NO883339L - Fremgangsmaate for fremstilling av benzimidazol-2-yl-pyridiniumforbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av benzimidazol-2-yl-pyridiniumforbindelser.Info
- Publication number
- NO883339L NO883339L NO88883339A NO883339A NO883339L NO 883339 L NO883339 L NO 883339L NO 88883339 A NO88883339 A NO 88883339A NO 883339 A NO883339 A NO 883339A NO 883339 L NO883339 L NO 883339L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- methoxy
- trifluoromethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- XOPFPFXWJMHARA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-1-ium-1-yl-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=CC=[N+]1C1=NC2=CC=CC=C2N1 XOPFPFXWJMHARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- -1 2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]ethoxy Chemical group 0.000 claims description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- DGDJQEHHQMWRHZ-UHFFFAOYSA-M [1-[[4-methoxy-3-methyl-1-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]pyridin-1-ium-2-yl]methylsulfanyl]-2-methylpropan-2-yl] acetate;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OC(C)(C)CSCC1=C(C)C(OC)=CC=[N+]1C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 DGDJQEHHQMWRHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XDESRLRQCRHPEK-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate;2-[4-methoxy-2-[[2-(2-methoxyethoxy)-2-methylpropyl]sulfanylmethyl]-3-methylpyridin-1-ium-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound CS([O-])(=O)=O.COCCOC(C)(C)CSCC1=C(C)C(OC)=CC=[N+]1C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 XDESRLRQCRHPEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JZSJUZJNIIERSG-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate;[1-[[4-methoxy-3-methyl-1-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]pyridin-1-ium-2-yl]methylsulfanyl]-2-methylpropan-2-yl] acetate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CC(=O)OC(C)(C)CSCC1=C(C)C(OC)=CC=[N+]1C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 JZSJUZJNIIERSG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- NIUXJOVWSZPHSE-UHFFFAOYSA-M 2-[2-[(2-ethoxy-2-methylpropyl)sulfanylmethyl]-4-methoxy-3-methylpyridin-1-ium-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)(C)CSCC1=C(C)C(OC)=CC=[N+]1C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 NIUXJOVWSZPHSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZLRCJULKAZVXGG-UHFFFAOYSA-M 2-[2-[(2-ethoxy-2-methylpropyl)sulfanylmethyl]-4-methoxy-3-methylpyridin-1-ium-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCOC(C)(C)CSCC1=C(C)C(OC)=CC=[N+]1C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 ZLRCJULKAZVXGG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- UWGSMFUMCZTQME-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate;2-[1-[[4-methoxy-3-methyl-1-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]pyridin-1-ium-2-yl]methylsulfanyl]-2-methylpropan-2-yl]oxyethanol Chemical compound CS([O-])(=O)=O.OCCOC(C)(C)CSCC1=C(C)C(OC)=CC=[N+]1C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 UWGSMFUMCZTQME-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 123
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- OWWKQFJLNQHYQS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)=C1C OWWKQFJLNQHYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPEFJBRHOLYMMM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(F)=CC=C3N=2)=C1C NPEFJBRHOLYMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- MFLDNEOZOWBPNE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound CCOC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)=C1C MFLDNEOZOWBPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 4
- WHAGSNVVBXOIGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3-methylpyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1C WHAGSNVVBXOIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYGPFTDBZDOQSW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3N=2)=C1C XYGPFTDBZDOQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKGIDNWLHBLXQN-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(F)=C(F)C=C3N=2)=C1C LKGIDNWLHBLXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- PNFLOSUXUNZVIW-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methyl-4-nitropyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1CSC1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 PNFLOSUXUNZVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDPFXSPTUIQFJY-UHFFFAOYSA-M 2-[4-methoxy-3-methyl-2-(2-methylprop-1-enylsulfanylmethyl)pyridin-1-ium-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)=CSCC1=C(C)C(OC)=CC=[N+]1C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 DDPFXSPTUIQFJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhistamine Chemical compound CC=1NC=NC=1CCN UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQAGIRWYHRGOCY-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3N=2)=C1C YQAGIRWYHRGOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPVMMWAWALXDSC-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC(=S)N2 SPVMMWAWALXDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUCXDOOOUADWEU-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(F)=C(F)C=C3N=2)=C1C ZUCXDOOOUADWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHZOBJBWXJSCSN-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 HHZOBJBWXJSCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAXJXWCTAVMKGV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(F)=CC=C3N=2)=C1C OAXJXWCTAVMKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- BLTAPEIEHGWKKN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 BLTAPEIEHGWKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGITUYGRSZWVLB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-methyl-4-nitropyridine Chemical compound CC1=C(CCl)N=CC=C1[N+]([O-])=O JGITUYGRSZWVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRRUXXIEPINSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-ethoxy-3-methylpyridine Chemical compound CCOC1=CC=NC(CCl)=C1C WSRRUXXIEPINSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical class COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPBORFTCNAJAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound CCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)=C1C IAPBORFTCNAJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXLVOYPWAFRNML-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)=C1C YXLVOYPWAFRNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXZYNSGMNAXEV-UHFFFAOYSA-M 2-[2-[(2-chloro-2-methylpropyl)sulfanylmethyl]-4-methoxy-3-methylpyridin-1-ium-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole;chloride Chemical compound [Cl-].CC(Cl)(C)CSCC1=C(C)C(OC)=CC=[N+]1C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 BIXZYNSGMNAXEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LIYDAEUVOVKTDH-UHFFFAOYSA-M 2-[4-ethoxy-2-[(2-ethoxy-2-methylpropyl)sulfanylmethyl]pyridin-1-ium-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)(C)CSCC1=CC(OCC)=CC=[N+]1C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 LIYDAEUVOVKTDH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZTQPPHAQZIFHL-UHFFFAOYSA-M 2-[4-methoxy-3-methyl-2-(2-methyl-2-propan-2-yloxypropyl)pyridin-1-ium-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)OC(C)(C)CC1=C(C)C(OC)=CC=[N+]1C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 YZTQPPHAQZIFHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INASJXRZZRLVPS-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluorobenzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(F)=C(F)C=C1N INASJXRZZRLVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDOMGKBKBKUHB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1NC(=S)N2 AFDOMGKBKBKUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTJBCKSGKYUMN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 XTTJBCKSGKYUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YBCJDBBYBFMVEG-UHFFFAOYSA-N Ro 18-5364 Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC4=C(C(C(=O)C4(C)C)(C)C)C=C3N=2)=C1C YBCJDBBYBFMVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pulleys (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av benzimida-zolderivater. Spesielt vedrører den fremstilling av benzimidazol-2-yl-pyridiniumforbindelser med den generelle formel
hvori
R<1>,R<2>,R<3>ogR<4>hver betyr hydrogen, fluor, klor,
trifluormetyl, cyano eller en rest med formelen
eller to nabostående av disse substituentene betyr sammen med karbonatomet som de er bundet til en 5-, 6- eller 7-leddet ring som inneholder minst ett av strukturelementene
med det forbehold at av symbolene R1, R2,R<3>ogR<4>betyr
minst ett, men høyden tre hydrogen;
R<5>hydrogen eller en negativ ladning;
R<6>ogR<8>hver hydrogen eller lavere alkyl;
R<7>betyr lavere alkoksy;
R<9>ogR<10>hver hydrogen eller lavere alkyl og
R<11>ogR<12>hver lavere alkyl; eller to av substituentene R<9>ogR<10>eller R<9>ogR1<1>ellerR11 ogR1<2>sammen med det eller de karbonatom(er), hvortil de er bundet, en 5-, 6-eller 7-leddet karbocyklisk ring og de to øvrige av substituenteneR<9>,R10,R11 ogR<12>hver hydrogen eller lavere alkyl;
eller R<9>sammen med X en ytterligere karbon-karbon-binding,R1<0>hydrogen eller lavere alkyl og R<11>ogR12
hver lavere alkyl;
R<13>betyr lavere alkyl;
R<14>ogR<15>hver hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet en 5-, 6- eller 7-leddet mettet hetero-cyklisk ring;
R1<6>betyr lavere alkyl;
X klor, brom eller en rest med formelen -OR<17>, eller som allerede nevnt, sammen med R<9>en ytterligere karbon-karbon-binding;
R<17>hydrogen, acyl eller en rest med formelen
R<18>hydrogen eller lavere alkyl; og
R<19>hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, acyloksy-lavere-alkyl eller acyloksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, hvorunder molekylet totalt sett er uladet eller enkeltpositivt, og hvorunder et eksternt anion foreligger i siste tilfellet.
Disse forbindelsene er nye, og det har vist seg at de har verdifulle farmakodynamiske egenskaper, nemlig magesyresekresjonshemmende og/eller slimbeskyttende egenskaper (spesielt mot indometacininduserte lesjoner), slik at de kan anvendes for bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer i mage-tarm-kanalen, spesielt mot ulcus ventriculi og duodeni.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er de innledningsvis definerte nye forbindelsene som sådanne og som terapeutiske virkestoffer, fremstillingen av disse nye forbindelsene, legemidler som inneholder en slik forbindelse, fremstillingen av slike legemidler, samt anvendelsen av de innledningsvis definerte forbindelser ved bekjempelse hhv. forebyggelse av sykdommer, spesielt ved bekjempelse hhv. forebyggelse av ulcus ventriculi og duodeni hhv. anvendelsen av de innledningsvis definerte forbindelser for fremstilling av legemidler for bekjempelse hhv. forebyggelse av ulcus ventriculi og duodeni.
Når molekylet totalt sett er uladet, foreligger benzimidazol-2-yl-pyridiniumforbindelsene med den generelle formel I i form av innvendige salter. Dette er tilfellet når R<5>betyr en negativ ladning.
Uttrykket "lavere" betegner rester eller forbindelser med opptil 7, fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer.
Uttrykekt "alkyl" angir rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester, såsom metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, sek-butyl, t-butyl o.l..
Uttrykket "alkoksy" angir alkylgrupper som er bundet gjennom et oksygenatom i henhold til definisjonen forut.
Uttrykket "acyl" angir rester som avledes fra organiske syrer, spesielt karboksylsyrer ved fjerning av hydroksygruppen, og det omfatter i første rekke lavere alkanoylrester, såsom acetyl, propionyl o.l..
Den 5-, 6- eller 7-leddede ring, som kan dannes av to nabostående substituenter R<1>, R<2>, R<3>og R<4>sammen med karbonatomene som de er bundet til, kan være hetercykliske eller karbocykliske, og den kan eventuelt inneholde én eller flere ytterligere dobbeltbindinger, hvorunder den kan være aromatisk eller ikke aromatisk, og den kan være substituert eller usubstituert; som substituenter kommer lavere alkyl, spesielt metyl, okso, e.l. i betraktning.
Hensiktsmessig betyr R<1>og R<4>hver hydrogen og entenR<2>og R<3>hver fluor eller hver klor eller til sammen en rest med formelen -C(CH3)2-CO-C(CH3)2- ellerR<2>fluor eller trifluor metyl og R<3>hydrogen. Fortrinnsvis betyr R<2>trifluormetyl ogR1,R<3>ogR<4>hver hydrogen.
Videre betyr hensiktsmessig R<6>hydrogen eller metyl,R<7>metoksy eller etoksy og R<8>metyl; og derunder foretrekkes betydningen metoksy for R<7>.
Til slutt betyr hensiktsmessig entenR<9>ogR<10>hver hydrogen, R<11>og R<12>hver metyl og X klor, hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, acetoksy, 2-hydroksyetoksy, 2-metoksyetoksy, 2-(2-hydroksyetoksy)etoksy, 2-(2-metoksyetoksy)-etoksy, 2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy eller 2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy; eller R<9>betyr sammen med X en ytterligere karbon-karbonbinding,R<10>hydrogen og R<11>og R<12>hver metyl; ellerR<9>ogR11 til sammen tetrametylen,R<10>ogR12 hver hydrogen og X metoksy. Fortrinnsvis betyrR<9>ogR<10>hver hydrogen, R<11>ogR1<2>hver metyl og X klor, hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, acetoksy, 2-hydroksyetoksy eller 2-metoksyetoksy; eller R<9>sammen med X en ytterligere karbon-karbon-binding,R1<0>hydrogen og R<11>ogR1<2>hver metyl. I en særlig foretrukket utførelsesform betyr R<9>ogR10 hver hydrogen,R11 ogR<12>hver metyl og X etoksy, acetoksy, 2-hydroksyetoksy eller 2-metoksyetoksy.
En helt spesielt foretrukket forbindelse med formel I er: 2-[[[2-(2-hydroksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyri-dinium-metansulfonat.
Videre spesielt foretrukne forbindelser med formel I er: Intramolekylært deprotonert 2-[[[2-(2-hydroksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation; 4-metoksy-2-[[[2-(2-metoksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]-metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridi-nium-metansulfonat; intramolekylært deprotonert 4-metoksy-2-[[[2-(2-metoksyetoksy) -2-metylpropyl]tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation; 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropy1)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-metansulfonat; 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-klorid; ..intramolekylært deprotonert 2-[ [ (2-acetoksy-2-metyl-propyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation;
2~[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-metansulfonat;
2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-klorid; og
intramolekylært deprotonert 2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)-tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl ]pyridiniumkation.
Likeledes foretrukne forbindelser med formel I er f.eks.: Intramolekylært deprotonert 2-[[(2-klor-2-metylpropyl)-tio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimi-dazolyl ]pyridiniumkation;
2-[[(2-klor-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid;
intramolekylært deprotonert 2-[[(2-hydroksy-2-metyl-propyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation;
intramolekylært deprotonert 4-metoksy-2-[[(2-metoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benz-imidazolyl ]pyridiniumkation;
intramolekylært deprotonert 4-metoksy-3-metyl-2-[[(2-metylpropenyl)tio]metyl]-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl ]pyridiniumkation;
intramolekylært deprotonert 4-metoksy-3-metyl-2-[[(2-metyl-2-propoksypropyl)tio]metyl]-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation;
4-metoksy-3-metyl-2-[[(2-metylpropenyl)tio]metyl]-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid; og
intramolekylært deprotonert 2-[[(2-hydroksy-2-metyl-propyl)tio]metyl]-4-metoksy-3,5-dimetyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation.
Forbindelsene med formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvoriR<1>,R2,R3,R4,R<6>,R<7>og R<8>
har ovennevnte betydning og R<5>' betyr hydrogen, under sure betingelser med en forbindelse med den generelle formel
hvoriR<9>' ogR<10>' hver betyr hydrogen eller lavere alkyl ogR11' ogR<12>' hver lavere alkyl, eller to av substituenteneR<9>' ogR<10>' ellerR<9>' og R<11>' eller R<11>' ogR1<2>' sammen med det eller de karbonatom(er) som de er bundet til betyr en 5-, 6- eller 7-leddet karbocyklisk ring og de to øvrige av substituenteneR9',R10',R1<1>' ogR1<2>' hver betyr hydrogen eller lavere alkyl,
og en forbindelse med den generelle formel
HX' IV
hvori X' betyr klor, brom eller en rest med formel
-OR<17>ogOR<17>hydrogen eller en rest med ovennevnte formel (k), eller
b) en forbindelse med formel I, hvori X betyr klor eller brom, med en forbindelse med den generelle formel
hvoriR<17>' betyr hydrogen eller en rest med ovennevnte formel (k), eller c) dehydratiserer en forbindelse med formel I, hvori X betyr en rest med formel -OR1<7>ogR1<7>hydrogen, eller d) acylerer en forbindelse med formel I, hvori X betyr en rest med formel -OR<17>,R17 hydrogen eller en rest med ovenstående formel (k) og R<19>lavere hydroksyalkyl eller hydroksy-lavere alkoksy-lavere-alkyl,
hvoretter man isolerer det erholdte produkt som salt eller innvendig salt, og om ønsket, overfører et innvendig salt i et farmasøytisk akseptabelt salt. Ifølge aspekt a) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen får man forbindelser med formel I, hvori entenR<9>ogR<10>hver betyr hydrogen eller lavere alkyl og R<11>ogR1<2>hver lavere alkyl, eller hvori to av substituenteneR<9>og R1(^ ellerR<9>ogR<11>ellerR<11>og R<12>sammen med det eller de karbonatom(er) som de er bundet til betyr en 5-, 6- eller 7-leddet karbokcyklisk ring, og de to øvrige av substituentene R<9>, R10,R11 og R<12>hver hydrogen eller lavere alkyl, og hvori X betyr klor, brom eller en rest med formel -OR1<7>ogR1<7>hydrogen eller en rest med formel (k). Som komponenter av formel III anvender man forbindelser såsom isobutylen, cykloheksen e.l., og som komponenter av formel IV saltsyre, hydrogenbromid, vann eller en alkohol med formel
hvori R<18>og R<19>har den innledningsvis nevnte betydning.
Anvender man saltsyre eller hydrogenbromid som komponenter med formel IV får man en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori X betyr klor hhv. brom. Herunder omsettes utgangsproduktet med formel II i nærvær av de tilsvarende komponenter med formel III med saltsyre hhv. hydrogenbromid, hensiktsmessig i t-butanol, hvorunder det kan være fordelaktig å tilsette en liten mengde molekylarsil; hydrogenklorid hhv. hydrogenbromid som anvendes som komponent med formel IV tjener derunder samtidig til å bibringe de nødvendige sure betingelser.
Eventuelt behøver ikke komponentene med formel III å anvendes
som sådanne: skal f.eks. R<9>ogR10 hver bety hydrogen,R<11>ogR<12>hver metyl og X klor eller brom i sluttproduktet med
formel I, kan man bringe en tilsvarende forbindelse med formel II i t-butanol til omsetning med hydrogenklorid eller hydrogenbromid; derunder dannes den tilsvarende komponent med formel III, dvs. isobutylen fra t-butanol under innflytelse av hydrogenklorid hhv. hydrogenbromid in situ. Reaksjonen skjer hensiktsmessig ved romtemperatur og varer, avhengig av de øvrige reaksjonsparametre, ca. en halv time til ca. 4 dager.
Anvender man vann som komponent med formel IV, får man en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori X betyr hydroksy. Ifølge denne utførelsesform av det foreliggende fremgangsmåteaspekt omsettes komponentene med formel II og III under sure vandige betingelser med hverandre, f.eks. i vandig saltsyre, vandig metansulfonsyre e.l., hvorunder det eventuelt kan være hensiktsmessig å tilsette et med vann blandbart organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, såsom f.eks. tetrahydrofuran e.l..
Anvender man en alkohol med ovennevnte formel VI som komponent med formel IV, får man en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori X betyr en rest med formel -OR<17>ogR<17>en rest med ovennenvte formel (k). Alkoholen med formel VI som anvendes som komponent med formel IV kan hensiktsmessig samtidig også tjene som løsningsmiddel. Som syre anvender man hensiktsmessig metansulfonsyre, heksafluorfosforsyre, tetra-fluorborsyre e.l.. Reaksjonen skjer hensiktsmessig ved romtemperatur og varer avhengig av de øvrige reaksjonspara-
metere ca. 20 min. til ca. 20 timer.
Aspekt b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir forbindelser med formel I, hvori enten R<9>og R<10>hver betyr hydrogen eller lavere alkyl og R<11>og R12 hver lavere alkyl, eller to av substituenteneR<9>ogR<10->ellerR<9>ogR11ellerR11 ogR<12>sammen med det eller de karbonatom(er) som de er bundet til betyr en 5-, 6- eller 7-leddet karbocyklisk ring, og de to øvrige av substituenteneR<9>,R<10>,R11 ogR<1>2 hver hydrogen eller lavere alkyl, og hvori X betyr en rest med formel -OR<17>ogR<17>en rest med formel (k). Som komponent med formel V anvender man vann eller en alkohol med formel VI. Reaksjonen foregår hensiktsmessig under sure betingelser, dvs. utgangsproduktet med formel I, hvori X betyr klor eller brom omsettes med vandig syre (f.eks. fortynnet saltsyre) hhv. med en løsning av en syre, såsom metansulfonsyre e.l. i den tilsvarende alkohol med formel VI. Eventuelt kan det være en fordel å tilsette et inert organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene og blandbart med vann hhv. alkoholen med formel VI. Reaksjonen foregår hensiktsmessig rundt romtemperatur og varer avhengig av reaksjonsparametrene, noen (f.eks. ca.
5 til 15) timer.
Aspekt c) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir forbindelser med formel I, hvori R<9>sammen med X betyr en ytterligere karbon-karbon-binding, R<10>hydrogen eller lavere alkyl og R<11>og R<12>hver lavere alkyl. Dehydratiseringen ifølge et fremgangsmåteaspekt skjer ifølge generelt vanlige og for enhver fagmann gjengse metoder. Som dehydratiseringsmiddel anvender man polyfosforsyreetylester, polyfosforsyre e.l.. Hensiktsmessig arbeider man i et organisk medium som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. i et halogenert hydro-karbon, såsom kloroform, 1,2-dikloretan, et aromatisk hydro-karbon såsom toluen, benzen e.l. eller i en blanding av to eller flere slike løsningsmidler såsom kloroform/toluen. Reaksjonen skjer hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperatur og varer avhengig av de øvrige reaksjonsparametre flere (f.eks. omtrent 2 til 3) dager.
Aspekt d) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir forbindelser med formel I, hvori R<9>og R<10>hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, R<11>ogR1<2>hver lavere alkyl og X en rest med formel -OR1<7>, hvorunderR<17>betyr acyl eller en rest med formel (k), hvori R<19>betyr acyloksy-lavere-alkyl eller acyloksy-lavere-alkoksy-lavere alkyl. Acyleringen går etter helt vanlige og for enhver fagmann gjengse metoder, hensiktsmessig ved hjelp av et reaktivt derivat av syren tilsvarende acylresten som skal innføres, f.eks. altså ved hjelp av et syreanhydrid, et syrehalogenid osv.. Innføringen av en acetylgruppe kan f.eks. hensiktsmessig skje ved at man omsetter utgangsproduktet med formel I i eddiksyre med eddiksyreanhydrid, hvorunder det eventuelt kan være en fordel å tilsette en liten mengde perklorsyre, toluensulfonsyre e.l.. Acyleringen finner hensiktsmessig sted rundt romtemperatur og varer avhengig av de øvrige reaksjonsparametre noen (f.eks. 4 til 6) timer.
Avhengig av utgangsproduktets natur og reaksjonsbetingelsene som anvendes kan de erholdte produkter isoleres som salter eller som innvendige salter. Om ønsket kan de innvendige salter overføres i farmasøytisk akseptable salter, f.eks. med hydrogenklorid, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l..
Utgangsproduktene med formel II er kjente eller kan fremstille lett etter i og for seg kjente og for enhver fagmann gjengse metoder; dertil inneholder noen av de etterfølgende eksempler detaljerte opplysninger vedrørende fremstillingen av bestemte forbindelser med formel II.
Som innledningsvis nevnt har benzimidazol-2-yl-pyridinium-forbindelsene med den generelle formel I verdifulle farmakodynamiske egenskaper.
Representative forbindelser med formel I ble undersøkt med hensyn til sin antimagesårvirkning, på sin magesyresekresjonshemmende virkning, samt sin toksisitet.
For å bestemme antimagesårvirkningen ble den etterfølgende beskrevne forsøksanordning anvendt.
For hver dose av en forsøkssubstans anvender man grupper på hver 8 hannrotter med en kroppsvekt på 13 0-150 g. Før forsøkets begynnelse fikk dyrene ingen næring på 24 timer, men vann ad libitum. Forskjellige doser av substansene som skulle undersøkes (oppslemmet i 0,5% tragacanth) eller bæreren alene (kontroll) ble gitt to ganger peroralt 1 time før og 2 timer etter peroral administrering av 20 mg/kg indometacin. Hos kontrolldyr fører denne dose av indometacin i løpet av 5 timer til lesjoner i magen. 6 timer etter den første administrering av substansen som skal undersøkes (hhv. bæreren alene) avlives dyrene. Rottene som er blitt beskyttet mot forekomst av makroskopisk synlige lesjoner av mageslimhuden telles. Som ED50angir man den dose av en forsøkssubstans som hos 50% av dyrene beskytter mot forekomst av slike lesjoner.
For å bestemme den magesyresekresjonshemmende virkning ble den etterfølgende beskrevne forsøksanordning anvendt: Hunn- og hann-Beagle-hunder får en del av magefundus adskilt fra resten av magen i form av en lomme av Heidenhain-typen (modifikasjon av den metoden som er beskrevet av Rudick et al. i J. Surgical Research 7, 383-398 (1967). I lommen innføres en stålkanyle som ledes utover gjennom bukhinnen. Før hvert forsøk får dyrene ingen næring i 18 timer, men vann ad libitum. I løpet av forsøket er de våkne og står, og magesyre-sekresjonen deres stimuleres ved intravenøs infusjon av 4-metylhistamin, en selektiv agonist for histamin-H2-reseptorer. Magesyreproduksjonen bestemmes i 15-minutters-fraksjoner av magelommesaften. Så snart magesyreproduksjonen har en konstant verdi gis substansene som skal undersøkes oralt som tørre pulvere i gelatinkapsler. Som ED50angis den dose av en forsøkssubstans som hos de behandlede dyr bevirker en 50% hemming i forhold til kontrolldyrene av magesyreproduksjonen som fremkalles av 4-metylhistamin.
I den etterfølgende tabell gjengis for en rekke representative forbindelser med formel I resultatene av prøving av deres antimagesårvirkning og av deres mageseksresjonshemmende virkning. Dertil inneholder denne tabellen opplysninger om den akutte toksisitet (DL50ved engangs oral administrering til mus) .
A = 2-[[[2-(2-hydroksyetoksy)-2-metylpropyl]tiojmetyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyri-dinium-metansulfonat.
B = Intramolekylært deprotonert 2-[[[2-(2-hydroksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation;
C = 4-metoksy-2-[[[2-(2-metoksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]-metyl]-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyri-dinium-metansulfonat;
D = Intramolekylært deprotonert 4-metoksy-2-[[[2-(2-metoksyetoksy) -2-metylpropyl]tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation;
E = 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-metansulfonat;
F = 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-klorid;
G = Intramolekylært deprotonert 2-[[(2-acetoksy-2-metyl-propyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation;
H = 2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-metansulfonat;
I = 2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-klorid; og
J = intramolekylært deprotonert 2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)-tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl ]pyridiniumkation.
De innledningsvis definerte forbindelser kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. I første rekke kommer oral administrering i form av faste farmasøytiske preparater såsom tabletter, lakktabletter, drageer, hardgelatinkapsler og mykgelatinkapsler på tale. Oral administrering i form av flytende farmasøytiske preparater såsom løsninger, emulsjoner og suspensjoner, rektal administrering, f.eks. i form av suppositorier eller parenteral administrering, f.eks. i form av injeksjonsløsninger er riktignok mindre aktuelle, men heller ikke å utelukke.
Legemidler som inneholder én av de innledningsvis definerte forbindelser er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fremstillingen av slike legemidler kan skje ved at man bringer én eller flere av de innledningsvis definerte forbindelser og om ønsket én eller flere andre terapeutiske virkestoffer sammen med ett eller flere terapeutisk inerte fyllstoffer i en galenisk administreringsform.
For fremstilling av tabletter, lakktabletter, drageer og hardgelatinkapsler kan de innledningsvis definerte forbindelser bearbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske fyllstoffer. Som slike fyllstoffer kan man f.eks. for tablet ter, drageer og hardgelatinkapsler anvende laktose, mais-stivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter. For fremstilling av magesaftresistente farmasøytiske preparater må det også påføres en magesaftresistent lakk, som f.eks. kan bestå av hydroksypropylmetylcelluloseftalat.
Egnede fyllstoffer for mykgelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvt faste og flytende polyoler osv..
For fremstilling av løsninger og sirups er egnede fyllstoffer f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose o.l..
Egnede fyllstoffer for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvt flytende eller flytende polyoler o.l..
Egnede fyllstoffer for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserol, vegetabilske oljer osv..
De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde konserveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, buffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Ifølge oppfinnelsen kan de innledningsvis definerte forbindelser anvendes ved bekjempelse hhv. forebyggelse av sykdommer, f.eks. ved bekjempelse hhv. forebyggelse av Ulcus ventriculi og duodeni. Doseringen kan variere innenfor vide grenser og må selvfølgelig i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forhold. Generelt skulle imidlertid ved oral administrering en dagsdose på ca. 30-400 mg og ved intravenøs administrering en dagsdose på ca. 30-400 mg være passende.
Gjenstand for oppfinnelsen er også anvendelsen av de innledningsvis definerte forbindelser for fremstilling av legemidler for bekjempelse hhv. forebygelse av Ulcus ventriculi og duodeni.
I de etterfølgende eksempler som illustrerer den foreliggende oppfinnelse, men på ingen måte skal begrense dens omfang, er samtlige temperaturer angitt i Celsius-grader.
Eksempel 1
En suspensjon av 15 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol i en løsning av 7,2 g isobutylen i 130 ml tert.-butanol omsettes med 20 g molekylkarsil (Union Carbide type 3A) og med en løsning av 19,5 g gassformig hydrogenklorid i 150 ml tert.-butanol. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 50 min. og helles så på en blanding av is og 1,2 1 vandig natriumbikarbonat-løsning, hvoretter man tilsetter metylenklorid. Den uløselige delen av blandingen frafiltreres over kiselgel, og filtratet ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De organiske fasene slås sammen, tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten løses i 800 ml metylenklorid, hvoretter man tilsetter 28 g kiselgel (kornstørrelse: 0,04-0,06 mm) og rører i 1 time ved romtemperatur. Man filtrerer kiselgelen fra, inndamper filtratet og krystalliserer resten fra eter. Det erholdte intramolekylært deprotonerte 2-[[(2-klor-2-metyl-propyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation viser et smp. på 132-134°C (spaltning).
Eksempel 2
100 mg intramolekylært deprotonert 2-[[(2-klor-2-metyl-propyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation oppløses i 5 ml eddikester, hvoretter man tilsetter 0,5 ml 4.7N metanolisk saltsyre, inndamper løsningen og krystalliserer resten fra tert.-butyl-metyleter/eter. Det erholdte 2-[[(2-klor-2-metylpropyl))tio]-metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl ] pyridiniumklorid viser et smp. på 140-142°C (spaltning).
Eksempel 3
En suspensjon av 5 g intramolekylært deprotonert 2-[[(2-klor-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(tri-flurometyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation i 100 ml IN vandig saltsyre røres 9 timer ved romtemperatur og helles så på en blanding av is og vandig natriumbikarbonat, hvoretter man ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De samlede metylenkloridekstrakter tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten omkrystalliseres to ganger fra eter, hvorved man får intramolekylært deprotonert 2-[[(2-hydroksy-2-metyl-propyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 144-14 5°C.
Eksempel 4
En løsning av 200 mg metansulfonsyre og ca. lg gassformig isobutylen i 20 ml metanol blandes med 370 mg 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol, hvoretter man rører ved romtemperatur i 18 timer og deretter inndamper reaksjonsblandingen. Man blander resten med metylenklorid og vandig natriumbikarbonatløsning, skiller metylenkloridfasen fra og ekstraherer den vandige fasen med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes og inndampes. Ved omkrystallisering av resten fra eter/n-heksan får man intramolekylært deprotonert 4-metoksy-2-[[(2-metoksy-2-metylpropyl)-tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 155-156°C.
Eksempel 5
En løsning av 200 mg metansulfonsyre og ca. 0,5 g gassformig isobutylen i 20 ml etanol blandes med 350 mg 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)-benzimidazol, hvoretter man rører i 18 timer ved romtemperatur, inndamper reaksjonsblandingen og blander resten med metylenklorid og vandig natriumbikarbonatløsning. Heretter skiller man metylenkloridfasen fra og ekstraherer den vandige fasen med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes og inndampes. Ved omkrystallisering av resten fra eter får man intramolekylært deprotonert 2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 132-134°C.
Eksempel 6
10 ml mettet etylenglykolmonometyleter mettet med isobutylen blandes med 192 mg metansulfonsyre og 370 mg 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)ben zimidazol. Løsningen røres under isobutylenatmosfære i 4 timer ved romtemperatur og inndampes deretter. Resten blandes med metylenklorid og vandig natriumbikarbonatløsning, hvoretter man skiller metylenkloridfasen fra og ekstraherer den vandige fasen med metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes og inndampes. Resten krystalliseres fra eter, og man får intramolekylært deprotonert 4-metoksy-2-[[[2-(2-metoksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimi-dazolyl ] pyridiniumkation med smp. 110-112°C (spaltning).
Eksempel 7
4 ml etylenglykol mettet med isobutylen blandes med 2 00 mg metansulfonsyre og 370 mg 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol. Løsningen røres 9 timer ved romtemperatur under isobutylenatmosfære og helles deretter på is og natriumbikarbonat. Den dannede vandige løsningen ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter tørkes og inndmapes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (10:1) som elueringsmiddel, hvoretter man anvender metoden mid-delstrykk-lynkromatografi. Ved omkrystallisering fra eter/n-heksan får man det intramolekylært deprotonerte 2-[[[2-(2-hydroksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 60-70°C.
Eksempel 8
a) 10,6 g 5-fluor-2-benzimidazoltiol oppslemmes i 570 ml alkohol og blandes med 13,1 g 2-klormetyl-4-metoksy-3-metyl-pyridin-hydroklorid. Under iskjøling drypper man til en løsning av 5 g natriumhydroksyd i 130 ml vann, lar blandingen koke natten over ved tilbakeløp og inndampes så i vakuum til ca. 1/3 av volumet. Etter tilsetning av 500 ml vann frafiltreres de dannede krystaller og vaskes først med vann og så grundig med eter. Man får 5-fluor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]benzimidazol med smp. 128°C. b) 2,0 g 5-fluor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-benzimidazol oppløst i 100 ml metylenklorid blandes med 1,2 g
kaliumkarbonat. Ved -30°Ctilsetter man 1,6 g m-klorperbenzosyre, rører løsningen videre i 5 min. og heller den deretter i en blanding av 30 ml mettet natriumbikarbonatløsning og 3 0 ml vann. Den organiske fasen skilles fra, tørkes over natriumsulfat, blandes med 5,0 ml trietylamin og inndampes i vakuum. Krystallisasjon av resten fra metylenklorid/petroleter (lavtkokende)/eter gir 5-fluor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]benzimidazol med smp. 175°C.
c) En løsning av 3,2 g 5-fluor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol i 200 ml tert. butanol
mettes 30 min. med isobutylengass, og blandes så med en nyfremstilt løsning av 22,4 g hydrogenkloridgass i 200 ml tert. butanol, røres natten over ved romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten tas opp i metylenklorid, hvoretter løsningen ekstraheres med 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytral med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Krystallisasjon av resten fra metylenklorid/petroleter (lavtkokende) gir intramolekylært deprotonert 2-[[(2-klor-2-metylpropyl)tio]-metyl]-1-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-metoksy-3-metylpyridiniumkation med smp. 136-138°C.
Eksempel 9
En løsning av 2 g metansulfonsyre i 200 ml metanol mettes 30 min. med isobutylengass og blandes så med 3,2 g 5-fluor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol, røres natten over ved romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten tas opp i metylenklorid, hvoretter løsningen ekstraheres med 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytral med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Krystallisering av resten fra metylenklorid/petroleter (lavtkokende) gir intramolekylært deprotonert 1-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-metoksy-2-[[(2-metoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-3-metylpyridiniumkation med smp. 142-143°C.
Eksempel 10
450 mg intramolekylært deprotonert 2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation oppløses i metylenklorid, hvoretter man tilsetter 2 ml 4,7N metanolisk saltsyre, inndamper løsningen og krystalliserer resten fra eter. Det erholdte 2~[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid viser et smp. på 119-120°C.
Eksempel 11
370 mg intramolekylært deprotonert 2-[[[2-(2-hydroksyetoksy) -2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation oppløses i metanol, hvoretter man tilsetter 100 mg metansulfonsyre, inndamper løsningen og så krystalliserer resten fra eter/eddikester. Det erholdte 2-[[[2-(2-hydroksyetoksy)-2-metylpropyl]-tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl]pyridinium-metansulfonat viser et smp. på 105-107°C (spaltning).
Eksempel 12
483,5 mg intramolekylært deprotonert 4-metoksy-2-[[[2-(2-metoksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl) -2-benzimidazolyl) pyridiniumkation oppløses i 5 ml metanol, hvoretter man tilsetter 96 mg metansulfonsyre, inndamper løsningen og løser resten flere ganger i eddikester og inndamper den hver gang. Den harpiksaktige rest tørkes i høyvakuum, hvoretter man får 4-metoksy-2-[[[2-(2-metoksyetoksy) -2-metylpropyl]tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-metansulfonat som skum. Mikroanalysen viser følgende verdier:
Summeformel; C23<H>29<F>3N3O3S 1:1CH3S03; MG 579,65
Eksempel 13
En løsning av 160 mg gassformig isobutylen og 350 mg 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol i 5 ml dietylenglykolmonometyleter blandes med 200 mg metansulfonsyre, hvoretter man rører i 18 timer ved romtemperatur og så nøytraliserer reaksjonsblandingen med 100 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Natriumbi-karbonatløsningen ekstraheres flere ganger med eter, og de sammenslåtte organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lykromatografi anvendes. Ved omkrystallisering fra n-heksan får man det intramolekylært deprotonerte 4-metoksy-2-[[[2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-2-metylpropyl]tio]metyl]-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 103-106°C.
Eksempel 14
En løsning av 500 mg intramolekylært deprotonert 2-[[(2-hydroksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation i 1,5 ml eddiksyre og 3 ml eddiksyreanhydrid blandes med 3 dråper perklorsyre og røres i 5 timer ved romtemperatur. Man nøytra-liserer reaksjonsblandingen med mettet vandig natriumbi-karbonatløsning, ekstraherer flere ganger med metylenklorid, tørker ekstraktene over natriumsulfat, filtrerer og avdamper metylenkloridet. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (10:1) som elueringsmiddel, hvorunder mellomtrykk-lynkromatografimetoden anvendes. Ved krystalli-ser ing fra eter/n-heksan får man intramolekylært deprotonert 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 71-78°C.
Eksempel 15
467,5 mg intramolekylært deprotonert 2-[[2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation oppløses i 5 ml metanol,
hvoretter man tilsetter 96 mg metansulfonsyre, inndamper løsningen, løser resten flere ganger i eddikester og hver gang inndamper løsningen igjen. Den harpiksaktige resten tørkes i høyvakuum, hvorunder det oppstår 2-[[(2-acetoksy-2-metylpro-pyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-metansulfonat (1:1) som skum. Mikroanalysen viser følgende verdier:
Summeformel; C22H25<F>3N3O3S 1:1 CH3SO3; MG 563,61
Eksempel 16
En løsning av 1 g metansulfonsyre og ca. lg gassformig isobutylen i 15 ml n-propanol blandes med 2 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol, hvorunder man rører blandingen ved romtemperatur i 18 timer i en kolbe utstyrt med en kjølefelle (aceton/tørris) og deretter inndamper. Man blander resten med metylenklorid og vandig natriumbikarbonatløsning, skiller metylenkloridfasen fra og ekstraherer den vandige fasen med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvorunder man anvender metoden mellomtrykk-lynkromatografi. Med krystallisering fra eter/n-heksan får man intramolekylært deprotonert 4-metoksy-3-metyl-2-[[(2-metyl-2-propoksypropyl)-tio]metyl]-1-[(5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 106-108°C.
Eksempel 17
En løsning av 2 g metansulfonsyre og ca. 2 g gassformig isobutylen i 5 ml dietylenglykol blandes med 3 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)-benzimidazol, hvoretter man rører blandingen ved romtemperatur i 18 timer i en kolbe utstyrt med en kjølefelle (aceton/tørris) og deretter inndamper. Man blander resten med metylenklorid og vandig natriumbikarbonatløsning, skiller metylenkloridfasen fra og ekstraherer den vandige fasen med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel (kornstørrelse: 0,04-0,06 mm) med metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes.
Det rensede intramolekylært deprotonerte 2-[[[2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]-2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation oppløses flere ganger i eddikester, og den erholdte løsning inndampes hver gang. Den harpiksaktige rest tørkes i høyvakuum, hvorunder et skum oppstår. Mikroanalysen viser følgende verdier: Summeformel; C24<H>30<F>3<N>3O4S; MG 513, 57
Eksempel 18
En løsning av 1 g metansulfonsyre og ca. lg gassformig isobutylen i 15 ml n-butanol blandes med 2 g 1-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol, hvoretter man rører blandingen ved romtemperatur i 3 timer i en kolbe utstyrt med en kjølefelle (aceton/tørris) og deretter inndamper. Man blander resten med metylenklorid og vandig natriumbikarbonatløsning, skiller metylenkloridfasen fra og ekstraherer den vandige fasen med metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Ved krystallisering fra eter/n-heksan får man det intramolekylært deprotonerte 2-[[(2-butoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 78-80°C.
Eksempel 19
En løsning av 19 g polyfosforsyre-etylester og 6,3 g intramolekylært deprotonert 2-[[(2-hydroksy-2-metylpropyl)tio]-metyl]-4-metoksy-3-metyl]-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazo-lyl ]pyridiniumkation i 150 ml kloroform og 45 ml toluen oppvarmes i ca. 60 timer ved tilbakeløp. Man heller reaksjonsblandingen på mettet vandig natriumkarbonatløsning, ekstraherer flere ganger med metylenklorid, tørker de samlede ekstrakter over natriumsulfat og avdamper metylenkloridet. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Ved krystallisering fra eter/n-heksan får man intramolekylært deprotonert 4-metoksy-3-metyl-2-[[(2-metylpropenyl)tio]metyl]-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazo-lyl]pyridiniumkation med smp. 126-127°C.
Eksempel 2 0
60 mg intramolekylært deprotonert 4-metoksy-3-metyl-2-[[(2-metylpropenyl)tio]metyl]-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl] pyridiniumkation oppløses i metylenklorid, hvoretter man tilsetter 0,5 ml 4,7N metanolisk saltsyre, inndamper løsningen og krystalliserer resten fra eddikester/eter. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[[(2-metylpropeny1)tio]metyl]-1-[5-(tri fluor-metyl)-2-benzimidazolyl ] pyridiniumklorid viser et smp. på 142-144°C.
Eksempel 21
En løsning av 2 g metansulfonsyre i 200 ml abs.etanol mettes i 45 min. med isobutylengass og blandes deretter med 3,2 g 5-fluor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sul-finyl]benzimidazol, hvoretter man rører natten over ved romtemperatur og deretter inndamper i vakuum. Resten tas opp i metylenklorid, hvorpå løsningen ekstraheres med 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytral, tørkes og inndampes i vakuum. Kromatografi på kiselgel med metanol-metylenklorid (5:95) og etterfølgende krystallisering fra metylenklorid/- petroleter (lavtkokende) gir intramolekylært deprotonert (-)-2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-l-(5-fluor-2-benzimida-zolyl)-4-metoksy-3-metylpyridiniumkation med smp. 121-122°C.
Eksempel 22
En løsning av 2 g metansulfonsyre i 200 ml dioksan mettes 45 min. med isobutylengass og blandes så med 3,2 g 5-fluor-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulf inyl]benz imidazol. Etter 10 min. røring tilsetter man 5 ml etylenglykol, hvoretter blandingen røres 48 timer ved romtemperatur og så inndampes i vakuum. Resten tas opp i metylenklorid, hvoretter løsningen ekstraheres med 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytral med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Krystallisering fra metylenklorid/abs. eter/petroleter (lavtkokende) gir intramolekylært deprotonert 1-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-2-[[[2-(2-hydroksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-3-metylpyridiniumkation med smp. 75-80PoC.
Eksempel 2 3
a) 40,7 g 4,5-difluor-o-fenylendiamin-dihydroklorid oppslemmes i 655 ml isopropanol. Under røring drypper man til en
løsning av 22,5 g kaliumhydroksyd i 250 ml vann og blander med 39,7 g kaliumetylxantogenat, hvoretter løsningen kokes natten over ved tilbakeløp, så fortynnes med 300 ml vann og stilles nøytral med iseddik. Den oppståtte suspensjon røres enda en time ved 60-70°C. Isopropanolen fjernes fra blandingen i stor grad i vakuum. Etter tilsetning av 1 1 vann frafiltreres det faste stoff, vaskes med vann og oppløses så i eter, hvoretter løsningen ekstraheres med 1,2 1 vann, behandles med aktivt karbon, tørkes og inndampes i vakuum. Resten oppslemmes i petroleter (lavtkokende) og filtreres fra. Man får 5,6-difluor-2-benzimidazoltiol med smp. over 300°C. b) En oppslemming av 23 g 5,6-difluor-2-benzimidazoltiol i 740 ml alkohol blandes med 22,1 g 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin-hydroklorid. Under iskjøling drypper man til en løsning av 10 g natriumhydroksyd i 350 ml vann, lar løsningen koke natten over ved tilbakeløp og inndamper den så i vakuum til ca. 1/3 av sitt volum. Etter tilsetning av 1200 ml vann frafiltreres krystallene og vaskes så først med vann og deretter grundig med eter. Man får 5,6-difluor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]benzimidazol med smp. 216-218°C. c) En løsning av 13,7 g 5,6-difluor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]benzimidazol i 800 ml metylenklorid og 130 ml
metanol blandes med 6,9 g kaliumkarbonat. Ved -30°C tilsetter man under røring 9,6 g m-klorperbenzosyre, hvoretter løsningen røres videre i 5 min. og så helles i en blanding av 200 ml mettet natriumbikarbonatløsning og 200 ml vann. Den fraskilte
organiske fasen tørkes over natriumsulfat, blandes med 5,0 ml trietylamin og inndampes i vakuum. Krystallisering fra metylenklorid-metanol-eter gir 5,6-difluor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl))metyl]sulfinyl]benzimidazol med smp. 188-189°C. d) En løsning av 2 g metansulfonsyre i 200 ml metanol mettes 45 min. med isobutylengass og blandes så med 3,37 g 5,6-difluor-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol , hvoretter blandingen røres natten over ved romtemperatur og så inndampes i vakuum. Resten tas opp i metylenklorid, hvoretter løsningen ekstraheres med 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytral med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Krystallisering av resten fra metylenklorid/petroleter (lavtkokende) gir intramolekylært deprotonert 1-(5,6-difluor-2-benzimidazolyl)-4-metoksy-2-[[(2-metoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-3-metylpyridiniumkation med smp. 15 3-155°C.
Eksempel 2 4
En løsning av 2 g metansulfonsyre i 200 ml etanol mettes 45 min. med isobutylengass, og blandes så med 3,37 g 5,6-difluor-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol , røres natten over ved romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten tas opp i metylenklorid, hvoretter løsningen ekstraheres med 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytral med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Krystallisering av resten fra metylenklorid/petroleter (lavtkokende) gir intramolekylært deprotonert 1-(5,6-difluor-2-benzimidazolyl)-4-metoksy-2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-3-metylpyridiniumkation med smp. 122-124°C.
Eksempel 25
En løsning av 3,37 g 5,6-difluor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol i 200 ml tert. butanol mettes 45 min. med isobutylengass, og blandes så med en nylaget løsning av 23 g hydrogenkloridgass i 200 ml tert. butanol, røres 48 timer ved romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten tas opp i metylenklorid, hvoretter løsningen ekstraheres med 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytral med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Krystallisering av resten fra metylenklorid/petroleter (lavtkokende) gir intramolekylært deprotonert 2-[[(2-klor-2-metylpropyl)tio]metyl]-1-(5,6-difluor-2-benzimidazolyl]-4-metoksy-3-metylpyridiniumkation med smp. 138-140°C.
Eksempel 26
500 mg 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on oppløses i 50 ml tert.-butanol mettet med gassformig saltsyre og får stå 3 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes, og resten krystalliseres fra eddikester. Det erholdte 2-[[(2-klor-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoin-deno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smp. ved 168-172°C (spaltning).
Eksempel 27
En oppslemming av 1,75 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyri-dyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol i en løsning av 800 mg isobutylen i 25 ml trietylenglykolmonometyleter blandes med 1 g metansulfonsyre og røres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, og den vandige fasen vaskes flere ganger med eter, og de samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med eter og metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Det harpiksaktige reaksjonsproduktet tørkes i høyvakuum, hvorunder man får det intramolekylært deprotonerte 4-metoksy-2-[[[2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy]-2-metyl-propyl]tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl] pyridiniumkation som skum. Mikroanalysen viser følgende verdi:
Summeformel; C27<H>36<F>3<N>3O5S; MG 571,66
Eksempel 28
En oppslemming av 1,75 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyri-dyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol i 25 ml trietylenglykol blandes under isobutylenatmosfære med 1 g metansulfonsyre og røres i 25 min. ved romtemperatur. Blandingen nøytraliseres med mettet vandig natriumbikarbonatløs-ning; den vandige fasen ekstraheres flere ganger med eddikester, og de samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med eter/- metylenklorid (20:1) og metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Det harpiksaktige reaksjonsproduktet tørkes i høyvakuum, hvorunder man får intramolekylært deprotonert 2-[[[2-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy]-2-metylpropyl]tio]-metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl ] pyridiniumkation som skum. Mikroanalysen viser følgende verdier:
Summeformel; C26<H>34<F>3N3<O>5S.0,8H20.0,25 AcoEt
MG 594,07
Eksempel 29
En oppslemming av 1,75 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyri-dyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol i 25 ml tetraetylenglykol blandes under konstant isobutylenatmosfære med 1 g metansulfonsyre og røres i 25 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med mettet vandig natriumbi-karbonatløsning, den vandige fasen ekstraheres flere ganger med eddikester, og de samlede organiske fasene tørkes over natrium-sulf at og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med eter/metylenklorid (20:1) og metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Det harpiksaktige reaksjonsproduktet tørkes i høyvakuum, hvorunder man får intramolekylært deprotonert 2-
[[[2-[2-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy]etoksy] -2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation som skum. Mikroanalysen viser følgende verdier:
Summeformel; C28<H>38<F>3N3°6S; MG 601,68
Eksempel 3 0
En løsning av 62 mg gassformig isobutylen i 1,75 ml metanol og 77 mg metansulfonsyre blandes med 93 mg 2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl) benzimidazol , hvoretter man rører i 10 min. ved romtemperatur og så nøytraliserer reaksjonsblandingen med natriumbi-karbonatløsning. Natriumbikarbonatløsningen ekstraheres flere ganger med metylenklorid, de samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres fra eter/n-heksan i kjøleskap. Det oppnådde intramolekylært deprotonerte 4-metoksy-2-[[(2-metoksy-2-metylpropyl)tio]metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation viser et smp. på 90-93°C (spaltning).
Eksempel 31
En løsning av 5 ml cykloheksan og 1 g metansulfonsyre i 20 ml metanol blandes med 2 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyri-dyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol, hvoretter man rører i 24 timer ved romtemperatur og så nøytraliserer reaksjonsblandingen med en natriumbikarbonatløsning. Natrium-bikarbonatløsningen ekstraheres flere ganger med metylenklorid; de samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliserer fra eter/n-heksan. Det oppnådde intramolekylært deprotonerte 4-metoksy-2-[[(trans-2-metoksycykloheksyl)tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation viser et smp. på 115-120°C (spaltning).
Eksempel 32
450 mg intramolekylært deprotonert 2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation oppløses i metanol og blandes med 110 mg metansulfonsyre. Løsningen inndampes flere ganger under tilsetning av n-heksan hver gang. Resten krystalliserer fra tert.-butyl-metyleter. Det erholdte 2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-metansulfonat viser et smp. på 49-54°C.
Eksempel 3 3
310 mg intramolekylært deprotonert 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation oppløses i metanol, hvoretter løsningen surgjøres med 4,7N metanolisk saltsyre og deretter inndampes. Man tilsetter resten eddikester, inndamper, tilsetter igjen eddikester og inndamper på nytt. Man krystal-lisererer fra eter og får 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]-metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl]pyridiniumklorid med smp. 116-118°C.
Eksempel 34
En oppslemming av 380 mg 1-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol i en løsning av 0,2 g isobutylen i 3 ml tert.-butanol blandes med 0,6 g molekylarsil (Union Carbide Type 3A) og med en løsning av 0,5 g gassformig hydrogenklorid i 3,7 ml tert. butanol. Man rører reaksjonsblandingen i 50 min. ved romtemperatur, heller den så på en blanding av is og vandig natriumbikarbonatløsning og tilsetter deretter metylenklorid. Blandingen filtreres, og filtratet ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes og inndampes. Resten løses i 10 ml metylenklorid, hvoretter man tilsetter 0,7 g kiselgel (kornstørrelse: 0,04-0,06 mm) og rører i 1 time ved romtemperatur. Kiselgelen frafiltreres, og filtratet inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmid del, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Ved omkrystallisering fra eter/n-heksan får man intramolekylært deprotonert 2-[[(2-klor-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3,5-dimetyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 92-93°C.
Eksempel 35
En oppslemming av 100 mg intramolekylært deprotonert 2-[[(2-klor-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3,5-dimetyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation i 2 ml IN vandig saltsyre røres i 10 timer ved romtemperatur og helles så i en blanding av is og vandig natriumbikarbonatløsning. Den vandige fasen vaskes flere ganger med metylenklorid, de samlede organiske fasene tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (10:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Det harpiksaktige reaksjonsproduktet tørkes i høyvakuum, hvorunder man får intramolekylært deprotonert 2-[[(2-hydroksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3,5-dimetyl-l-[5-(trifluormetyl) -2-benzimidazolyl]pyridiniumkation som skum. Mikroanalysen viser følgende verdier:
Summeformel; C21<H>24<F>3N3O2S; MG 439,50
Eksempel 3 6
a) En løsning av 9,4 g 2-(klormetyl)-3-metyl-4-nitropyridin og 10 g 5-(trifluormetyl)-2-benzimidazoltiol i 260 ml abs. aceton blandes med 13 g finmalt kaliumkarbonat og røres ved romtemperatur under argon i 18 timer. 180 ml aceton avdestilleres i vakuum, hvoretter den gjenværende del av reak-sj onsblandingen helles på is. Det utkrystalliserte produkt frafiltreres og tørkes i tørkeskap ved 35°C. Ved omkrystallisering fra eddikester/n-heksan får man 2-[[(3-metyl-4-nitro-2-pyridyl)metyl]tio]-5-(trifluormetyl)benzimidazol med smp. 192-193°C. b) 600 mg natriumhydrid-dispersjon (55-60% i olje) oppløses i 50 ml abs. etanol under argon. Man tilsetter 3,68 g 2-[[(3-metyl-4-nitro-2-pyridyl)metyl]tio]-5-(trifluormetyl)benzimidazol og rører løsningen i 1 time ved 7 0°C. Man nøytraliserer løsningen med iseddik og inndamper blandingen i vakuum. Man blander resten med vandig natriumbikarbonatløsning og metylenklorid. Den organiske fasen skilles fra, og den vandige fasen ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1), hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes og trykket dannes med nitrogengass. Man får 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]-tio]-5-(trifluormetyl)benzimidazol. Etter omkrystallisering fra eddikester/eter smelter produktet ved 173-177°C. c) 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5-(trifluormetyl) benzimidazol kan også fremstilles som følger: En løsning av 5 g 2-(klormetyl)-4-etoksy-3-metylpyridin og 5 g 5-(trifluormetyl)-2-benzimidazoltiol i 130 ml abs. aceton blandes med 5 g finmalt kaliumkarbonat og røres 2 timer ved romtemperatur under argon. 100 ml aceton avdestilleres i vakuum, hvoretter den gjenværende del av reaksjonsblandingen helles på is. Det utkrystalliserte produktet frafiltreres og oppløses i metylenklorid, den erholdte løsning vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel under eluering med metylenklorid og metylenklorid/eddikester (1:1) , hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Man får 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5-(trifluormetyl) benzimidazol , som etter omkrystallisering fra eddikester/eter smelter ved 173-177°C.
d) En løsning av 2,5 g 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]tio]-5-(trifluormetyl)benzimidazol i 20 ml kloroform
blandes ved -40°C raskt med en løsning av 1,5 g m-klorperbenzosyre i kloroform. Så røres løsningen 10 min. og ekstraheres med 10%-ig natriumkarbonatløsning, kloroformløsningen blandes med 3 dråper trietyleamin, tørkes og inndampes. Det
erholdte 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)-2-benzimidazol bearbeides direkte videre. e) 80 ml etanol mettet med isobutylen blandes med 2,7 g 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl) -2-benzimidazol, og under isobutylenatmosfære tilsettes en løsning av 1 g metansulfonsyre i 5 ml etanol. Man rører løsningen i 18 timer ved romtemperatur og inndamper deretter. Resten blandes med metylenklorid og vandig natriumbikarbonat-løsning, den organiske fasen skilles fra, og den vandige fasen vaskes med metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel under eluering med metylenklorid/metanol (10:1), hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Det oppnådde intramolekylært deprotonerte 4-etoksy-2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]-metyl]-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation surgjøres i eter med gassformig hydrogenklorid, hvoretter man inndamper løsningen og krystalliserer resten fra eter. Man får 4-etoksy-2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-1-[5-(trifluormetyl) -2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid, som smelter ved 145-147°C under spaltning.
Eksempel 37
a) En oppslemming av 13 g 5,6-diklor-2-benzimidazoltiol i 360 ml alkohol blandes med 13 g 2-klormetyl-4-metoksy-3-metyl-pyridin-hydroklorid. Under iskjøling tildrypper man en løsning av 4 g natriumhydroksyd i 170 ml vann, lar blandingen koke natten over ved tilbakeløp og inndamper den så i vakuum til ca. 1/3 av sitt volum. Etter tilsetning av 600 ml vann frafiltreres krystallene og vaskes først grundig med vann og deretter med eter. Man får 5,6-diklor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]benzimidazol med smp. 254-256°C. b) En løsning av 1,0 g 5,6-diklor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]benzimidazol i 150 ml metylenklorid og 30 ml
metanol blandes med 0,5 g kaliumkarbonat. Ved -30°C tilsetter man under røring 0,6 g m-klorperbenzosyre, hvoretter løsningen røres videre 5 min. og så helles i en blanding av 20 ml mettet
natriumbikarbonatløsning og 20 ml vann. Den fraskilte organiske fasen tørkes over natriumsulfat, blandes med 0,5 ml trietylamin og inndampes i vakuum. Krystallisering fra metylenklorid-metanol-eter gir 5,6-diklor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol med smp. 173°C. c) En løsning av 2 g metansulfonsyre i 200 ml etanol mettes 45 min. med isobutylengass, blandes så med 3,7 g 5,6-diklor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol, røres natten over ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum. Resten tas opp i metylenklorid, hvoretter løsningen ekstraheres med 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytral med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Krystallisering av resten fra metylenklorid/petroleter (lavtkokende) gir intramolekylært deprotonert 1-(5,6-diklor-2-benzimidazolyl)-2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metylpyridiniumkation med smp. 141-143°C.
Eksempel 3 8
En løsning av 3,7 g 5,6-diklor-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol i 200 ml tert.butanol mettes 45 min. med isobutylengass, blandes så med en nylaget løsning av 23 g hydrogenkloridgass i 200 ml tert.butanol, røres 48 timer ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum. Resten tas opp i metylenklorid, hvoretter løsningen ekstraheres med 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytral med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Krystallisering av resten fra metylenklorid/petrolet (lavtkokende) gir intramolekylært deprotonert 2-[[(2-klor-2-metylpropyl)tio]metyl]-1-(5,6-diklor-2-benzimidazolyl)-4-metoksy-3-metylpyridiniumkation med smp. 136-138°C.
Eksempel 39
En oppslemming av 2,7 g 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol i en løsning av1,4g isobutylen i 21 ml tert.butanol blandes med 2 g molekylarsil (Union Carbide Type 3A) og med en løsning av 3,5 g gassformig hydrogenklorid i 26 ml tert.butanol. Reaksjons blandingen røres i 50 minutter ved romtemperatur og helles så på en blanding av is og 200 ml vandig natriumbikarbonatløsning, hvoretter man tilsetter metylenklorid. Den uløselige delen av blandingen filtreres fra over kiselgel, og filtratet ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De organiske faser slås sammen, tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten løses i 80 ml metylenklorid, hvoretter man tilsetter 5 g kiselgel (kornstørrelse: 0,04-0,06 mm) og røres én time ved romtemperatur. Man filtrerer kiselgelen fra, inndamper filtratet og krystalliserer resten fra eter. Det oppnådde intramolekylært deprotonerte 2-[[(2-klor-2-metylpropyl)tio]-metyl]-4-etoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]-pyridiniumkation viser et smp. på 152°C (spaltning).
Eksempel 4 0
En oppslemming av 1,5 g intramolekylært deprotonert 2-[[(2-klor-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-etoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation i 30 ml IN vandig saltsyre røres i 9 timer ved romtemperatur og helles så på en blanding av is og vandig natriumbikarbonatløsning, hvoretter man flere ganger ekstraherer med metylenklorid. De samlede metylenkloridekstrakter tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Ved krystallisering fra eter får man intramolekylært deprotonert 2-[[(2-hydroksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-etoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 162°C (spaltning).
Eksempel 41
En løsning av 1,3 g intramolekyklært deprotonert 2-[[(2-hydroksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-etoksy-3-metyl-1-[5-trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation i 4,1 ml eddiksyre og 8,3 ml eddiksyreanhydrid blandes med 8 dråper perklorsyre og røres i 5 timer ved romtemperatur. Man nøytra-liserer reaksjonsblandingen med mettet vandig natriumkarbonat-løsning, ekstraherer flere ganger med eter, tørker ekstraktene over natriumsulfat, filtrerer og avdamper eteren. Resten krystalliseres fra eter/n-heksan, hvorved man får intramolekylært deprotonert 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-etoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 108-109°C (spaltning).
Eksempel 4 2
En løsning av 2 g intramolekylært deprotonert 2-[[[2-(2-hydroksyetoksy)-2-metylpropyl]tiojmetyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation i 6,2 ml eddiksyre og 12,5 ml eddiksyreanhydrid blandes med 8 dråper perklorsyre og røres i 5 timer ved romtemperatur. Man nøytra-liserer reaksjonsblandingen med mettet vandig sodaløsning, ekstraherer flere ganger med metylenklorid, tørker ekstraktene over natriumsulfat, filtrerer og avdamper metylenkloridet. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (10:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatograf i anvendes. Ved krystallisering fra eter/n-heksan får man det intramolekylært deprotonerte 2-[[[2-(2-acetoksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation med smp. 85-89°C.
Eksempel 43
En løsning av 1,3 g metansulfonsyre og ca. 8 g gassformig isobutylen i 100 ml isopropanol blandes med2,5g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)-benzimidazol, hvoretter man rører ved romtemperatur under isobutylenatmosfære i 66 timer og så inndamper reaksjonsblandingen. Man blander resten med metylenklorid og vandig natriumbikarbonatløsning, skiller metylenkloridfasen fra og ekstraherer den vandige fasen med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-lynkromatografi anvendes. Det rensede reaksjonsprodukt oppløses i eddikester og surgjøres med en løsning av gassformig saltsyre i etanol, hvoretter man fordamper løsningsmiddelsystemet. Resten krystalliseres fra eddikester/eter, hvorunder man får 2-(2-isopropoksy-2-metyl-propyl)-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl] pyridiniumklorid med smp. 123-126°C.
Eksempel A
Krystallinske forbindelser med formel I kan anvendes som virkestoff for fremstilling av hardgelatinkapsler, hvis innhold har følgende sammensetning pr. kapsel:
Virkestoffet og hjelpestoffene blandes med hverandre, og blandingen fylles i hardgelatinkapsler med passende størrelse. Om nødvendig utstyres kapslene så med en magesaftresistent lakk, bestående av hydroksypropylmetylcelluloseftalat.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av benzimidazol-2-yl-
pyridiniumforbindelser med den generelle formel
hvori
R<1> ,R<2> ,R<3> ogR<4> hver betyr hydrogen, fluor, klor,
trifluormetyl, cyano eller en rest med formelen
eller to nabostående av disse substituenter betyr sammen med karbonatomene, som de er bundet til en 5-, 6- eller 7-leddet ring som inneholder minst ett av strukturelementene
med det forbehold at av symbolene R <1> ,R<2> ,R<3> ogR<4> betyr minst ett, men høyden tre hydrogen;
R <5> betyr hydrogen eller en negativ ladning;
R<6> og R <8> betyr hver hydrogen eller lavere alkyl;
R<7> betyr lavere alkoksy;
R<9> ogR<10> betyr hver hydrogen eller lavere alkyl og
R <11> ogR 1 <2> betyr hver lavere alkyl; eller to av substituenteneR<9> ogR 10 ellerR<9> ogR 11 ellerR<11> ogR 12 sammen med det eller de karbonatom(er) som de er bundet til en 5-, 6- eller 7-leddet karbocyklisk ring og de to øvrige av substituenteneR<9> ,R 10.R 11 ogR<12> hver hydrogen eller lavere alkyl;
eller R <9> sammen med X en ytterligere karbon-karbon-binding,R 1 <0> hydrogen eller lavere alkyl ogR<11> ogR 12 hver lavere alkyl;
R<13> betyr lavere alkyl;
R<14> ogR<15> hver hydrogen eller lavere alkyl eller sammen
med nitrogenatomet en 5-, 6- eller 7-leddet mettet hetero-cyklisk ring;
R<16> betyr lavere alkyl;
X klor, brom eller en rest med formelen -O R <17> , eller som
allerede nevnt, sammen med R <9> en ytterligere karbon-karbon-binding;
R<17> hydrogen, acyl eller en rest med formelen
R<18> hydrogen eller lavere alkyl; og
R<19> hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere
hydroksyalkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, acyloksy-lavere-alkyl eller acyloksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl;
hvorunder molekylet samlet sett er uladet eller er enkelt positivt ladet, og hvorunder et utvendig anion foreligger i siste tilfellet,
karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvoriR<1> ,R 2,R 3,R 4,R<6> ,R<7> og R <8>
har den ovenfor angitte betydning og R <5> ' betyr hydrogen, under sure betingelser med en forbindelse med den generelle
formel
hvoriR<9> ' ogR<10> ' hver betyr hydrogen eller lavere alkyl ogR<11> ' ogR<12> ' hver betyr lavere alkyl, eller to av substituenteneR<9> ' ogR<10> ' ellerR<9> ' og R <11> ' ellerR 11' ogR<12> ' sammen med det eller de karbonatom(er) som de er bundet til betyr en 5-, 6- eller 7-leddet karbocyklisk ring, og de to øvrige av substituenteneR<9> ',R<10> ',R<11> ' ogR<12> ' hver betyr hydrogen eller lavere alkyl,
og en forbindelse med den generelle formel
hvori X' betyr klor, brom eller en rest med formelen -OR<17> ogR<17> hydrogen eller en rest med den ovennevte formel (k) .
ellerb) omsetter en forbindelse med formel I, hvori X betyr klor eller brom, med en forbindelse med den generelle formel
hvoriR<17> ' betyr hydrogen eller en rest med ovennevnte formel (k),
eller
c) dehydratiserer en forbindelse med formel I, hvori X betyr
en rest med formel -OR17 ogR 17 hydrogen,
eller
d) acylerer en forbindelse med formel I, hvori X betyr en rest med formel -OR17,R 17 hydrogen eller en rest med ovennevnte formel (k) og R <19> lavere hydroksyalkyl eller hydroksy-lavere alkoksy-lavere-alkyl,
hvoretter man isolerer det erholdte produkt som salt eller innvendig salt, og om ønsket overfører et innvendig salt i et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori ingen av symbolene R <1> til R <4> betyr klor,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R <1> og R <4> hver betyr hydrogen og entenR<2> ogR<3> hver fluor eller hver klor eller til sammen en rest med formelen -C(CH3 )2 -CO-C(C <H>3 )2 - ellerR 2 betyr fluor eller trifluormetyl og R <3> hydrogen, hvorunder R <2> fortrinnsvis betyr trifluormetyl og R <3> hydrogen, R <6> hydrogen eller metyl, R <7> metoksy eller etoksy ogR<8> betyr metyl, hvorunder fortrinnsvis R <7> betyr metoksy, og hvori entenR<9> ogR<10> hver betyr hydrogen, R <11> ogR<12> hver metyl og X klor, hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, acetoksy, 2-hydroksyetoksy, 2-metoksyetoksy 2-(2-hydroksyetoksy)etoksy, 2-(2-metoksyetoksy)etoksy, 2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy eller 2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]etoksy eller R <9> sammen med X en ytterligere karbon-karbon-binding,R 1 <0> hydrogen og R <11> ogR 1 <2> betyr hver metyl, ellerR 9 ogR 1 <1> tilsammen tetrametylen,R<1> 0 ogR 12 hver hydrogen og X betyr metoksy, hvorunder fortrinnsvis enten R <9> ogR<10> hver betyr hydrogen,R 11 ogR 1 <2> hver metyl og X klor, hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, acetoksy, 2-hydroksyetoksy eller 2-metoksyetoksy eller R <9> sammen med X en ytterligere karbon-karbon-binding,R 10 hydrogen og R <11> og R12 hver betyr metyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R <9> og R <10> hver betyr hydrogen,R<11> ogR<12> hver met yl og X etoksy, acetoksy, 2-hydroksyetoksy eller 2-metoksyetoksy,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-[[[2-(2-hydroksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-metansulfonat,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av intramolekylært deprotonert 2-[[[2-(2-hydroksyetoksy)-2-metylpropyl]tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation, 4-metoksy-2-[[[2-(2-metoksyetoksy) -2-metylpropyl]tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium-metansulfonat, intramolekylært deprotonert 4-metoksy-2-[[[2-(2-metoksyetoksy)-2-metylpropyl]-tio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]-pyridiniumkation, 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyri- dinium-metansulfonat, 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid , intramolekylært deprotonert 2-[[(2-acetoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation, 2[[(2-etoksy-2-metylpropyl)-tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[ 5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl]pyridinium-metansulfonat, 2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)-tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimida-zolyl] pyridiniumklorid eller intramolekylært deprotonert 2-[[(2-etoksy-2-metylpropyl)tio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Anvendelse av forbindelser med den formel som er angitt i krav 1 for fremstilling av legemidler mot ulcus ventriculi og/eller duodeni.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH290687 | 1987-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883339D0 NO883339D0 (no) | 1988-07-28 |
| NO883339L true NO883339L (no) | 1989-01-30 |
Family
ID=4244272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO88883339A NO883339L (no) | 1987-07-29 | 1988-07-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av benzimidazol-2-yl-pyridiniumforbindelser. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950677A (no) |
| EP (1) | EP0304624A3 (no) |
| JP (1) | JPS6461477A (no) |
| KR (1) | KR890002113A (no) |
| AU (1) | AU1979988A (no) |
| DK (1) | DK405988A (no) |
| FI (1) | FI883555A (no) |
| HU (1) | HU200453B (no) |
| IL (1) | IL87209A0 (no) |
| MC (1) | MC1962A1 (no) |
| NO (1) | NO883339L (no) |
| PT (1) | PT88140A (no) |
| YU (1) | YU146288A (no) |
| ZA (1) | ZA885366B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162317A (en) * | 1988-05-12 | 1992-11-10 | Esai Co., Ltd. | Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same |
| WO1992009595A1 (de) * | 1990-11-29 | 1992-06-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue und bekannte disulfide und ihre verwendung |
| GB9413724D0 (en) * | 1994-07-07 | 1994-08-24 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| GB9600143D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| JP2001512453A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-21 | グラックス グループ リミテッド | ベンゾイミダゾール誘導体 |
| BR9810745A (pt) | 1997-06-10 | 2001-03-13 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzimidazol |
| PL338454A1 (en) | 1997-07-30 | 2000-11-06 | Univ Michigan | Lixofuranosilbenzimidazoles as antiviral agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1476568A (fr) * | 1965-09-07 | 1967-04-14 | Chimetron Sarl | Benzimidazolylpyridiniums et composés apparentés |
| SE8405588D0 (sv) * | 1984-11-08 | 1984-11-08 | Haessle Ab | New compounds |
| DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
-
1988
- 1988-07-20 EP EP88111717A patent/EP0304624A3/de not_active Withdrawn
- 1988-07-20 DK DK405988A patent/DK405988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-21 US US07/222,593 patent/US4950677A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-22 ZA ZA885366A patent/ZA885366B/xx unknown
- 1988-07-25 AU AU19799/88A patent/AU1979988A/en not_active Abandoned
- 1988-07-25 HU HU883894A patent/HU200453B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-25 MC MC881995A patent/MC1962A1/xx unknown
- 1988-07-25 IL IL87209A patent/IL87209A0/xx unknown
- 1988-07-28 KR KR1019880009518A patent/KR890002113A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-28 PT PT88140A patent/PT88140A/pt unknown
- 1988-07-28 JP JP63189550A patent/JPS6461477A/ja active Pending
- 1988-07-28 NO NO88883339A patent/NO883339L/no unknown
- 1988-07-28 FI FI883555A patent/FI883555A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-29 YU YU01462/88A patent/YU146288A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK405988D0 (da) | 1988-07-20 |
| FI883555A (fi) | 1989-01-30 |
| EP0304624A3 (de) | 1989-03-22 |
| AU1979988A (en) | 1989-02-02 |
| ZA885366B (en) | 1989-03-29 |
| US4950677A (en) | 1990-08-21 |
| EP0304624A2 (de) | 1989-03-01 |
| HU200453B (en) | 1990-06-28 |
| MC1962A1 (fr) | 1989-06-30 |
| DK405988A (da) | 1989-01-30 |
| HUT47926A (en) | 1989-04-28 |
| FI883555A0 (fi) | 1988-07-28 |
| KR890002113A (ko) | 1989-04-07 |
| YU146288A (en) | 1990-10-31 |
| JPS6461477A (en) | 1989-03-08 |
| IL87209A0 (en) | 1988-12-30 |
| NO883339D0 (no) | 1988-07-28 |
| PT88140A (pt) | 1990-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69113148T2 (de) | Thioxo-Heterocyclen und ihre pharmazeutische Verwendung. | |
| US4435406A (en) | Imidazole derivatives | |
| EP1300398B1 (en) | Propane-1,3-dione derivatives | |
| DE68926727T2 (de) | Trizyklische Verbindungen | |
| EP0397060A2 (de) | Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JPH08510455A (ja) | １７，２０―リアーゼ阻害活性を有するカルバゾール誘導体 | |
| DE69117355T2 (de) | Bizyklische Pyran-Derivate und ihre Verwendung als 5-Lipoxygenasehemmer | |
| HU195775B (en) | Process for production of derivatives of glycerin and medical compositions containing them as active substance | |
| RU2099336C1 (ru) | Производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антигистаминной активностью | |
| EP0468884B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzimidazole, leur préparation, et leur application en tant que médicaments | |
| BR112021000950A2 (pt) | derivados substituídos de triazolo quinoxalina | |
| FR2465732A1 (fr) | Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| NO159930B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater. | |
| NO883339L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzimidazol-2-yl-pyridiniumforbindelser. | |
| EP0000353A2 (de) | Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten | |
| NO863228L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakodynamisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| US4697020A (en) | Derivatives of 2,4-thiazolidinedione | |
| EP0445073A1 (de) | Benzofurane | |
| Kissane et al. | 1, 3-Dipolar cycloadditions of 2-thio-3-chloroacrylamides with diazoalkanes | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| US5037830A (en) | Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4981861A (en) | Tricyclic imidazole derivatives | |
| US4526895A (en) | 3-Pyridyl-5-alkoxy-pyrazole derivatives and pharmaceutical composition for use as a cardiotonic medication | |
| JPH06340658A (ja) | ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| SE438150B (sv) | 4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c)pyridinderivat och forfarande for deras framstellning |