HU200453B - Process for production of derivatives of benzimidasole and medical compositions containing them - Google Patents

Description

Találmányunk tárgya eljárás új benzimidazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk közelebbről eljárás (I) általános képletű benzimidazol-2-il-piridinium-vegyületek előállítására (mely képletben

R¹, R^z, R³, és R⁴ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-c söpört, mimellett e szimbólumok közül legalább kettő, de legfeljebb három hidrogénatomot képvisel; vagy

R² és R³ együtt egy oxocsoporttal és négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített trimetiléncsoportot képeznek és ez esetben R¹ és R⁴ hidrogénatomot képvisel;

R⁵ jelentése hidrogénatom ez esetben külső anion van jelen - vagy negatív töltés;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R^B jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom;

R¹¹ és R¹² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R⁹ és R¹¹ együtt tetrametilén-csoportot képeznek és ez esetben R¹⁰ és R^lz hidrogénatomot képvisel; vagy

R⁹ és X együtt további szén-szén-kötést képeznek; vagy

X jelentése klóratom, brómatom vagy -OR¹⁷ általános képletű csoport; ahol R¹⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy valamely -CH2R¹⁸ általános képletű csoport és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxi )-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxi )-(1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;

mimellett a molekula összeségében töltésnélküli vagy egyszerű pozitív töltésű és utóbbi esetben külső anion is jelen van.)

Azt találtuk, hogy az (I) általános kép-: letű új vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek - különösen gyomor sav kiválasztásgátló és/vagy nyálkahártyavédő tulajdonságokat mutatnak (különösen indometacin által előidézett sérülések esetében) és ezért a gyomor-bél-rendezer betegségeinek - különösen Ulcus ventriculi és duodeni - kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya

- eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására;

- eljárás az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Amennyiben az (I) általános képletü molekula összességében töltés nélküli, a benzimidazol-2-il-piridiniura-vegyületek belső sók alakjában vannak jelen. Ez esetben R⁵ jelentése negatív töltés.

A .kis szénatomszámú jelző legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó csoportokat vagy vegyületeket jelöl.

Az .alkilcsoport’ kifejezésen egyeneevagy elágazóláncú telített szénhídrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, szekunder butil-, tercier butilcsoport stb.)

Az .alkoxicsoport kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó, fent meghatározott kis szénatomszámú alkilcsoportokra vonatkozik.

Az .éter kifejezésen .dietil-éter értendő.

A kis szénatomszámú alkanoilcsoport pl. acetil-, propionil-csoport stb. lehet.

R² és R³ együtt egy oxo- és négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített trimetiléncsoportot - előnyösen -C(CH3)2-CO-C(CH3)2-csoportot - képezhet; ez esetben R¹ és R⁴ hidrogénatom.

A szubsztituensek közül R¹ és R⁴ célszerűen hidrogénatomot jelent és R² és R³ jelentése előnyösen fluor- vagy klóratom vagy együtt -C(CH3)2-CO-C(CH3)2-csoportot képeznek; vagy R² jelentése fluoratom vagy trifluor-metil-csoport és R³ jelentése hidrogénatom.

HU 200453 Β

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R² jelentése trifluor-metil-csoport és R¹, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom. R⁶ jelentése célszerűen hidrogénatom vagy metilcsoport; R⁷ előnyösen metoxivagy etoxicsoportot, legelőnyösebben metoxicsoportot képvisel.

A további szubsztituensek előnyös jelentései a következők:

R⁹ és R¹⁰ előnyösen hidrogénatomot jelent; R^u és R¹² előnyösen metilcsoportot képvisel és X jelentése előnyösen klóratom, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, acetoxi-, 2-hidroxi-etoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi-, 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-, 2-(2-(2- hid roxi-e toxi )-etoxi]-etoxivagy 2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi-csoport; vagy R⁹ és X együtt további szén-szén kötést képeznek; R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R^H és R¹² jelentése metilcsoport; vagy R⁹ és R¹¹ együtt tetrametiléncsoportot képeznek; R¹⁰ és R¹² jelentése hidrogénatom; és X jelentése metoxicsoport.

Előnyös továbbá az alábbi szubsztituens-definíció:

R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom; R¹¹ és R¹² jelentése metilcsoport és X jelentése klóratom, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, acetoxi-, 2-hidroxi-etoxi- vagy 2-metoxi-etoxi-csoport; vagy R⁹ és X együtt további szén-szén kötést képeznek; R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R¹¹ és R¹² metilcsoportot képvisel.

Eljárásunk különösen előnyös foganatosítás! módja szerinti olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom; R¹¹ és R¹² jelentése metilcsoport; X jelentése etoxi-, acetoxi-, 2-hidroxi-etoxi- vagy 2-metoxi-etoxi-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az alábbi származék:

2-{((2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tioJ-metii}-4-metoxi-3-metil-1-(5-( trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piriáinium-metánszulfonát.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

intramolekulárisan deprotonált 2-(((2-/2hidroxi-etcxi/-2-raetil-propil)-tio]-metil}-4-meto xi-3-metil-l-[5-( trifluor-nietil )-2-benzimidazolil]-piridinium-kation;

4-metoxi-2-([(2-/2-metoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio)-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonát:

intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2^-{((2-/2-metoxi-etoxi/-2-metil-propii)-tio]-metil}-3-metii-l-[5-/trifluor-metil )-2-benzimidazolil]-piridinium-kation;

2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi- 3-metil-1-(5-( trif luor-metil )-2-benzimidazolilj-piridinium-metánszulfonát; 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-1- [ 5- (trifluor- metil )-2-be nzimidazolil]-piridinium-klorid;

intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propíl)-tio]-metil}-4-metoxi-3-nietil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation;

2-([(2-etoxi-2-raetil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-(5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metán-szulfonát;

2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-1-(5-( trif luor- metil )-2- benzimidazolil]-piridinium-klorid; és intramolekulárisan deprotonált 2-{((2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[ 5-( trifluor-metil )-2-benzimídazolil]- piridinium-kation.

• Az (I) általános képletű vegyületek továbbá előnyös képviselői az alábbi származékok;

intramolekulárisan deprotonált 2-{[{2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[ 5-(tr if luor-metil)-2-benzimidazolil]-pir idinium-kation;

2-{(i2-klór-2-meLil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[ő-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kloríd;

intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimídazolil]-piridinium-kation;

intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[(2-metoxi-2-metil-propil)-tÍo]-metíl}-3-metil—l-[5-(trifluor-metil/-2-benzimidazolil]-piridinium-kation;

intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-3-roetil-2-{((2-metil-propenil )-tio]-metil}-1-(5-( trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation;

intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-3-metil-2-{[(2-metil-2-propoxi-propil)-tio)-metil}-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzímidazolil]-piri<iinium-kation;

4- metoxi- 3- metil-2- {[ (2- ír, e til- prope nil) -tio ]-nietil}—1-( 5-(trif luor-metil )-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid; és intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-hidroxi-2-metil-propii;-tio)-meti!}-4-metoxi-3,5-dimetil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy R⁹ és R¹⁰ helyén hidrogénatomot és Rⁿ és R¹² helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy R⁹ és R¹¹ együttes helyén tetrametiléncsoportot és R¹⁰ és R¹² helyén hidrogénatomot és X helyén klóratomot vagy brómatomot vagy -OR¹⁷’ általános képletű csoportot és R¹⁷’ helyén hidrogénatomot vagy -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, és R¹⁹ jelentése a fent megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, es R⁶ jelentése a fent megadott és R⁵’ hidrogénatomot képvisel) savas körülmények között valamely (III) általános képletű

HU 200453 Β vegyülettel (mely képletben R⁹’ és R¹⁰’ jelentése hidrogénatom és R¹¹’ és R¹²’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy R⁹’ és R¹¹’ együtt tetrametiléncsoportot képeznek és R¹⁰’ és R¹²’ hidrogénatomot képvisel) és valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X’ jelentése klóratom, brómatom vagy valamely OR¹⁷’ általános képletű csoport és R¹⁷’ hidrogénatomot vagy valamely -CHzR¹⁹ általános képletű csoportot képvisel és R¹⁹ jelentése a fent megadott);

majd kívánt esetben egy kapott fenti (I) általános képletú vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(ί) X helyén -OR¹⁷’ általános képletű csoportot és R¹⁷’ helyén hidrogénatomot vagy valamely -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R«, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² és R¹⁹ jelentése a fent megadott), egy X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R¹⁷’ jelentése hidrogénatom vagy valamely -CH2R¹⁹ általános képletű csoport, és R¹⁹ a fenti jelentésű); vagy (ii) R⁹ és X együttes helyén további szén-szén-kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, RS, R7, r8₍ rio, _Rn és R¹² jelentése a fent megadott), egy X helyén -OR¹⁷” általános képletű csoportot és R¹⁷”, valamint R⁹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) dehidratálunk; vagy (iii) X helyén -OR¹⁷’” általános képletű csoportot, R¹⁷”’ helyén 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot és R¹⁹ helyén 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷, R®, R⁹, R¹⁰, R¹¹ és R¹² jelentése a fent megadott), X helyén -OR¹⁷’ általános képletű csoportot, R¹⁷’ helyén hidrogénatomot vagy -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot és R¹⁹ helyén hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) acilezünk; majd a kapott terméket só vagy belső só alakjában izoláljuk és kívánt esetben egy belső sót gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.

A találmányunk tárgyát képező eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben vagy R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R¹¹ és R¹² jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R⁹ és R¹¹ együtt tetrametilén-csoportot képeznek és ez esetben R¹⁰ és R¹² hidrogénatomot képvisel és X jelentése klóratom, brómatom vagy -OR¹⁷’ általános képletű csoport és R¹⁷’ hidrogénatomot vagy -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot képvisel. (III) általános képletű vegyületként pl. izobutilént, ciklohexént vagy más hasonló vegyületeket, mig (IV) általános képletű vegyületként klór-hidrogént, bróm-hidrogént, vizet vagy valamely (VI) általános képletú alkoholt alkalmazhatunk (ahol R¹⁹ jelentése a fent megadott).

Amennyiben (IV) általános képletű vegyületként klór-hidrogént vagy bróm-hidrogént alkalmazunk, a megfelelő, X helyén klór- illetve brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakció során a (II) általános képletű kiindulási anyagot a megfelelő (III) általános képletű vegyület jelenlétében klór-hidrogénnel illetve bróm-hidrogénnel reagáltatjuk, célszerűen tercier butanolban, előnyösen kis mennyiségű molekulaszita jelenlétében. A (IV) általános képletű vegyületként felhasznált klór-hidrogén illetve bróm-hidrogén egyúttal a reakcióhoz szükséges savas körülményeket is biztosítja. Bizonyos körülmények között a (III) általános képletű vegyületet külön nem kell hozzáadni. Így pl. R⁹ és R¹⁰ helyén hidrogénatomot, R¹¹ és R¹² helyén metilcsoportot és X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatunk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyűlet tercier butanolban klór-hidrogénnel illetve bróm-hidrogénnel reagáltatjuk; a reakció során a megfelelő (III) általános képletű vegyületet - azaz izobutilén - a tercier butanolból a klór-hidrogén illetve bróm-hidrogén hatására in situ képződik. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. A reakcióidő - a többi paramétertől függően kb. fél óra és kb. 4 nap között van.

Amennyiben (IV) általános képletű vegyületként vizet alkalmazunk, a megfelelő X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Az eljárás ezen foganatositási módja szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületet savas körülmények között reagáltatjuk, pl. vizes sósavban, vizes metánszulfonsavban stb. Bizonyos esetekben a reakcióelegyhez célszerűen inért, vízzel elegyedő szerves oldószert (pl. tetrahidrofuránt stb.) is adunk.

• Amennyiben (IV) általános képletű vegyületként valamely (VI) általános képletű alkoholt alkalmazunk, a megfelelő, X helyén -OR¹⁷’ általános képletű csoportot és R¹⁷’ helyén -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. A (IV) általános képletű vegyületként felhasznált (VI) általános képletű alkohol célszerűen az oldószer szerepét is betöltheti. Savként célszerűen metánszulfonsavat, hexafluorfoszforsavat, tetrafluorbórsavat stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre és a

HU 200453 Β reakcióidő - a tőbbbi paramétertől függően kb. 20 perc és kb. 20 óra közötti érték.

Az (i) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk eló, amelyekben vagy R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R^u és R¹² kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel vagy R⁹ és R¹¹ együtt tetrametilén-csopor’tot képeznek és ez esetben R¹⁰ és R¹² hidrogénatomot képvisel és X jelentése -OR¹⁷’ általános képletű csoport és R¹⁷’ hidrogénatomot vagy valamely -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot képvisel. (V) általános képletű vegyületként vizet vagy valamely (VI) általános képletü alkoholt alkalmazunk. A reakciót célszerűen savas körülmények között végezhetjük el, azaz az X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagot vizes savval (pl. hig sósavval) illetve egy sav oldatával (pl. metánszulfonsawal stb.) reagáltatjuk a megfelelő (VI) általános képletű alkoholban. Bizonyos körülmények között előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegyhez vízzel illetve a (VI) általános képletű alkohollal elegyedő inért oldószert is adunk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. A reakcióidő a többi paramétertől függően néhány (kb. 5-15) óra.

Az (ii) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R⁹ és X együtt további szén-szén-kötést képeznek R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R¹¹ és R¹² kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel. A dehidratálást ismert és a szakember kötelező tudásához tartozó módszerekkel végezhetjük el. Dehidratálószerként polifoszforsav-etil-észtert, polifoszforsavat stb. alkalmazhatunk. Célszerűen inért szerves reakcióközegben dolgozhatunk. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroformot, 1,2-diklór-etánt), aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt, benzolt stb.) vagy két vagy több fenti oldószer elegyét (pl. kloroform-toluol elegyet) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre és a reakcióidő - a többi paramétertől függően - néhány (kb. 2-3) nap.

Az (iii) eljárás szerint olyan (I) általános képletü vegyületeket állítunk elő, amelyekben R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, R¹¹ és R¹² kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel és X jelentése -OR¹⁷’” általános képletű csoport, ahol R¹⁷”* 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot vagy -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot képvisel, amelyben R¹⁹ jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport. Az acilezést ismert és a szakember kötelező tudásához tartozó módszerekkel végezhetjük el. Acilezószerként célszerűen a bevivendő acilcsoportnak megfelelő sav reakcióképes származékát (pl. savanhidridet, savhalogenidet stb.) alkalmazhatunk. Az acetilcsoportot célszerűen oly módon vihetjük be, hogy az (I) általános képletü kiindulási vegyületet ecetsavban ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, előnyösen kismennyiségű perklórsav, toluolszulfonsav stb. jelenlétében, bizonyos esetekben. Az acilezést célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő a többi paramétertől függően - néhány (pl.

4-6) óra.

A kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően a kapott terméket só vagy belső só alakjában izoláljuk. Egy belső sót kivánt esetben gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatjuk (pl. hidrogén-kloriddal, bróm-hidrogénnel, foszforsavval, kénsavval, citromsavval, metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval stb. képezett sóvá).

A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyüietek vagy ismert és a szakember kötelező tudásához tartozó eljárásokkal állíthatók elő. Bizonyos (II) általános képletü vegyüietek előállítását a példákban is bemutatjuk.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok a 4 255 431 és 4 634 710 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 3 240 248 és 3 404 610 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírt módon állíthatók elő.

A (III), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban levő közismert anyagok.

Az (I) általános képletű benzimidazol-2-il-piridinium-vegyületek - mint már említettük - értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyüietek fekélygátló, gyomorsavkiválasztásgátló hatását és toxicitását az alábbi tesztekkel vizsgáljuk.

A fekélyellenes hatást az alábbi teszt segítségével határozzuk meg;

A teszt-vegyület minden dózisához 8-8 him patkányból álló csoportot alkalmazunk; az állatok testtömege 130-150 g. A kísérlet megkezdése előtt az állatok 24 órán át nem kapnak táplálékot, vizet azonban ad libitum fogyaszthatnak. A teszt-vegyület különböző dózisait (0,5% tragacantban képezett szuszpenzió . alakjában) vagy hordozóanyagot (kontroll) kétszer orálisan adagoljuk, éspedig 20 mg/kg p. o. indomethacin dózis beadása előtt egy és utána két órával. A kontroll állatokon ez az indomethacin dózis 5 óra alatt a gyomorban sérüléseket idéz elő. A tesztvegyület (illetve a hordozó) első beadása után 6 órával az állatokat leöljük. Összeszámoljuk azokat a patkányokat, amelyek gyomornyálkahártyája a makroszkopikusan látható sérülésektől védett. EDso értéknek a teszt-vegyület azon dózisét tekintjük, amely az állatok 50%-át ilyen sérülések fellépésétől megvédi.

A gyomorsavkiválasztásgátló hatást az alábbi teszttel határozzuk meg:

HU 200453 Β

Nőstény és hím beaglekutyák gyomorfundusának egy részét a gyomor maradék részétől Heidenhain-féle tasak formájában elválasztjuk [Rudick és teái. által leirt eijáráe: J. Surgcal Research 7, 383-398 (1967) módosított változata]. A tasak ba acélkanült varrunk be, amelyet a gyomorfedélen keresztül vezetünk ki. Az állatok minden kísérlet előtt 18 órán át nem kapnak táplálékot. Az állatok a kísérlet alatt ébren vannak és állnak; a gyomorsavkiválasztást 4-metil-hisztamin egy szelektív hisztamin-Hz-receptor agonista - intravénás infúziójával serkentjük. A gyomorsavtermelést a gyomortasaknedvek 15 perces frakcióiban meghatározzuk. Mihelyt a gyomorsavtermelés állandó értéket vesz fel, a teezt-vegyületet zselatinkapszulába töltött száraz por alakjában orálisan beadjuk. EDso értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amely a kezelt állatokon a 4-metil-hisztaminnal előidézett gyomorsavtermelést a kontroli-állatokhoz viszonyítva 50%-kal csökkenti.

Az I. táblázatban az (I) általános képletű vegyűletek számos képviselőjének fekélyellenes és gyomorsavkiválasztás-gátló hatását, továbbá akut toxicitásét (DLso egyszeri orális dózis egéren) adjuk meg.

I. táblázat

Teszt- vegyü- let	Fekélyellenes hatás, EDso mg/kg p. 0.	Gyomorsavkiválasztás gátlása, EDso mg/kg p. 0.	Toxicitás LDso mg/kg p. 0.
A	4.4	4.9	2500-5000
B	6.1	3.9	2500-5000
C	6.0	5.5	1000-2000
D	7.0	4.8	2500-5000
E	3.2	3.0	2500-5000
F	1.9	1.8	1250-2500
G	2.8	1.5	2500-5000
H	3.2	4.3	-
I	4.1	3.8	2500-5000
J	4.6	3.7	>5000

A - 2-{[(2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-1-[ 5- (trifluoi—metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonát;

B = intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation;

C - 4-metoxi-2-{[(2-/2- -metoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonát;

D = intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[(2-/2-metoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation;

E = 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolill-piridinium-metánszulfonát;

F = 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid;

G = intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-met•oxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-kation;

H = 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonát;

I = 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metíl}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-klorid; és

J = intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium- kation;

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények elsősorban orálisan adagolható szilárd készítmények lehetnek (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, keményzselatin-kapszulák). Az orális készítmények folyékonyak is lehetnek (pl. oldatok, emulziók, szuszpenziók). Rektális adagolásra alkalmas készítményeket (pl. kúpok) továbbá parenterális készítményeket (pl. injekciós oldatokat) is előállíthatunk.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletü vegyületet és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot inért excipiensekkel összekeverünk és galenikus formára hozunk.

A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák inért, szervetlen vagy szerves excipienseket tartalmazhatnak. A tabletták drazsék és keményzselatin-kapszulák excipiensenként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, eztearinsavat és sóit stb. tartalmazhatnak. A gyomorsaválló gyógyászati készítmények előállítása során gyomorsavnak ellenálló réteget is felveszünk, amely pl. hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból állhat.

A lágy zselatin-kapszulák készítésénél excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.

Az oldatok és szirupok excipiensként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.

A kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, via7

-711

HU 200453 Β szokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.

Az injekciós oldatok excipieneként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetitóket, stabilizáló-,' nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezéket, aromaanyagokat az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat, továbbá kívánt esetben más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületeket betegségek - pl. Ulcus ventriculi és duodeni - kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől függ. Az orális napi dózis kb. 30-400 mg, az intravénás napi dózis általában kb. 30-400 mg.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolnak 7,2 g izobutilén és 130 ml tercier butanol oldatával képezett szuszpenziójához 20 g molekulaszitát (Union Carbide, 3A típus) és

19,5 g klór-hidrogén-gáz 150 ml tercier butanollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük, majd jég és 1,2 liter nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. Az elegyhez metilén-kloridot adunk. Az oldhatatlan részt kovasavgélen leszűrjük és a szűrletet metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, majd 28 g kovasavgélt (szemcsenagyság 0,04-0,06 mm) adunk hozzá, és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kovasavgélt leszűrjük, a szűrletet bepéroljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4- metoxi- 3-metil-1- [ 5- (trif luor- metil )2~benzimidazolil]-piridinium-kation 132-134 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 9,02 g (50%).

2. példa

100 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-1-[ 5- (trifluor-metil )-2-benzimidazolilj-piridinium-kationt 5 ml etil-acetátban oldunk, majd 0,5 ml 4,7 n metanolos sósavat adunk hozzá. Az oldatot bepéroljuk, és a maradékot tercier butil-metil-éter és éter elegyéból kristályosítjuk. A kapott 2-{((2-klór-2-metil-propil)-tio)-metil)-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazilil]-piridinium-klorid 140-142 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 96 mg (89%).

3. példa g intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation és 100 ml 1 n vizes sósav szuszpenzióját szobahőmérsékleten 9 órán át keverjük, majd jég és vizes nátri-. um-hidrogén-karbonát elegyébe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éterből kétszer átkristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-1-(5-( trif luor-metil )-2- benzimidazolilj-piridinium-kation 144-145 °C-on olvad. Kitermelés: 4,3 g (90%).

4. példa

200 g metánszulfonsav és kb. 1 g gáz alakú izobutilén 20 ml metanollal képezett oldatát 370 mg 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazollal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán ét keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter/n-hexán elegyből történő átkristályosltás után 155-156 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[ (2-metoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-1-(5-( trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 340 mg (77%).

5. példa

200 g metánszulfonsav és kb. 0,5 m gáz alakú izobutilén 20 ml etanollal képezett oldatát 350 mg 2-{((4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazollal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat

-813

HU 200453 Β szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres átkristályositása után 132-134 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 200 mg (46%).

6. példa ml izobutilénnel telített etilénglikol-monometil-étert 192 mg metánszulfonsawal és 370 mg 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil ]—szulf inil}—5— (trif luor-metil) - benzimidazollal elegyítünk. Az oldatot izobutilén-atmoszférában 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[ (2-/2-metoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil )-2-benzimidazolil]-piridinium-kation 110-112 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 410 mg (85%).

7. példa ml izobutilénnel telített etilénglikolt 200 mg metánszulfonsawal és 370 mg 2—{[(4— -metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5- (trifluor-metil )-benzimidazollal elegyítünk.

Az oldatot izobutilén-atmoszférában 9 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A képződő vizes oldatot metilén-kloriddal többszőr extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A közepes nyomású flashkromatográfiás módszert alkalmazzuk. Éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 6070 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 2-{[ (2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridimum- kationt kapunk. Kitermelés: 350 mg (74%).

8. példa

a) 10,6 g 5-fluor-2-benzimidazol-tiolt 570 ml alkoholban szuszpendálunk és 13,1 g 2-(klór-raetil)-4-metoxi-3-metil-piridin-hidrokloriddal elegyítjük. Ezután jéghütés közben 5 g nátrium-hidroxid és 130 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk és vákuumban térfogatának kb. egyharmadára bepároljuk. Ez után 500 ml vizet adunk hozzá, a kiváló kristályokat szűrjük és előbb vízzel, majd éterrel alaposan mossuk. A kapott 5-fluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-benzimidazol 128 °C-on olvad.

b) 2,0 g 5-fluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio)-benzimidazol és 100 ml metilén-klorid oldatához 1,2 g kálium-karbonátot adunk, majd -30 °C-on 1,6 g m-klór-perbenzoesavat adagolunk be. Az oldatot további 5 percen át keverjük, majd az elegyet 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 30 ml viz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 5,0 ml trietil-amint adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú éter elegyéból kristályosítjuk. A kapott 5-fluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinilj-benzimidazol 175 °C-on olvad.

c) 3,2 g 5-fluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazol és

200 ml tercier butanol oldatát izubutilén-gázzal 30 percen át telítjük, majd 22,4 g klór-hidrogén gáz és 200 ml tercier butanol frissen elkészített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vizzel semlegesítjük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2-{f(2- klór-2- metil-propil )-tio]-metil}-1- (5-fluor-2-benzimidazolil)-4-metoxi-3-metil-piridinium-kation 136-138 °C-on olvad. Kitermelés:

1,9 g (44,14%).

9. példa g metánszulfonsav és 200 ml metanol oldatát izobutilén gázzal 30 percen ét telítjük. Ezután 3,2 g 5-fluor-2-([(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen ót keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonótoldattal extraháljuk, vizzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forróspontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulórisan deprotonált l-(5-fluor-2-benzimidazolil)-4-metoxi-2-{[(2-metoxi-2-metil-propil)-tio]-metil)-3-metil-piridinium-kation 142-143 °C-on olvad. Kitermelés: 1,9 g (48,78%).

-915

HU 200453 Β

10. példa

450 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-met~ oxi- 3-me tíl-1-(5-(trifluor-metil )-2- benzimidazolilj-piridinium-kationt metilén-kloridban oldunk, majd 2 ml 4,7 n metanolos sósavat adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterből kistályositjuk. A kapott 2-{[(2-etoxi-2-metil-propiI)-tio]-metil)-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid 119-120 °C-on olvad. Kitermelés: 400 mg (80%).

nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot éterrel többször extraháljuk, az egyesitett szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk; a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszert alkalmazzuk. N-hexános átkristályosítás után a kapott intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2^-{[(2-[(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2-metiI-propíl)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benziraidazolil]-piridinium-kation 103-106 °C-on olvad. Kitermelés: 215 mg (43%).

11. példa

370 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-/2-hidroxi-etoxi/-2-wetil-propil)-tio]- me til)-4-metoxi- 3-metil-1-(5-( trifluor-metil )-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt metanolban oldunk, majd 100 mg metánszulfonsavat adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éter/etil-acetát elegyból kristályosítjuk. A kapott 2-{[(2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metán-szulfonát 105-107 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 428 mg (96%).

12. példa

483,5 g intramolekulárisan deprotonált

4-metoxi-2-{[(2-/2-metoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-3- metil-1-(5-( trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt 5 ml metanolban oldunk, majd 96 mg metánszulfonsavat adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátban többször oldjuk és az oldatot mindig bepereljük. A gyantaszerű maradékot nagy vákuumban szárítjuk. Hab alakjában 4-metoxi-2-{[ (2- /2-metoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonátot kapunk. Kitermelés: 406 mg (70%). A mikroanalizis az alábbi értékeket mutatja: Összegképlet: C23H29F3N3O3S 1:1 CH3SO3, mo-

lekulatömeg	579,65
számított:	C%=49.73; S%=11.06;	H%=5.56;	N%=7.25;
talált:	C%=49.59; S%=10.97.	H%=5.76;	N%=7.19;
13. példa
160 mg	gáz alakú	izobutilén	és 350 mg

2-{[(4-metoxi-3-metil-piridil)-metil]-szulfinil)-5-(trifluor-metil)-benzimidazol 5 ml dietilénglikol-monometil-éterrel képezett oldatához 200 mg metánszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 100 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A

14. példa

500 mg 2-{[(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid

1,5 ml ecetsavval és 3 ml ecetsavanhidriddel képezett oldatához 3 csepp perklörsavat adunk, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, metilén-kloriddal többször extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a inetilén-kloridot eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú inetilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio)-metil)-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk, op.: 71-78 °C. Kitermelés: 200 mg (39%).

15. példa

467,5 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt 5 ml metanolban oldunk, majd 96 mg metánszulfonsavat adunk hozzá, az oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot hepároljuk és ezt a műveletet többször megismételjük. A gyantaszerű maradékot nagy vákuumban szárítjuk. Habszerü anyag alakjában 2—{((2— -acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonátot (1:1) kapunk. A mikroanalizis az alábbi eredményeket adja: C22H25F3N3O3S 1:1 CH3SO3, molekulatömeg

563,61, összegképletre számított: C%=40,02; H%=5.01; N%=7.46;

S%=11.38;

talált: C%=48.87; H%=5.28; N%=7.30;

S%=11.00.

Kitermelés: 420 mg (74%).

-1017

HU 200453 Β

16. példa g metánszulfonsav és kb. 1 g gáz alakú izobutilén 15 ml propanollal képezett oldatához 2 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 őrén ót acetonos-szárazjeges hűtőcsapdával ellátott lombikban keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 106-108 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-3-metil-2-{[(2-metil-2-propoxi-propil)-tio]-metil}-l-[5-(trifluor-metil)-2-ben2Ímidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 2 g (80%).

18. példa g metánszulfonsav és kb. .1 g gáz alakú izobutilén 15 ml n-butanollal képezett oldatához 2 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten acetonos-szárazjeges hűtőcsapdával ellátott lombikban 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányúmetilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a kőzepesnyomású folyadékkromatográfiás módszer szerint. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás utón 78-80 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-butoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 1,9 g (72%).

17. példa g metánszulfonsav és kb. 2 g gáz alakú izobutilén 5 ml dietilén-glikollal képezett oldatához 3 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten acetonos szárazjeges hűtőcsapdával ellátott lombikban 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen (szemcsenagyság 0,04-0,06 mm) kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint.

A kapott tisztított intramolekulárisan deprotonált 2—{[ (2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt etil-acetátban oldjuk, a kapott oldatot bepároljuk és ezt a műveletet többször megismételjük. A gyantaszerű maradékot magas vákuumban szárítjuk, míg habszerű anyagot nyerünk. Mikroanalizis:

C24H30F3N3O4S, molekulatömeg 513,57, öazszegképletre számított: C%=56.13; H%=5.89; N%=8.18;

S%=6.24;

talált: C%=55.75; H%=6.06; N%=8.00;

S%=6.21.

FAB-tömegspektrum (mátrix: 1-tioglicerin).

M/Z 514 (100%, M+H⁴).

Kitermelés: 2,5 g (60%).

19. példa g polifoszforsav-etil-észter, 6,3 g intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazol]-piridinium-kation, 150 ml kloroform és 45 ml toluol oldatát kb. 60 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük, metilén-kloriddal többször extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a metilén-kloridot ledesztilléljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, kőzepesnyomású flash-kromatográfiás módszerrel. Éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 126-127 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-3-metil-2-{[(2-metil-l-propenil)-tio]-metil}-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés 4,3 g (72%).

20. példa mg intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-3-metil-2-{[(2-metil-propenil)-tio]-metil}-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt metilén-kloridban oldunk, majd 0,5 ml 4,7 n metanolos sósavat adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 4-metoxi-3-metil-2-{[(2-metil-propenil)-tio]-metil}-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid 142-144 °C-on olvad. Kitermelés: 60 mg (92%).

-1119

HU 200453 Β

21. példa g metánszulfonsav és 200 ml vízmentes etanol oldatát 45 percen át izobutilén-gázzal telítjük, majd 3,2 g 5-fluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5:95 arányú metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk, végül metilén-klorid és alacsony forráspontü petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonalt /-/-2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-l-[5-fluor-2-benzimidazolil]-4-metoxi-3-metil-piridinium-kation 121-122 °C-on olvad. Kitermelés: 2,2 g (54,5%).

22. példa g metánszulfonsav és 200 ml dioxán oldatát 45 percen át izobutilén- gázzal telítjük, majd 3,2 g 5-fluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá. Az elegyhez 10 perces keverés után 5 ml etilénglikolt adunk, majd a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vizzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid, éter és alacsony forráspontú petroléter elegyéből átkristályositjuk. A kapott l-(5-fluor-2-benzimidazolil)-2^-{[(2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-piridinium-kation 75-80 °C-on olvad. Kitermelés: 2,6 g (61,97%).

23. példa

a) 40,7 g 4,5-difluor-o-fenilén-diamin-dihidrokloridot 655 ml izopropanolban szuszpendálunk. Keverés közben 22,5 g kálium-hidroxid és 250 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá, majd 39,7 g kálium-etil-xantogenátot adagolunk be. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 300 ml vizzel hígítjuk, és jégecettel semlegesre mossuk. A képződő szuszpenziót egy éjjelen át 60-70 °C-on keverjük, az izopropanolt az elegyböl messzemenően eltávolítjuk. Ezután 1 liter vizet adunk hozzá, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és éterben oldjuk. Az oldatot 1,2 liter vízzel extraháljuk, aktivszénnel kezeljük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot alacsony forráspontú petroléterben szuszpendáljuk és szűrjük. A kapott 5,6 12

-difluor-2-benzimidazol-tiol 300 °C felett olvad.

b) 23 g 5,6-difluor-2-benzimidazol-tiol 740 ml alkohollal képezett szuszpenziójához

22,1 g 2-(klór-metil)-4-metoxi-3-metil-piridin-hidrokloridot adunk. Jéghűtés közben 10 g nátrium-hidroxid és 350 ml viz oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, és vákuumban térfogatának kb. egyharmadára pároljuk be. A maradékhoz 1200 ml vizet adunk, a kiváló kristályokat szűrjük, majd előbb vizzel és utána éterrel alaposan mossuk. A kapott 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-benzimidazol 216-218 °C-on olvad.

c) 13,7 g 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-benzimidazol, 800 ml metilén-klorid és . 130 ml metanol oldatához

6,9 g kálium-karbonátot adunk. Ezután -30 °C-on keverés közben 9,6 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, az oldatot további 5 percen át keverjük, majd 200 ml telített nátriuro-hidrogén-karbonát-oldat és 200 ml viz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 5,0 ml trietil-aminnal elegyítjük és vákuumban bepároljuk. Metilén-klorid, metanol és éter elegyéből történő kristályosítás után 188-189 °C-on olvadó 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt kapunk.

d) 2 g metánszulfonsav és 200 ml metanol oldatát izobutilén-gázzal 45 percen át telítjük, majd 3,37 g 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3-metíl-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extrahéljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonólt l-(5,6-difluor-2-benzimidazolil)-4-metoxi-2-{[(2-metoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-piridinium-kation 153-155 °C-on olvad. Kitermelés 2,9 g (71,17%),

24. példa g metánszulfonsav és 200 ml etanol oldatát izobutilén-gázzal 45 percen át telítjük, majd 3,37 g 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, vizzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klo-1221

HU 200453 Β rid és alacsony forráspontú petroléter elegyéból krisályositjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált l-(5,6-difluor-2-benzimidazolil)-4-metoxi-2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-piridinium-kation 122-124 °C-on olvad. Kitermelés: 2,6 g (61,68%).

25. példa

3,37 g 5,6-difluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-ezulfonil}-benzimidazol és 200 ml tercier butanol oldatát 45 percen át izobutilén-gázzal telítjük, majd 23 g klór-hidrogén-gáz és 200 ml tercier butanol frissen elkészített oldatával elegyítjük, 48 órán ét szobahőmérsékleten keverjük, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-l-(5,6-difluor-2-benzimidazolil)-4-metoxi-3-metil-piridinium-kation 138-140 ’C-on olvad. Kitermelés: 2,6 g (63,12%).

26. példa

500 mg 5,7-dihidro-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5,5,7,7-tetrametil-indeno[5,6-d]imidazol-6-(lH)-ont 50 ml, sósav-gázzal telített tercier butanolban oldunk, és 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-(l,5,6,7-tetrahidro-5,5,7,7-tetrametil-6-oxo-indeno[5,6-d]imidazol-2-il)-piridinium-klorid 168-172 ’C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 420 mg (66%).

27. példa

1,75 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfiníl}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolnak 800 mg izobutilén és 25 ml trietilénglikol-monometil-éter oldatával képezett szuszpenziójához 1 g metánszulfonsavat adunk és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük; a vizes fázist éterrel többször extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és éterrel és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint. A gyantaszerű reakcióterméket nagy vákuumban szárítjuk. Habszerű anyag alakjában intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[(2-[2-(2-/2-metoxi-etoxi/-etoxi)-etoxi]-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-1- (5- (trif luor-metil )-2-benzimidazolill-piridiniuni-kationt kapunk. Kitermelés: 1,31 g (48%).

Mikroanalizis: C27H36F3N3O5, molekulatömeg 571,66, összegképletre számított: C%=56.73; H%=6.35; N%=7.35;

S%=5.61;

talált: C%=56.30; H%=6.19; N%=7.39;

S%=5.77.

FAB-tömegspektrum (mátrix: 1-tioglicerín).

M/Z 572 (100%, M+H*).

28. példa

1,75 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazol és 25 ml trietilénglikol szuszpenzióját izobutilén-atmoszférában 1 g meténszulfonsavval elegyítjük és 25 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú éter/metilén-klorid eleggyel, majd 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású folyadékkromatográfiás módszer szerint. A gyantaszerú reakcióterméket nagy vákuumban szárítjuk. Habszerü anyag alakjában intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-[2-(2-/2-hidroxi-etoxi/-etoxi)-etoxi]-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-pirídinium-kationt kapunk. Kitermelés: 1,33 g (50%). Mikroanalizis: C2eH34F3NsO5SO,8 Η2θΌ,25

AcOEt, molekulatömeg 594,07 összegképletre számított: C%=54.59; H%=6.38; N%=7.07;

S%=5.40;

talált: C%=54.75; H%=6.57; N%=7.00;

S%=5.52.

FAB-tömegspektrum (mátrix: 1-tioglicerín).

M/Z 588 (100%, M+H*).

29. példa

1,75 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazol és 25 ml tetraetilén-glikol szuszpenziójához állandó izobutilén-atmoszférában 1 g metánszulfonsavat adunk, majd 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 20:1 arányú éter/metilén-klorid eleggyel, majd 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk,

-1323

HU 200453 Β a közepesnyomású folyadék-kromatográfiás módszer szerint. A gyantaszerü reakcióterméket nagy vákuumban szárítjuk. Habszerű anyag alakjában intramolekulárisan deprotonált 2-{[ (2-(2-(2-(2-/2-hidroxi-etoxi/-etoxi)-etoxi]-etoxi}-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-í>iridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 2 g (70%).

Mikroanalizis C28H38F3N3O6S, molekulatömeg 601,68, összegképletre számított: C%=55.89; H%=6.37; N%=6.98;

S%=5.33;

talált: C%=55.25; H%=6.67; N%=6.43;

S%=5.06.

FAB-tömegspektrum (mátrix: 1-tioglicerin).

M/Z 602 (100%, M+H*).

30. példa mg gáz alakú izobutilén, 1,75 ml metanol és 77 mg metánszulfonsav oldatát 93 mg 2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]—szulfinil}-5- (trifluor-metil) - be nzimidazollal elegyítjük, majd szobahőmérsékleten 10 percen ét keverjük és a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A nátrium-hidrogén-karbonátos .oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk, az egyesitett szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és n-hexán elegyéből hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 3,5-dimetil-4-metoxi-2-{[(2-metoxi-2—metil-propil)-tio]-metil}-1-(5-( trifluor-metil )-2-benzimidazoIil]-piridinium-kation 90-93 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 54 mg (49%).

31. példa ml ciklohexán és 1 g metánszulfonsav 20 ml metanollal képezett oldatát 2 g 2-(((4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazollal elegyítjük, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a nátrium-hidrogén-karbonátos oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradókot éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[(transz-2-metoxi-ciklohexil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil )-2-benzimidazolil]-piridinium-kation 115-120 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 2 g (79%).

32. példa

450 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[{2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt metanolban oldunk, majd 110 mg meténszulfonsavval elegyítjük.

Az oldathoz n-hexánt adunk és bepároljuk, majd ezt a műveletet többször megismételjük. A kapott 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-metánszulfonát 49-54 °C-on olvad.

Kitermelés: 400 mg (73%).

33. példa

310 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propiI)-tíI]-metil}-4metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-kationa metanolban oldunk, majd 4,7 ml metanolos klór-hidrogénr -oldattal megsavanyltjuk és bepéroljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, bepároljuk, újra etil-acetátot adunk hozzá és ismét bepároljuk. Éteres kristályosítás után 116-118 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 2- {[ (2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil)-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-kloridot kapunk. Kitermelés: 210 mg (63%).

34. példa

380 mg 2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5- (trifluor-metil )-benzimidazolnak 0,2 g izobutilén és 3 ml tercier butanol oldatával képezett szuszpenziójához 0,6 g molekulaszitát (Union Carbide típus 3A) és 0,5 g klór-hidrogén-gáz 3,7 ml tercier butanollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük, majd jég és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük, és metilén-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük és a szűrletet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, 0,7 g szilikagélt (szemcsenagyság 0,04-0,06 mm) adunk hozzá és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilikagélt leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint. Éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 92-93 °C-on olvadó, intramolekulárisan deprotonált 2-(((2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3,5-dimetil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 200 mg (44%).

35. példa

100 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3,5-dimetil-l-(5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-kation és 2 ml In vizes

-1425

HU 200453 Β sósav szuszpenzióját 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A vizes fázist metilén-klorid dal többször mossuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású folyadék-kromatográfiás módszer szerint. A gyantaszerű reakcióterméket nagy vákuumban szárítjuk. Habszerű anyag alakjában intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3,5-dimetil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 64 mg (67%).

Mikroanalizis: C21H24F3N3O2S, molekulatömeg 439,50, összegképletre számított: C%=57.39; H%=5.50; N%=9.56;

S%=7.29;

talált: C%=57.15; H%=5.96; N%=9.11;

S%=7.00.

FAB-tömegspektrum (mátrix: 1-tioglicerin).

M/Z 440 (100%, M+H*).

36. példa

a) 9,4 g 2-(klór-metil)-3-metil-4-nitropiridin és 10 g 5-(trifluor-metil)-2-benzimidazol-tiol 260 ml vízmentes acetonnal képezett oldatához 13 g finoman porított kálium- karbonátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 18 órán át keverjük. Vákuumban 180 ml acetont desztillálunk le, majd a maradék reakcióelegyet jégre öntjük. A kikristályosodó terméket szűrjük, és szárítószekrényben 35 °C-on szárítjuk. Etil-acetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 192-193 °C-on olvadó 2-{[ (3-metil-4-nitro-2-piridíl)-metil]-tio}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt kapunk.

b) 600 mg nátrium-hidrid-diszperziót (55-60%-os olajos) 50 ml vízmentes etanolban oldunk argon alatt. Az oldathoz 3,68 g 2-{[(3-metil-4-nitro-2-piridil)-metil]-tio}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt adunk és az oldatot egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldatot jégecettel semlegesítjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és metilén-kloriddal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszerrel, nitrogén-nyomás alatt. A kapott 2-{[(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil]- ⁶ -tío}-5-(trifluor-metil)-benzimidazol etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 173-177 °C-on olvad.

c) A 2-{[(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio)-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt a következőképpen is előállíthatjuk:

g 2-(klör-metil)-4-etoxi-3-metil-piridin és 5 g 5-(trÍfluor-metil)-2-benzimidazol-tíol 130 ml vízmentes acetonnal képezet oldatéhoz 5 g finoman porított kélium-karbonétot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 2 órán át keverjük. Az elegyből vákuumban 100 ml acetont desztillálunk le, majd a maradékot jégre öntjük. A kikristályosodó terméket szűrjük és métáién-kloridban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal, majd 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatogréfiás módszerrel. A kapott 2—{[ (4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil)-tio}-5-(trifluor-metil)-benzimidazol etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 173-177 °C-on olvad.

d) 2,5 g 2-{[(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-5-(trifluor-metil)-benzimidazol és 20 ml kloroform oldatát argon-atmoszférában -40 °C-on 1,5 g m-klór-perbenzoeeav kloroformos oldatával gyorsan elegyítjük. Az oldatot 10 percen át keverjük, majd 10%-os nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A kloroformos oldathoz három csepp trietil-amint adunk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2-{[(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolt közvetlenül alakítjuk tovább.

e) Izobutilénnel teli tett 80 ml etanolhoz

2,7 g 2-{[(4-etóxi-3-raetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolt adunk, majd izobutilén-atmoszférában 1 g metánszulfonsav 5 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatogréfiás módszerrel. A kapott intramolekulárisan deprotonált 4-etoxi-2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt éterben klór-hidrogén-gézzal megsavanyltjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 4-etoxi-2-{((2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil)-piridinium-klorid 145-147 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés:

1,9 g (53%).

-1527

HU 200453 Β

37. példa

a) 13 g 5,6-diklór-2-benzim5dazol-tiol és 360 ml alkohol szuszpenziójához 13 g 2-(klör-meti])-4-metoxi-3-metil-piridin-hidrokloridot adunk. Jéghűtés közben 4 g nátrium-hidroxid 170 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban térfogatának kb. egyharmadára bepároljuk. A maradékhoz 600 ml vizet adunk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, majd éterrel alaposan mossuk. A kapott 5,6-diklór-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-benzimidazol 254-256 °C-on olvad.

b) 1,0 g 5,6-diklór-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-benzimidazol, 150 ml metilén-klorid és 30 ml metanol oldatához 0,5 g kálium-karbonátot adunk. Ezután -30 °C-on keverés közben 0,6 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, az oldatot 5 percen át tovább keverjük, majd 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 20 ml víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 0,5 ml trietil-amin nal elegyítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid, metanol és éter elegyéböl kristályosítjuk. A kapott

5,6-diklór-2-{[ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazol 173 °C-on olvad.

c) 2 g metánszulfonsav és 200 ml etanol oldatát 45 percen át izobutilén-gázzal telítjük, majd 3,7 g 5,6-diklór-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontü petroléter elegyéböl kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált l-(5,6-diklór-2-benzimidazolil)-2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metü}-4-metoxi-3-metil-piridiniura-kation 141-143 °C-on olvad. Kitermelés; 2,8 g (61,61%).

38. példa

3,7 g 5,6-diklór-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazol és

200 ml tercier butanol oldatát izobutilén-gázzal 45 percen át telítjük, majd 23 g klót— -hidrogén-gáz és 200 ml tercier butanol frissen elkészített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú petroléter elegyéböl kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2- {[ (2-klór-2-metil-propil)-tio]-meti)-1- (5,6-diklór-2-benzimidazolil)-4-metoxi-3-metil-piridinium-kation

136-138 °C-on olvad. Kitermelés: 1,8 g (40,49%).

39. példa

2,7 8 2-{[(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil)-5-(trifluor-metil)-benzimidazolnak 1,4 g izobutilén és 21 ml tercier butanol oldatával képezett szuszpenzióját 2 g molekulaszitával (3A típus) és 3,5 g klór-hidrogén gáz 26 ml tercier butanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen ét keverjük, jég és 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyében öntjük, majd metilén-kloridot adunk hozzá. Az oldhatatlan részt kovasavgélen leszűrjők és a szűrletet metíién-kloríddal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 80 ml metilén-kloridban oldjuk, majd 5 g kovasavgélt (szemcsenagyság: 0,04-0,06 mm) adunk hozzá és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kovasavgélt leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2- {[ (2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil)-4-e toxi-3-metil-1-(-5-( trifluor-metil)-2- benzimidazolil]-piridinium-kation 152 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 300 mg (9%).

40. példa

1,5 g intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-etoxi-3-metil-l-[-5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation és 30 ml 1 n vizes sósav szuszpenzióját 9 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal többszőr extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszerrel. Éteres kristályosítás után 162 °C-on bomlás közben olvadó intramolekulárisan deprotonált 2-{I(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-etoxi-3-metil-l-[5-( trifluor-metil )-2-benzimidazolilj-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 1 g (69%).

-1629

HU 200453 Β

41. példa

1,3 g 2-{[(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-etoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid 4,1 ml ecqtsav és 8,3 ml ecetsavanhidrid oldatához 8 csepp perklórsavat adunk, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telitett vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, éterrel többszőr extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az étert eltávolítjuk. A maradékot éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2—{[ (2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-etoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolill-piridinium-kation 108-109 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 480 mg (37%).

42. példa g 2-([(2-/2-hidroxi-*etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid 6,2 ml ecetsav és 12,5 ml ecetsavanhidrid oldatához 8 csepp perklórsavat adunk és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, metilén-kloriddal többször extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a metilén-kloridot eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluálju, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 85-89 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 2—{[ (2-/2-acetoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3- metil-1-[ 5- (trifluor-metil)-2-benzimidazol]-piridinium- kationt kapunk. Kitermelés: 610 mg (30%).

43. példa

1,3 g metánszulfonsav és kb. 8 g izobutilén-gáz 100 ml izopropanollal képezett oldatához 2,5 g 2-{[(4-metoxí-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt adunk, majd szobahőmérsékleten és izobutilén-atmoszférában 66 órán át keverjük, végül a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepáróljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszerrel. A tisztított reakcióterméket etil-acetátban oldjuk és klór-hidrogén gáz etanolos oldatával megsavanyitjuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 2-{((2-iropropoxi-2-metil-propil)-tio]-metil)-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid 123-126 °C-on olvad. Kitermelés: 1,635 g (48%).

44. példa

Hatóanyagként kristályos (I) általános képletű vegyületeket alkalmazva alábbi öszszetételű keményzselatin-kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/kapszula

Hatóanyag 50.0

Tejcukor pulv. 40.0

Tejcukor kristályos 130.0

Fehér kukoricakeményitó 20.0

Talkum 8.0

Magnézium-sztearát 2.0

Kapszula töltőtömege 250.0

A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket megfelelő nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük. A kapszulákat szükség esetén hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból álló gyomorsaválló bevonattal látjuk el.

Claims (20)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű benzimidazol-2-il-piridinium-vegyületek (mely képletben

   R¹, R², R³ és R< jelentése hidrogén-, flu- R² és R³ or- vagy klóratom vagy trifluor-metil-csoport, mimellett e szimbólumok közül legalább kettő, de legfeljebb három hidrogénatomot képvisel; vagy együtt egy oxocsoporttal- R⁵ és négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített trimetilén-csoportot képeznek és ez esetben R¹ és R⁴ hidrogénatomot képvisel; jelentése hidrogénatom - R⁶ ez esetben külső anion van jelen - vagy negatív töltés; jelentése hidrogénatom R⁷ vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; jelentése 1-4 szénatomos R⁸ alkoxicsoport; jelentése 1-4 szénatomos R⁹ és R¹⁰ alkilcsoport; jelentése hidrogénatom;

   -1731

   HU 200453 Β

   Rⁿ és R¹² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

   R⁹ és R¹¹ együtt tetrametilén-csoportot képeznek és ez esetben R¹⁰ és R¹² hid- 5 rogénatomot képvisel;

   vagy

   R⁹ és X együtt további szén-szén-kötést képeznek; vagy 10

   X jelentése klóratom, brómatom vagy -QR¹⁷ általános képletű csoport, ahol R¹⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos al- 15 kanoilcsoport vagy valamely -CH2R¹⁹ általános képletű csoport, ée

   R¹⁹ jelentése hidrogénatom,

   1-6 szénatomos alkil-, 20 hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alk- 25 oxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-4 szén atomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-4 Bzénatomos alkoxi )-(l- 30 -4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-íl-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 35 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi )-(1-4 szénatomos al- 40 kil)- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos alkil )-csoport;

   mimellett a molekula ósszeségében töltésnélküli vagy egyszerű pozitív töltésű és utóbbi 45 esetben külső anion is jelen van) előállítására, azzal jellemezve, hogy R⁹ és R¹⁰ helyén hidrogénatomot és R¹¹ és R¹² helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy R⁹ és R¹¹ együttes helyén tetrametilén-csopor- 50 tót és R¹⁰ és R¹² helyén hidrogénatomot 'és X helyén klóratomot vagy brómatomot vagy -OR¹⁷’ általános képletű csoportot és R¹⁷’ helyén hidrogénatomot vagy -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános 55 képletü vegyületek előállítása esetén (ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R¹⁹ jelentése a fent megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R²,

   R³, R⁴, R⁶, R⁷, és R⁸ jelentése a fent meg- θο adott és R⁵’ hidrogénatomot képvisel) savas körülmények között valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben R⁹’ és R¹⁰’ jelentése hidrogénatom és R¹¹’ és R¹²’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; 55 vagy R⁹’ és R¹¹’ együtt tetrametilén-csoportot képeznek és R¹⁰’ és R¹²’ hidrogénatomot képvisel) és valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X’ jelentése klóratom, brómatom vagy valamely -OR¹⁷’ általános képletű csoport és R¹⁷’ hidrogénatomot vagy valamely -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot képvisel és R¹⁹ jelentése a fent megadott);

   majd kívánt esetben egy kapott fenti (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

   (i) X helyén -OR¹⁷’ általános képletű csoportot és R¹⁷' helyén hidrogénatomot vagy valamely -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^u, R¹² és R¹⁹ jelentése a fent megadott), egy X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R¹⁷’ jelentése hidrogénatom vagy valamely -CH2R¹⁹ általános képletű csoport és R¹⁹ a fenti jelentésű); vagy (ii) R⁹ és X együttes helyén további szén-szén-kőtést tartalmazó (I, általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol Rl, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁷, R⁸, R¹⁰, R^u, és R¹² jelentése a fent megadott), egy X helyén -OR¹⁷’’ általános képletű csoportot és R¹⁷” valamint R⁹ helyn hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) dehidratálunk; vagy (iii) X helyén -OR¹⁷”’ általános képletű csoportot, R¹⁷”’ helyén 1-4 szénatomoe alkanoilcsoportot vagy -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot és R¹⁹ helyén 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, és R¹² jelentése a fent megadott), X helyén -OR¹⁷’ általános képletű csoportot, R¹⁷’ helyén hidrogénatomot vagy -CH2R¹⁹ általános képletű csoportot és R¹⁹ helyén hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) acilezünk; majd a kapott terméket só vagy belső só alakjában izoláljuk és kívánt esetben egy belső sót gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹, R², R³ és R⁴ klóratomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinit eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ és R⁴ jelentése hidrogénatom és R² és R³ fluor- vagy klóratomot képvisel vagy együtt -C-(CH3)2-CO-C(CH3)2-képletű

   -1833

   HU 200453 Β csoportot képeznek vagy R² jelentése fluoratom vagy trifluor-metil-csoport és R³ hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás R² helyén trifluor-metil-csoportot és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R⁶ helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R⁷ helyén metoxi- vagy etoxicsoportot és R⁸ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 6. Az 5.· igénypont szerinti eljárás R⁷ helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, R¹¹ és R¹² jelentése metilcsoport és X jelentése klóratom, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, acetoxi-, 2-hidroxi-etoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2-(2-hidroxi-etoxij-etoxi-, 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-, 2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-etoxi- vagy 2-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi-csoport vagy R⁹ és X együtt további szén-szén kötést képeznek, R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R¹¹ és R¹² jelentése metilcsoport vagy R⁹ és R¹¹ együtt tetrametiléncsoportot képeznek, R¹⁰ és R¹² jelentése hidrogénatom és X metoxicsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekbe R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, R¹¹ és R¹² jelentése metilcsoport és X jelentése klóratom, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, acetoxi-, 2-hidroxi-etoxi- vagy 2-metoxi-etoxi-csoport vagy R® és X együtt további szén-szén kötést képeznek, R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R^u és R^u jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, R^u és R¹² jelentése metilcsoport és X jelentése etoxi-, acetoxi-, 2-hidroxi-etoxivagy 2-metoxi-etoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{[ (2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l- [ 5- (trilfuor-metil )-2-.benzimidazolil)-piridinium-metánszulfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás intramolekulárisan deprotonált 2-{((2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-metoxi-2-([(2-/2-metoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-raetil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimídazolil]-piridinium-metánszulfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[(2-/2-metoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-1-[ 5- (trif luor-metil )-2-benzimidazolil]-piridinium-kation előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-1—[5— (trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{((2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-’(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás intramolekulérisan deprotonált 2-{[{2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil)-4-metoxi-3-metil-l-[ 5-(trilfuor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metxl-1- [ 5- (trifluor-metil )-2-benzimidazolilj-piridinium-metánszulfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi- 3- metil-1 - [ 5- (trif luor-metil )-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}~4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil(-2-benzimidazolil]-piridinium-kation előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    -1935

    HU 200453 Β
20. 20. Eljárás gyógyászati készítmények különösen Ulcus ventriculi és/vagy duodeni kezelésére alkalmas készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy vagy több, az (I) általános képletű vegyűlettel szinérgetikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatilag értékes további anyagot inért gyógyászatilag alkalmas excipi5 ensekkel összekeverünk, és galenikus formára hozunk.

    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető

    B 4948 - KJK

    90.3030.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató