WO1992009595A1 - Neue und bekannte disulfide und ihre verwendung - Google Patents

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WO1992009595A1
WO1992009595A1 PCT/EP1991/002242 EP9102242W WO9209595A1 WO 1992009595 A1 WO1992009595 A1 WO 1992009595A1 EP 9102242 W EP9102242 W EP 9102242W WO 9209595 A1 WO9209595 A1 WO 9209595A1
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WO
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hydrogen
alkoxy
chloro
trifluoroethoxy
compounds
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PCT/EP1991/002242
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jörg Senn-Bilfinger
Ernst Sturm
Uwe Krüger
Kurt Klemm
Bernhard Kohl
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to new and known disulfides and their use for the production of medicaments which are to be used for the treatment of diseases of the stomach and / or intestine which are caused by Helicobacter bacteria.
  • the invention thus relates to the use of compounds of the formula I.
  • R1 is hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl, completely or predominantly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1, 1,2-trifluoroethoxy or together with R3 if desired l-2C-alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy which is wholly or partly substituted by fluorine means
  • R3 is hydrogen, completely or predominantly fluorine-substituted l-4C-alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy or together with R2 if desired completely or partially substituted by fluorine-substituted 1-2C-A1-kylendioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy
  • R4 signifies hydrogen or 1-4C-alkyl
  • 1-4C-A1 kyl represents straight-chain or branched alkyl radicals;
  • the butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical may be mentioned.
  • 1-4C-Alkoxy stands for straight-chain or branched alkoxy radicals; Examples include the butoxy, i-butoxy, sec.-butoxy, t-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy and in particular the methoxy radical.
  • 1,1-difluoroethylenedioxy- (-0-CF 2 -CH 2 -0-), 1,1,2,2-tetra-fluoroethylenedioxy-, for example, are wholly or partly substituted by fluorine-1C-alkylenedioxy.
  • R2 and R3 together mean all or part of fluorine-substituted 1-2C-alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy
  • the substituents R2 and R3 in adjacent positions - preferably at positions 5 and 6 - are bound to the benzene part of the benzimidazole ring.
  • Suitable salts for compounds of the formula I are preferably all pharmacologically acceptable acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids usually used in galenics.
  • Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate Oxalate, tartrate, amsonate, embonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate or mesilate.
  • water-soluble and water-insoluble acid addition salts such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate,
  • the invention therefore furthermore relates to a method for the treatment of mammals, in particular humans, who are suffering from diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount of one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically acceptable salts.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts for use in the treatment of diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts in the preparation of medicaments which are used to combat diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the invention further relates to medicaments for combating He - ** licobacter bacteria which contain one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the Helicobacter pylori strain should be mentioned in particular.
  • the medicaments are produced by processes known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • excipients for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, dyes or permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active substances can, for example, be administered parenterally (e.g. intravenously) or, in particular, orally.
  • the active ingredients in human medicine are administered in a daily dose of about 0.05 to about 5, preferably 0.1 to 2.5 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 2 to 6, individual doses to achieve the desired result administered.
  • Rl is hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl or together with R31-12-alkylenedioxy
  • R3 is hydrogen or together with R212-alkylenedioxy
  • R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R5 is hydrogen or 1-4C-A1kyl
  • R6 is hydrogen or 1-4C-A1kyl
  • R7 is 1-4C-alkoxy
  • Rl is hydrogen
  • R 2 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl or together with R3 1-2C-A1 means kylendioxy
  • R3 is hydrogen or together with R12-2C-alkylenedioxy
  • R4 is hydrogen
  • R5 is hydrogen or 1-4C-A1kyl
  • R6 Is hydrogen or 1-4C-A1 kyl
  • R7 is 1-4C-alkoxy, and their pharmacologically acceptable salts.
  • Exemplary selected compounds within aspect A of the invention are those of the formula IA in which the substituents have the meanings given in Table 1 below:
  • R1 is hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-A1koxy, completely or predominantly substituted by fluorine-1C-alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1, 1,2-trifluoroethoxy or together with R3 in whole or in part Fluorine-substituted 1-2C-alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy means R3 is completely or predominantly substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-l, 1,2-trifluoroethoxy or together with R2 in whole or in part by fluorine Substituted 1-2C-A1kylenedioxy or Chlortrifluor ⁇ ethylenedioxy means, R4 means hydrogen or 1-4C-alkyl, R5 means hydrogen or 1-4C-A1kyl, R6 means hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy and R7 means l -4C-alkoxy
  • a noteworthy embodiment (embodiment a) of aspect B of the invention is the use according to the invention of compounds of the formula IBa
  • Rl is hydrogen or methyl
  • R2 hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, 2-chloro-l, l, 2-tri-fluoroethoxy or together with R3 Difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or l-chloro-l, 2,2-trifluoroethylene dioxy means
  • R3 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy or together with R2 difluoromethyl methylenedioxy, 1,1,2- Trifluoroethylene dioxy or l-chloro-l, 2,2-trifluoroethylene dioxy means
  • R4 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R5 denotes hydrogen or 1-4C-A1kyl
  • R6 is hydrogen or 1-4C-A1kyl
  • R7 means 1-4C-alkoxy, and their pharmacologically acceptable salts.
  • Exemplary selected compounds according to the invention within embodiment a of aspect B of the invention are those of the formula IBa, in which the substituents have the meanings given in Table 2 below:
  • Rl is hydrogen or methyl
  • R2 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, 2-chloro-l, l, 2-tri * fluoroethoxy or together with R3 Difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoro- - - - R3 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy or together with R2 difluoromethylenedioxy, 1,1,2- Trifluoroethylene dioxy or l-chloro-l, 2,2-trifluoroethylene dioxy means
  • R4 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R5 denotes hydrogen or 1-4C-A1 kyl
  • R6 means 1-4C-alkoxy
  • R7 means 1-4C-alkoxy, and their pharmacologically acceptable salts.
  • Exemplary selected compounds according to the invention within embodiment b of aspect B of the invention are those of the formula IBb, in which the substituents have the meanings given in Table 3 below:
  • Rl is hydrogen
  • R2 hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluorine ethoxy, 2-chloro-l, l, 2-tri-fluoroethoxy or together with R3 Difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or l-chloro-l, 2,2-trifluoroethylene dioxy means
  • R3 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoroethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy or together with R2 difluoromethylenedioxy, 1,1,2- Trifluoroethylene dioxy or l-chloro-l, 2,2-trifluoroethylene dioxy means
  • R4 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R5 denotes hydrogen or 1-4C-A1 kyl
  • R6 means 1-4C-alkoxy
  • R7 means benzyloxy and its pharmacologically acceptable salts.
  • Exemplary selected compounds according to the invention within the embodiment c of aspect B of the invention are those of the formula IBc, in which the substituents have the meanings given in Table 4 below: Table 4
  • Rl is hydrogen
  • R2 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2, '2-trifluoroethoxy, difluoroethoxy, 2-chloro-l, l, 2-tri-fluoroethoxy or together with R3 means difluoroethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or l-chloro-l, 2,2-trifluoroethylene dioxy,
  • R3 .1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy or together with R2 difluoromethylethylenedioxy, 1,1,2 -Trifluoroethylene dioxy or l-chloro-l, 2,2-trifluoroethylene dioxy means
  • R4 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R5 denotes hydrogen or 1-4C-A1kyl
  • / 2 R6 is hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R7 is 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or difluoromethoxy, and their pharmacologically acceptable salts.
  • Exemplary selected compounds according to the invention within the embodiment d of aspect B of the invention are those of the formula IBd, in which the substituents have the meanings given in Table 5 below:
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the meanings given above, by protonation, spontaneous rearrangement and dimerization with elimination of water, (spontaneous) reduction and - if the salts are not the desired products - subsequent ones Get deprotonation.
  • the compounds were tested for their activity against Helicobacter pyori based on that of Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) methodology described using Colubia agar (Oxoid) and examined with a growth period of 4 days.
  • the compound 1,4-bis (1- [5- (trifluoromethyl) benzimidazol-2-yl] -4-methoxy-3-methyl-pyridinium-2-yl ⁇ -2,3-dithiabutane showed an MIC value of 5-10 ⁇ g / ml.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung gennanten Bedeutungen haben, für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien wird beschrieben.

Description

Neue und bekannte Disulfide und ihre Verwendung
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue und bekannte Disulfide und ihre Verwendung zur Her¬ stellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Erkrankungen des Magens und/oder Darms eingesetzt werden sollen, die durch Helicobacter-Bakterien her¬ vorgerufen werden.
Stand der Technik
Aus den europäischen Patentanmeldungen EP-A-181 846 und EP-A-214 479 sind Di¬ sulfide bekannt, die magensäuresekretionshemmende und cytoprotective Eigen¬ schaften besitzen sollen. Aus dem J. Org. Chem. 55, 4163 (1990) sind einige Di¬ sulfide bekannt, für die keine arzneilichen Wirkungen beschrieben sind.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die nachfolgend beschriebenen Di¬ sulfide gegen Helicobacter-Bakterien wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Trifluormethyl , ganz oder überwie¬ gend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor- -l,l;2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluor¬ ethylendioxy bedeutet, R3 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifIuorethoxy oder gemeinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-A1- kylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet und R7 l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimit¬ teln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
1-4C-A1 kyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste; beispielsweise seien der Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methyl rest genannt.
l-4C-Alkoxy steht für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste; beispielsweise seien genannt der Butoxy-, i-Butoxy-, sec.-Butoxy-, t-Butoxy-, Propoxy-, Iso- propoxy-, Ethoxy- und insbesondere der Methoxyrest.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy seien bei¬ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluor- methoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluormethoxyrest genannt.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy seien bei¬ spielsweise der 1,1-Difluorethylendioxy- (-0-CF2-CH2-0-) , der 1,1,2,2-Tetra- fluorethylendioxy- (-0-CF2-CF2-0-) und insbesondere der Difluormethylendi- oxy-(-0-CF2-0-) und der 1,1,2-Trifluorethylendioxyrest (-0-CF2-CHF-0-) genannt.
Wenn R2 und R3 gemeinsam gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor sub¬ stituiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeuten, so sind die Substituenten R2 und R3 in Nachbarpositionen - bevorzugt an den Positionen 5 und 6 - am Benzoteil des Benzimidazolringes gebunden. Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwende¬ ten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Embonat, Metembonat, Stearat, To- silat, 2-Hydroxy-3-naphthoat oder Mesilat.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen gegen Helicobacter-Bakterien gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als Wirkstoffe für die Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen, die an Krankheiten erkrankt sind, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Krank¬ heiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Herstellung von Arzneimit¬ teln, die zur Bekämpfung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf Helico¬ bacter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel zur Bekämpfung von He-** licobacter-Bakterien, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Von den Helicobacter-Stämmen, gegenüber denen sich die Verbindungen der Formel I als wirksam erweisen, sei insbesondere der Stamm Helicobacter pylori erwähnt. Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfah¬ ren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbin¬ dungen der Formel I und ihre Salze (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vor¬ zugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lö¬ sungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Tablettenhilfsstoffen und anderen W rkstoffträgem können bei¬ spielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Ge- schmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können beispielsweise parenteral (z.B. intravenös) oder insbe¬ sondere oral appl ziert werden.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von etwa 0,05 bis etwa 5, vorzugsweise 0,1 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht, gege¬ benenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 2 bis 6 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses verabreicht.
Ein Aspekt der Erfindung (Aspekt A) ist die erfindungsgemäße Verwendung von
Verbindungen der Formel I, worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, l-4CτAlkyl, l-4C-AIkoxy, Trifluormethyl oder gemeinsam mit R3 l-2C-Alkylendioxy bedeutet, R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 l-2C-Alkylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, R6 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet und R7 l-4C-Alkoxy bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimit¬ teln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien. Besonders erwähnenswerte Verbindungen innerhalb des Aspektes A der Erfindung sind solche der Formel IA
Figure imgf000007_0001
worin
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 l-4C-Alkoxy, Trifluormethyl oder gemeinsam mit R3 1-2C-A1 kylendioxy bedeu¬ tet, R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 l-2C-Alkylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, R6 Wasserstoff oder 1-4C-A1 kyl bedeutet und R7 l-4C-Alkoxy bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
Beispielhafte ausgewählte Verbindungen innerhalb des Aspektes A der Erfindung sind solche der Formel IA, in denen die Substituenten die in der folgenden Ta¬ belle 1 angegebenen Bedeutungen haben:
Tabelle 1
Figure imgf000007_0002
Ein weiterer Aspekt der Erfindung (Aspekt B) ist di e erfi dungsgemäße Verwen¬ dung von Verbindungen der Formel I , worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-Al kyl oder l-4C-Al koxy bedeutet ,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-A1koxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluor- ethoxy oder gemeinsam mit R3 ganz oder teilweise durch Fluor substituier¬ tes 1-2C-A1kylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R3 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordi¬ fluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-A1kylendioxy oder Chlortrifluor¬ ethylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet und R7 l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimit¬ teln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
Die unter den Aspekt B fallenden Verbindungen der Formel I sind neu und eben¬ falls Gegenstand der Erfindung.
Eine erwähnenswerte Ausgestaltung (Ausgestaltung a) des Aspektes B der Erfin¬ dung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel IBa
(IBa)
Figure imgf000008_0001
worin
Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl , Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-tri- fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluor- ethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluor¬ methoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethy¬ lendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylen- dioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R6 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet und
R7 l-4C-Alkoxy bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb der Ausge¬ staltung a des Aspektes B der Erfindung sind solche der Formel IBa, worin die Substituenten die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen haben:
Tabelle 2
Figure imgf000009_0001
S
Fortsetzung Tabelle 2
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7
H H H 0CH3
H CH3 H 0CH3
H H CH3 0CH3
H CH3 CH3 0CH3
H CH3 H 0CH3
H CH3 H 0CH3
CH3 H H 0CH3
CH3 H H 0CH3
CH3 H H 0CH3
H H H 0CH3
CH3 H H 0CH3
Figure imgf000010_0002
H CH, H 0CH3
Eine weitere erwähnenswerte Ausgestaltung (Ausgestaltung b) des Aspektes B der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel IBb,
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0001
worin
Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-tri* fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluor- - - - R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluor- methoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethy- lendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylen- dioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1 kyl bedeutet,
R6 l-4C-Alkoxy bedeutet und
R7 l-4C-Alkoxy bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb der Ausge¬ staltung b des Aspektes B der Erfindung sind solche der Formel IBb, worin die Substituenten die in der folgenden Tabelle 3 angegebenen Bedeutungen haben:
Tabelle 3
Figure imgf000011_0001
Eine weitere erwähnenswerte Ausgestaltung (Ausgestaltung c) des Aspektes B der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel IBc, lo
worin
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluoππethoxy, 2-Chlor-l,l,2-tri- fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluor- ethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluor- ethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethy¬ lendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylen- dioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1 kyl bedeutet,
R6 l-4C-Alkoxy bedeutet und
R7 Benzyloxy bedeutet und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb der Ausge¬ staltung c des Aspektes B der Erfindung sind solche der Formel IBc, worin die Substituenten die in der folgenden Tabelle 4 angegebenen Bedeutungen haben: Tabelle 4
Figure imgf000013_0002
Eine weitere erwähnenswerte Ausgestaltung (Ausgestaltung d) des Aspektes B der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel IBd,
Figure imgf000013_0001
worin
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,'2-Trifluorethoxy, Difluor ethoxy, 2-Chlor-l,l,2-tri- fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Difluor ethylendioxy, 1,1,2-Trifluor- ethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R3 .1,1,2, 2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluor¬ methoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethy¬ lendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylen- dioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, /2 R6 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet und R7 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Di- fluormethoxy bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb der Ausge¬ staltung d des Aspektes B der Erfindung sind solche der Formel IBd, worin die Substituenten die in der folgenden Tabelle 5 angegebenen Bedeutungen haben:
Tabelle 5
Figure imgf000014_0002
Die Verbindungen der Formel I werden nach dem im J. Org. Chem. 55, 4163 (1990) beschriebenen Weg, ausgehend von Verbindungen der Formel II,
Figure imgf000014_0001
worin Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Protonierung, spontane Umlagerung und Dimerisierung unter Wasserabspal¬ tung, (spontane) Reduktion und - sofern nicht die Salze die gewünschten Produk¬ te sind - anschließende Deprotonierung erhalten.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I näher erläutern. Die Abkürzung h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Schmp. für Schmelzpunkt und Zers. für Zersetzung. Beispiele
1. l,4-Bis{l-[5-(difluormethoxy)benzimidazol-2-yl]-3,4-dimethoxy-pyridiniuro- -2-yl}-2,3-dithiabutan
3,83 g (10 mMol) 5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfi- nyl}-lH-benzimidazol werden in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 4 ml
20 %iger Salzsäure gelöst. Nach 2 h bei 20 C engt man die Reaktionsmischung im o Vakuum bei 30 C vollständig ein, nimmt den Rückstand in 500 ml Eiswasser auf und stellt den pH-Wert mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf 6,5. Man fil- o triert vom ausgefallenen Feststoff und trocknet für 20 h bei 30 C im Vakuum.
Man erhält 0,9 g (25 %) der Titelverbindung in Form eines gelben, mikrokri- o stallinen Feststoffs vom Schmp. 112 C (Zers.).
2. l,4-Bis{l-[5-(trif1uormethyl)benzimidazol-2-yl] -4-methoxy-3-methylpyridi- nium-2-yl }-2,3-dithiabutan
Ausgehend von 1,0 g (2,7 mMol) 5-Trifluormethyl-2-{ [(4-methoxy-3-methyl-2-pyri- dinyl)methyl]sulfinyl}-lH-benzimidazol erhält man bei gleicher Arbeitsweise wie o in Beispiel 1 beschrieben 0,3 g (30 %) der Titelverbindung vom Schmp. 139 C
(Zers.) .
Biologische Untersuchungen
Die Verbindungen wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helicobacter py- lori in Anlehnung an die von Tomoyuki Iwahi et al . (Aπtimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) beschriebene Methodik unter Verwendung von Colu - bia-agar (Oxoid) und bei einer Wachstumsperiode von 4 Tagen untersucht. Die Verbindung 1,4-Bis(1-[5-(trif1uormethyl)benzimidazol-2-yl]-4-methoxy-3-methyl- pyridinium-2-yl}-2,3-dithiabutan zeigte hierbei einen MIC-Wert von 5-10 μg/ml .

Claims

Patentansprüche
Verwendung von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000017_0001
worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, Trifluormethyl, ganz oder überwie¬ gend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor- -1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluor¬ ethylendioxy bedeutet, R3 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-A1- kylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R6 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet und
R7 l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimit¬ teln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien. lt,
Verwendung gemäß Anspruch 1 von Verbindungen der Formel IA
Figure imgf000018_0001
worin
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 l-4C-Alkoxy, Trifluormethyl oder gemeinsam mit R3 1-2C-A1kylendioxy bedeu¬ tet, R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 1-2C-A1kylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet und R7 l-4C-Alkoxy bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-A1 kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluor- ethoxy oder gemeinsam mit R3 ganz oder teilweise durch Fluor substituier¬ tes 1-2C-A1 kylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R3 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordi¬ fluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-A1 kylendioxy oder Chlortrifluor¬ ethylendioxy bedeutet, lτ R4 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, R6 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet und R7 l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet, und ihre Salze.
Verbindungen der Formel IBa
Figure imgf000019_0001
worin
Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, • Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluor ethoxy, 2-Ch1or-l,l,2-tri- fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Di fl uormethyl endioxy, 1,1,2-Trifluor- ethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluor¬ methoxy, 2-Chlor-l,f,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethy- lendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylen- dioxy bedeutet,
R4 . Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R6 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet und
R7 l-4C-Alkoxy bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, Verbindungen der Formel IBb
Figure imgf000020_0001
worin
Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-tri- fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Di fl uormethyl endioxy, 1,1,2-Trifluor-. ethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Tr fluorethoxy, Difluor¬ methoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethy- lendioxy, 1,1,2-Trifluorethyl endioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylen- dioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1 kyl bedeutet,
R6 l-4C-Alkoxy bedeutet und
R7 l-4C-AIkoxy bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze. 13
Verbindungen der Formel IBc,
Figure imgf000021_0001
worin
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy., 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Ch1or-l,l,2-tri- fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Di fl uormethyl endioxy, 1,1,2-Trifluor- ethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluor¬ methoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethy- lendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylen- dioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R6 l-4C-Alkoxy bedeutet und
R7 Benzyloxy bedeutet und ihre pharmakologisch verträglichen Salze. 7. Verbindungen der Formel IBd,
Figure imgf000022_0001
worin
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Tπ'fluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-tri- fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Di fl uormethyl endioxy, 1,1,2-Trifluor- ethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluor¬ methoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluor ethy- lendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylen- dioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R5 Wassersto.ff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet und
R7 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Di¬ fluormethoxy bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
8. Anwendung von Verbindungen nach Anspruch 3, 4, 5, 6 oder 7 bei der Bekäm¬ pfung von Helicobacter-Bakterien. 9. Arzneimittel zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 3, 4, 5, 6 oder 7 und/oder ihr pharmakologisch ver¬ trägliches Salz.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der Formel II,
Figure imgf000023_0001
worin Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben, protoniert und die durch spontane Umlagerung und Dimerisierung unter Wasserabspaltung sowie (spontane) Reduktion erhaltenen Produkte isoliert und gewünschtenfalls - sofern nicht die Salze die gewünschten Produkte sind - an¬ schließend deprotoniert.
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