarna (I) och (II) tydligt från varandra.

I verkligheten ger protonen eller metylenen (när R2=H) hos C-4 för föreningarna med den allmänna formeln (I) i jämförel- se med de motsvarande föreningarna med den allmänna formeln (II) en resonanssignal vid starkare magnetfält. Efter fast- ställande att föreningarna med formeln (I) uppvisar utmärkta 7811761-1 farmakologiska egenskaper har nu ett nytt förfarande - och detta utgör ett ytterligare ändamål enligt föreliggande upp- finning - framkommit för regiospecifik framställning av l-alkyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridiner med den allmänna formeln (TV') och icke de från det ovan beskrivna förfarandet resulterande 4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridinerna (IV).

Under användning av föreningarna med formeln (VII) som ut- gångsmaterial genomföras nu det nya alkyleringssteget i ett tvåfassystem bensen-18 N vattenhaltig natriumhydroxid i när- varo av en fasövergångskatalysator, såsom n-tetrabutylammoni- umbromid, trietylbensylammoniumklorid eller andra olika kva- ternära alkylammoniumsalter (Synthesis, 441; 1973) med hjälp av de vanliga alkyleringsmedlen (alkylhalogenider, alkyl-p- toluensulfonater, alkylsulfater). Under dessa betingelser är alkyleringssteget högregiospecifikt och leder som huvud- produkt till de l-alkykuade nellanprodukterna med formeln (VIII'), vilka därefter enligt ovanstående reaktionsschema överföras till de nya föreningarna med formeln (I). :du ' ' I tea-ca R H01 A * l © 3/ \ h " 2 1 * s N r N Å o åßenzol/Naüll I “'(°«"9)4 N+ B'- (VII) 7811761-1 5 7 R]-Ní" v f k rLg-o-CHZQ :az/Pa el. H sf- ß fy o - ___-___, N u R: (vII1') T 5 S \ês/ >/NH J' R3NCS _ 5 -É-Nu-RB N \ H R 2 2 (Ivw (v) (I) Utbytena av produkterna med formeln (I) uppgår till och med till 70-75%.

De nya produkterna med formeln (I) vilka antingen kan isoleras som fria baser eller som salter av farmaceutiskt användbara syror visar en högre farmaceutisk verkan och en lägre toxicitet än de ovan beskrivna föreningarna med formeln (II) vid mag- ochduodenumsårterapi.

Aktiviteten för dessa föreningar fastställdes i antimag- och antisekretionsförsök i råttor. Metiamid, som är känt för sin antisekretoriska verkan (Wyllie et al: Gut, 1973, lå, 424) och som anses som en av de mest aktiva substanserna inom detta område (S. Dai et al, Eur.J.Pharm. 1975,, åâ, 277) användes som referensstandard. l) Hämning av sår i råttor (Bonfils et al., Therapie, 1960, 15, 1069) Sex Spraque-Dawley-hanrâttor (100 - 120 Q), som utsatts för fasta i 24 timmar användes för varje grupp. Ett kvadratiskt flexibelt finmaskigt trådnät användes för immobiliseringen. 7811761-1 Efter fyra timmars immobilisering avlivades råttorna, deras magar avlägsnades och såren räknades under ett dissektionsmikro- skop.

De erhållna resultaten framgår av tabell I vari värdena är angivna som ED50.

Föreningarna administrerades subkutant (s.ç.) omedelbart före immobiliseringen eller oralt (os) en timme i förväg. 2) Hämning av magsekretionen hos råttor (Shay, Gastroentero- logg, l945, 4 , 5). ' Den gastriska antisekretoriska verkan fastställdes vid råttor med hjälp av Pylorusligaturtekniken.

Sex Spraque-Dawley-hanråttor (ll0 - l30 g) användes för var- je grupp. 24 timmar före försöket erhöll råttorna icke något foder men deras vattenförråd upprätthölls dock. Vid opera- tionsdagen avsnördes Pylorus under eteranestesi. 4 timmar efter ligaturen avlivades råttorna, magsekretionen uppsamlades och centrifugerades i 10 minuter vid 3;500 varv/minut varpå volymen minus sediment bestämdes.

Mängden fri saltsyra i magsaften bestämdes genom titrering mot 0,0lN natriumhydroxid under användning av en Topfer~indikator.

Varje förening injicerades subkutant vid ligaturtidpunkten. 3) Antikolinergisk verkan hos råttor.

Med hänsyn till att många antisårmedel, såsom Atropin, visar en anmärkningsvärd men dock oönskad antikolinergisk verkan undersöktes några derivat beträffande sin antagonism _gentemot genom karbakolin hos råttor inducerade kromodakryornš (Winburg M. et al.: J. Pharm, Exp. therap., 1949, gå, 53). 3 till 5 Spraque-Dawley-hanråttor med en kroppsvikt av 250 g användes för varje grupp. f: Tabell I visar de erhållna resultaten uttryckta som ED T A B E L L I 7811761-1 50' KUN 2 5 -I-NH-R (ID ED50 (mg/kg) hos råttor Formel R1 R2 R3 antisårver:;_ flntisekreto- antlkoli- kan risk verkan në29iSk S.c. os 5 verkan S-C.

W.- _ 5¿§. OS 1 ena H i.Pr. 1,2 4,5 26 25 100 11 CH3 H 1.Pr. 0,85 8,5 34 7 so I CZHS C2H5 i.Pr. 2 3,5 6 )200 ;4Q0 11 czns czns i.Pr. 3,5 4 1o >1oo >1oo I C93 H cx-x3 15 2' 30 non mm II CH3 P C143 50 SO SO §Q 100 1 C143 czus i.1>r. 4 2,5 zo noe goa 11 C143 C295 imr. 10 So so 40 m; Methiamjd 14 54 69 55 85 Fyra föreningar undersöktes även beträffande sin verkan på genom acetylsalisylsyra och cysteamin framkallade sår; vidare bestämdes deras toxicitet hos möss. 4) Hämning av genom acetylsalicylsyra fimmkalhïæ magsår hos råttor Sex Spraque-Dawley~hanråttor (200 - 250 g) användes för varje grupp. 4 timmar före försöket tillfördes råttorna icke längre något foder men deras vattenförråd upprätthölls dock. Acetyl- salisylsyra (100 mg/kg), uppslammad i 5 procentig gummiarabi- kum-lösning administrerades oralt till råttorna. Antagonister 7811761-1 administrerades oralt i tre doser 60 minuter och subkutant 30 minuter före behandlingen med acetylsalicylsyra.

Efter att djuren avlivats, 4 timmar efter administreringen av antagonisterna, avlägsnades magarna, uppblåstes lätt och neddoppades för fixering i 10 minuter i en 1-procentig for- malinlösning.

Magarna skars därefter längs curvatura major och längden för skadorna mättes under ett dissektionsmikroskop (l0X) med ett kvadratiskt gitter. Summan av-längderna (mm) för såren per råtta användes som sårindex. Den procentuella hämningen beräknades med avseende på kontrollgruppens sårindex. 5) Hämning av genom cysteamin inducerade sjukliga förändring- ar av doudenum hos råttor.

Sex Spraque-Dawley-hanrâttor (200-225 g) användes för varje grupp. 24 timmar före försöket tillfördes råttorna icke längre något foder men de hade dock fri tillgång till vatten.

Cysteamin HCl (400 mg/kg), löst i fysiologiskt koksaltlös- ning, administrerades subkutant.

Antagonister administrerades oralt i 60 minuter och subkutant i 30 minuter före behandlingen med cysteamin. Djuren under- kastades efter administreringen av cysteami5$för fullständig fasta i 18-24 timmar och avlivades därefter en eteröverdos.

Magen och duodenum hos varje råtta utsnittades för bestäm- ning av närvaron av skador hos mag-duodenumkanalen. Summan av ytorna (mmz) av skador hos varje råtta bestämdes under ett dissektionsmikroskop (10 X) med ett kvadratiskt gitter och användes dräefter som sårindex. Den procentuella häm- ningen beräknades i förhållande till sârindex för kontroll- gruppen.

Testresultaten framgår av tabell II. sv 7811761-1 T A B E L L I I ,,,,_,,..,,.....,,..@ ...aa-q-...ß _. ........-_ ,...,. .f"?\ H1* 1 äs 2 i ' 5N-E-NH-R \_ 3 N H Ra (ï) ED50 (mg/kg) hos näflxm ~ Lmšo Formel R R R Acetylsa1icyl~ Cysteamin 09 1 2 3 syra s_c_ QS (hos möss) s.c. os I 02145 02145 'i.Pr. 0,7 0,7 0,5 10 nsón II 0,145 czz-zs Lpr. 0,5 9 5,5 40 870 1 01-13 021-15 i.1>r. 10 20 20 40 >25oo 11 CHB c.,Hr i.r>r. 25 40 50 100 950 Av värdena i tabellerna I och II framgår att föreningarna med formel (I) uppvisar en högre antisår- och antisekretorisk verkan än referensföreningen.

Dessutom visar föreningarna med en 1-alkylsubstituent (formel I) en högre verkan både som antisårmedel och även som anti; sekretoriskt medel än de motsvarande 3-alkylderivaten (for- mel II).

Det skall även observeras att den antikolinergiska verkan, som är oönskad, eftersom den är ansvarig för otrevliga biverk- ningar, är lägre vid l-alkylderivaten (formel I) jämfört med 3-alkylderivaten (formel II).

Slutligen visar en jämförelse av verkan för l-alkyl och 3-a1- kylderivaten vid skydd mot genom acetylsalicylsyra och cyste- amin framkallade sår (tabell II) att 1-alkylderivaten (formel I) är tydligt överlägsna motsvarande 3-alkylderivaten (formel II). 7811761-1 10 Vidare är l-alkylderivaten även mindre toxiska än 3-alkyl- derivaten; därför är det terapeutiska indexet avsevärt bättre.

Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel.

Ešempel l: l,4-êietyl-5-(N-isopropyltiokarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin.

En blandning av 3,024 g 4-etyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5- c]pyridin (Farmaco, Ed.Sci. l967, gå, 821), 5,80 g kalium- karbonat, 30 ml vatten och 22 ml kloroform kyles med isvatten och omröres kraftigt.

En lösning av 7,l65 g bensylklorformiat\i 30 ml kloroform till- sättes under ungefär 8 timmar.

Därefter avlägsnas isbadet och blandningen omröres vid rums- temperatur över natten. Det organiska skiktet avskiljes, torkas, indunstas i vakuum och till den oljeartade återstoden, löst i 60 ml metanol, sättes 20 ml ZN natriumhydroxid un- der omröring. Efter 1 timme neutraliseras lösningen och extraheras upprepade gånger med kloroform. De förenade extrakten torkas, indunstas i vakuum och återstoden löses i 20 ml lN saltsyral Saltsyralösningen indunstas därefter till torrhet och återstoden behandlas med 30 ml av en bland- ning av etyleter och etylacetat (95:5V/V), varvid 4-etyl-5- bensyloxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridinhyd- roklorid utfälles, som filtreras och torkas. Man erhåller 5,39 g produkt, smältpunkt l62°C.

Hydrokloriden löses i 25 ml vatten och lösningen neutraliseras och extraheras upprepade gånger med kloroform. De förenade extrakten torkas och indunstas i vakuum och den oljeliknande återstoden löses i 72 ml bensen. Till denna lösning sättes under omröring l0,8 ml l8N natriumhydroxid. Till den erhållna blandningen sättes 0,468 g n-tetrabutylammoniumbromid och 2,18 g etylbromid efter varandra under kraftig omröring. Efter 4 timmar tillsättes ytterligare 1,09 g etylbromid. Efter 8 tim- mar avskiljes det organiska skiktet, tvättas med vatten, tor- kas och indunstas i vakuum och den av l,4-dietyl-5-karbobensyl- 7811761-1 ll oxi~4,5,6,7~tetrahydroimidazo[4,5-C]PYridin Rf=0,54 i syste- met kloroformzmetanol (9:l), och ringa mängder 3,4-dietyl-5- karbobensyloxi-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]PYridin, äf=0,45 i samma systenybestående oljeliknande återstoden kromatografe- ras på en silikagelkolonn, varvid man erhåller 4,8 g l,4-dietyl- 5-karbobensyloxi-4,5;6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridin (VIII': Rl=R2=C2H5) som olja.

NMR (CDCl3): l,05cf(t, CH3~C(H2)-C), l,40 3,aeš(q, c(H3)-cnz-N), s,19¿(s, coocnz), 7,36J(s, aroma- tiska och imidazolprotoner).

Denna olja (A) löses i 57 ml 20 % HBr i isättika och får stå i en timme vid rumstemperatur. Lösningen indunstas därefter i vakuum och återstoden löses i vatten; den därvid erhållna vattenhaltiga lösningen tvättas 2 gånger med eter och indun- stas till torrhet. Den fasta återstoden löses i 18 ml ZN _ natriumhydroxid och lösningen indunstas till torrhet. Åter- stoden upptages i kloroform, den frånskilda natriumbromiden avfiltreras och filtratet torkas och indunstas i vakuum, var- vid man erhåller en oljeliknande återstod. Å andra sidan löses den oljeartade återstoden (A) i etanol och hydreras vid ett tryck av ungefär 2,1 bar och en temperatur av 55-SOOC under 4-5 timmar över 10% Pd/C som katalysator.

Vid avdrivning av lösningsmedlet erhålles l,4-dietyl-4,5,6,7- imidazo[4,5-c]pyridin (IV': RlàR2=C2H5) i form av en olja.

NMR-spektrum (cnc13)= 1,os¿(t, CH3-c(H2>-c), 1,385(t, CH3- -c(H2)~N), 1,95¿(s,NH), 3,86J(q, c(H3)-cH2N), 7,3s{(s, imi- dazolproton).

Denna olja löses i 27 ml vattenfri acetonitril och behandlas med 2,7 g isopropylisotiocyanat, hålles 7 timmar vid åter- flöde, får stå över natten vid ~l5°C och filtreras slutligen varvid man erhåller 3,88 g l,4-dietyl-5-(N-isopropyltio- karbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin, smält- punkt 196°c.

NMR ?811761-1 l2 1,z3J(t, CH3-c(H2)-N), '5,5z¿(t, c-4-H), 7,44J(s, c-2-H). y För jämförelseändamål anges NMR-spektret för den kända 3,4- dietyl-5-(N-isopropyltiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo- [4,5-c]pyridinen: NMR (nmso-a6)= o,s9á(t, cH3-c(H2)-c-4), 1,1o¿(a, isopropyl cH3), 1,3o¿(t, CH3-c(H2)-N), s,1eJ(:,c-4-H), 7,45¿(s, c-2-H).

Exemgel 2: l-metyl-4-etyl-5-(N-isopropyltiokarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin.

Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock an- vänder metyljodid; därvid erhålles den i rubriken angivna föreningen i 76 % utbyte, smältpunkt l86°C.

NMR (nmso-d6)= o,93á(t, etyi CH3), 1,1o¿(a, isopropyl cH3>, 3,4sá(s, CH3-N), s,ss¿(t, c-4-H), 7,39¿(s, c-2-H).

För jämförelseändamål anges NMR-spektret för den kända 3-me- tyl-4-etyl-5-(N-isopropyltiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimi- dazo[4,5-c]pyridinen: NMR (DMSO-d6): 0,90¿(t,etyl CH3); l,l2¿(d, isopropyl CH 3,5o¿Ks, CH3-N), 6,o1S(t,cf4-H), 7,27á(s, c-zu). 3).

Exempel 3: l-metyl-5-(N-isopropyltiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetra- hydroimidazo[4,5-c]PYridin.

Samma förfarande som i exempel användes varvid man dock utgår från 4,5,6,7~tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin och använder me- tyljodid; därvid erhålles den i rubriken angivna föreningen i 75 % utbyte, smältpunkt 20003.

NMR (cDc13>= 1,z7¿(d, cn3 1S°propy1>, 3,s7J(s, cà3-N), 4,ssJ För jämförelseändamål anges NMR-spektret för den kända 3-metyl- 5-(N-isopropyltiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]- pyriainen= NMR (cnc13)= 1,zsJ1d, isopropyl cH3), 3,ss{(s, CH3-N), s,oo¿(s,c-4-H2), 7,3ßS(s,c-2-H). 7811761-1 13 Exemgel 4: l-metyl~5-(N-metyltiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetra- hydroimidazo[4,5-c]pyridin.

Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dockfrwmår fiåm 4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin och metyljcdid; därvid erhålles som mellanprodukt 1-metyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo- [4,5-c]pyridin, som därefter omsättes med metvlisotiocyanat till den i rubriken angivna föreningen: utbyte 78 %, smält- punkt 238%.

NMR för hydrokloriden (i D2O): 2,8l¿(t, C-6-H2), 3,00Ä(s, cu3-NH), 3,7s<¶(s, cH3-N-1), 4,1z.í(t, c-v-H 4,e4J(s, c-4-H2), 8,465(s, c-z-H). 2),

Claims (6)

7811761-1 14 PATENTKRAV

1. l. Förening, k ä n n e t e c k n a d av att den motsva- rar den allmänna formeln R1_N1 1/í\23 § E ¿ 7 , - ka g lß-èíuu-Rs , (I) -N \:>\ 1 '7 _ H R2 vari Rl betecknar lägre alkyl med l-4 kolatomer, R2 betecknar väte eller lägre alkyl med l-4 kolatomer och R3 betecknar mättad eller omättad, rakkedjig eller grenad alkyl med l-4 kolatomer. “

2. ' l,4-dietyl-5-(N-isopropyltiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetra- hydroimidazo[4,5-c]pyridin.

3. l-metyl-4-etyl-5-(N-isopropyltiokarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin.

4. l-metyl-5-(N-isopropyltiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetra- hydroimidazo[4,5-c]pyridin. _

5. l-metyl-5- (N-metyltiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro- imidazo[4,5-c]pyridin.

6. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln (I), enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t därav att man först omsätter den kända 4,5,6,7- tetrahydroimidazo[4,5-clpyridinen med den allmänna formeln: . (VI) vari R2 betecknar väte eller lägre alkyl med 1-4 kolatomer enligt en SchottenfBaumann-reaktion med bensylkloformiat och 15 7811761-1 alkylerar det sålunda erhållna 5-N-karbobensoxiderivatet i ett tvåfassystem bensen-l8N vattenhaltig natriumhydroxid i närvaro av en fasövergångskatalysator såsom n-tetrabutylammoniumbromid, trietylbensylammoniumklorid ellr andra olika ammoniumsalter, med hjälp av ett alkyleringsmedel, såsom RIX, R1-0-50¿{::>-CH eller R1O~SO2~OR1 ,vari Rl betecknar lägre alkyl med l-4 kolatomer och X betecknar klor, brom eller jod, varvid man regiospecifikt erhåller den 1-alkylerade mellanprodukten med formeln *N29 , (VIIF) 3 vari Rl och R2 har den ovan angivna betydelsen, ur vilken efter behandling med en lösning av 20 % vattenfri HBr i is- ättika vid rumstemperatur under l timme för avlägsnande av karbobensoxi-N-skyddsgruppen eller även efter hydrogenolys i etanolisk lösning vid 55-60°C och ett tryck av 2,1 bar under 4-5 timmar över l0 % Pd/C som katalysator man kan erhålla mellanprodukten 4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridiner med formeln aï-NT' 75' L: .w w ~ h, vilka därefter under 1 timme omsättes vid âterflödestempera- (Iv') tur i vattenfri acetonitril med N-alkylisotiocyanat med formeln R3NCS vari R3 betecknar mättad eller omättad,rakkedjig eller grenad alkyl med 1-4 kolatomer, under bildning av föreningarna med formel (I).