CN109705060B - 一种n-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法 - Google Patents

一种n-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑(2‑吗啉基‑5‑三氟甲基苯基)‑2‑(3‑甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，包括以下步骤：

Description

一种N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种抗疟原虫药类化合物TCMDC-125116即N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法。
背景技术
疟疾是由疟原虫属寄生虫引起的疾病，每年导致约70万人死亡，并导致全世界约6.6亿临床病例。疟疾影响世界上一些最脆弱的人群，特别是儿童和孕妇，资源贫乏地区，如撒哈拉以南非洲和东南亚。
GSK公司大约筛选了190万种化合物，对抗恶性疟原虫(falciparum)，筛选了近14000个活性物种，现在被称为Tres Cantos Antimalarial Set(TCAMS)。Calderon等人通过各种标准(活性，物理化学性质，相似性指数，分子量，官能团，支架新颖性等)过滤TCAMS，并报道了47个系列，其含有总共522种化合物，TCMDC-125116(Rueda,L.；Castellote,I.；Castro-Pichel,J.；Chaparro,M.J.；Garcia-Perez,A.；Gordo,M.Jimenez-Diaz,M.B.；Kessler,A.；Macdonald,S.J.F.；Martinez,M.S.；Sanz L.M.；Gamo,F.J.；Fernandez,E.Cyclopropyl Carboxamides:A New Oral Antimalarial Series Derived from theTres Cantos Anti-Malarial Set(TCAMS).ACS Med.Chem.Lett.2011,2,840–844)的XC50＝0.237μM。
抗疟原虫药类化合物TCMDC-125116的结构如下：
Figure BDA0001946750710000011
英文名：N-(2-morpholino-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(3-Methylphenoxy)propanamide，中文名：N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺，CAS号为：924257-06-7。
目前还未有TCMDC-125116化合物的相关合成方法报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、可重复性好、步骤简短、所使用原料便宜易得且基本无毒、经济性好的抗疟原虫药类化合物N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面提供了一种N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001946750710000021
第一步：将N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺、催化剂和溶剂混合均匀，于氧气氛围中与吗啉在温度为100～140℃条件下进行高效碳-氢键活化胺化反应，反应时间为4～24h，反应完全后减压除去溶剂，剩余物经柱色谱提纯，旋干，获得N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1；
所述第一步中催化剂为氯化亚铜或溴化亚铜；
所述第一步中溶剂为甲苯、对二甲苯、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
所述第一步中N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺与吗啉的摩尔比为1:(0.5-5)；
所述第一步中N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺与催化剂的摩尔比为1:(0.1-0.5)；
第二步：将第一步制备的N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1与碱溶于溶剂中，在温度为50～100℃条件下回流反应1～5h，冷却到室温，减压除去溶剂，经柱色谱提纯，得到2-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯胺即化合物2；
所述N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1与碱的摩尔比为1:(2～8)；
第三步，将2-(3-甲基苯氧基)丙酰氯即化合物3与2-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯胺即化合物2、三乙胺溶于二氯甲烷中，混合室温反应1～48h，2-(3-甲基苯氧基)丙酰氯即化合物3、2-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯胺即化合物2、三乙胺的摩尔比为(1～1.2):1:(1.1～1.6)，用水淬灭反应，经柱色谱提纯获得N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺(TCMDC-125116)即化合物4。
优选的，所述第一步中N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺与吗啉的摩尔比为1:2。
优选的，所述第一步中N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺与催化剂的摩尔比为1:0.2。
优选的，所述第一步中反应的温度为110℃，反应时间为12-16h。
所述第二步中碱为氢氧化钠。
优选的，所述第二步中N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1与碱的摩尔比为1:5。
所述第二步中溶剂为乙醇。
优选的，所述第二步中温度为70℃的条件下回流反应3h。
所述第三步中2-(3-甲基苯氧基)丙酰氯即化合物3的制备方法包括以下步骤：将2-(3-甲基苯氧基)丙酸和过量的SOCl2的混合物溶于CH2Cl2中，于50～70℃加热反应1～5h，反应完全后，真空除去CH2Cl2和过量的亚硫酰氯，得到2-(3-甲基苯氧基)丙酰氯即化合物3。
所述N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺的制备方法包括以下步骤：向反应瓶中加入摩尔比为1:1.1:1.1:1.1:3的3-三氟甲基苯胺、2-吡啶甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑一水物、N,N-二异丙基乙胺和无水二氯甲烷，在室温下搅拌1～48h，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水分别洗涤后，经干燥、减压除去溶剂、柱色谱提纯得到N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明提供的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，以廉价易得的具有导向基团的苯胺和吗啉为原料，所述具有导向基团的苯胺即N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺，在导向基团与铜催化剂的作用下通过高效碳-氢键活化胺化反应构建碳-氮键，从而有效地合成一种抗疟原虫药类化合物(TCMDC-125116)的核心骨架，再脱除导向基团，后进行酰胺化反应，合成N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺(TCMDC-125116)。
本发明提供的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，采用廉价易得和环境友好的铜催化剂和氧气作为氧化剂，工艺步骤简单，操作容易，反应条件温和，反应过程不需要使用稀有金属以及配体，可重复性好，采用本发明方法也可以合成邻苯二胺类化合物，具有很好的应用前景。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明的实施例中，化合物的氢核磁共振谱(1H NMR)由Bruker CDPX-300、DPX-300测定；质谱(ESI-MS)由SolariX-70FT-MS测定；所用试剂均为市售试剂。
本发明实施例中所用试剂如下：2-吡啶甲酸500g，纯度：98％，购买厂家：上海安耐吉化学有限公司，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐100g，纯度：99％，购买厂家：上海安耐吉化学有限公司，1-羟基苯并三唑一水物500g，纯度：99％，购买厂家：上海安耐吉化学有限公司，N,N-二异丙基乙胺500mL，纯度：99％，购买厂家：阿达玛斯试剂有限公司(Adamas-beta)，2-(3-甲基苯氧基)丙酸1g，纯度：95％，购买厂家：百灵威科技有限公司，氯化亚铜100g，纯度：99％，购买厂家：上海安耐吉化学有限公司，溴化亚铜100g，纯度：99％，购买厂家：上海安耐吉化学有限公司，吗啉100mL，纯度：99％，购买厂家：上海安耐吉化学有限公司，3-三氟甲基苯胺25g，纯度：99％，购买厂家：上海安耐吉化学有限公司，氢氧化钠500g，纯度：96％，购买厂家：国药集团化学试剂有限公司，亚硫酰氯100mL g，纯度：99％，购买厂家：阿达玛斯试剂有限公司(Adamas-beta)，三乙胺500mL，纯度：99.5％，甲苯500g，纯度：98％，乙醇500mL，纯度：99.5％，购买厂家：上海安耐吉化学有限公司，对二甲苯100mL，纯度：99％，N,N-二甲基甲酰胺100mL，纯度：99％，1,4-二氧六环100mL，纯度：99.5％，购买厂家：上海安耐吉化学有限公司，二氯甲烷100mL，纯度：99.5％，购买厂家：上海安耐吉化学有限公司。
实施例1
N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1的制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0001946750710000041
N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺的制备方法包括以下步骤：向反应瓶中加入3-三氟甲基苯胺1.61g(10mmol)、2-吡啶甲酸1.35g(11mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐2.11g(11mol)、1-羟基苯并三唑一水物1.49g(11mol)、N,N-二异丙基乙胺3.88g(30mol)和无水二氯甲烷20ml，在室温下搅拌12h。加水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水分别洗涤后，经干燥、减压除去溶剂、柱色谱提纯得到N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺。
Figure BDA0001946750710000051
将N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺合成制备N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1的反应条件优化，分别对溶剂(solvent)、催化剂(Cat.)、反应温度(t)优化，具体结果如表1所示，从表1中可以看出，溶剂(solvent)筛选了甲苯(toluene)、乙腈(MeCN)、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、对二甲苯(xylene)，催化剂筛选了Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、CuCl2·2H2O、CuBr2、CuOAc、CuCl、CuBr、CuI，温度筛选了室温(rt)、60、110℃，结果表明，溶剂为甲苯、对二甲苯、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，催化剂为氯化亚铜或溴化亚铜，氧气条件下，温度为100～140℃条件下，均可获得N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1。
表1
Figure BDA0001946750710000052
Figure BDA0001946750710000061
最优的反应如下：
将0.2mmol N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺、0.4mmol吗啉、0.04mmol氯化亚铜和1mL甲苯加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至110℃反应12h，冷却到室温，柱层析提纯，得到白色化合物N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1，收率为50％。
1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ11.09(s,1H),8.93(d,J＝1.5Hz,1H),8.68(d,J＝4.2Hz,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.25-7.22(m,1H),4.02(t,J＝4.5Hz,2H),3.01(t,J＝4.5Hz,2H)；13C NMR(CDCl3,75MHz,ppm)δ162.0,149.9,148.3,144.6,137.7,133.0,127.2,126.8,126.7,125.9,122.4,120.9,120.8,119.9,116.6,116.5,67.3,52.0；HRMS:calculated for C17H17F3N3O2[M+H+]:352.1273；found:352.1277.
2-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯胺即化合物2的制备方法包括以下步骤：
将0.3mmol N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1和1.5mmol NaOH的混合物在乙醇(1.5mL)中于70℃下回流3小时。冷却到室温后，旋蒸除去EtOH。加入水，混合物用CH2Cl2萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，柱层析提纯后得到2-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯胺即化合物2，收率为92％。
1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ7.05-6.95(m,3H),4.09(brs,2H),3.86(t,J＝4.5Hz,4H),2.94(t,J＝4.5Hz,4H)；13C NMR(CDCl3,75MHz,ppm)δ141.6,141.5,119.5,115.5,115.4,111.6,111.5,67.4,51.0；HRMS:calculated for C11H14F3N2O[M+H+]:247.1058；found:247.1060.
N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺(TCMDC-125116)即化合物4的制备方法包括以下步骤：
将0.5mmol 2-(3-甲基苯氧基)丙酸和1.4mmol SOCl2的混合物在CH2Cl2(2mL)中，于55℃加热3小时。反应后，真空除去CH2Cl2和过量的亚硫酰氯，得到化合物3；
将所得化合物3用CH2Cl2(2mL)稀释，加入0.45mmol 2-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯胺即化合物2和0.65mmol Et3N，并在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应，混合物用CH2Cl2萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，柱层析提纯后得到N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺(TCMDC-125116)即化合物4，收率为82％。
1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ9.49(s,1H),8.84(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),6.89-6.81(m,3H),4.81(dd,J＝13.2and 6.6Hz,1H),3.70(t,J＝4.5Hz,4H),2.78(d,J＝3.3Hz,4H),2.37(s,3H),1.70(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz,ppm)δ170.8,156.9,144.1,140.1,133.0,129.6,123.2,121.1,121.0,120.6,116.6,116.5,116.1,112.3,75.6,67.0,52.2,21.5,19.0；HRMS:calculated for C21H24F3N2O3[M+H+]:409.1739；found:409.1741.
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
Figure FDA0001946750700000011
第一步：将N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺、催化剂和溶剂混合均匀，于氧气氛围中与吗啉在温度为100～140℃条件下进行高效碳-氢键活化胺化反应，反应时间为4～24h，反应完全后减压除去溶剂，剩余物经柱色谱提纯，旋干，获得N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1；
所述第一步中催化剂为氯化亚铜或溴化亚铜；
所述第一步中溶剂为甲苯、对二甲苯、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
所述第一步中N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺与吗啉的摩尔比为1:(0.5-5)；
所述第一步中N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺与催化剂的摩尔比为1:(0.1-0.5)；
第二步：将第一步制备的N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1与碱溶于溶剂中，在温度为50～100℃条件下回流反应1～5h，冷却到室温，减压除去溶剂，经柱色谱提纯，得到2-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯胺即化合物2；
所述N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1与碱的摩尔比为1:(2～8)；
第三步，将2-(3-甲基苯氧基)丙酰氯即化合物3与2-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯胺即化合物2、三乙胺溶于二氯甲烷中，混合室温反应1～48h，2-(3-甲基苯氧基)丙酰氯即化合物3、2-(4-吗啉基)-5-(三氟甲基)苯胺即化合物2、三乙胺的摩尔比为(1～1.2):1:(1.1～1.6)，用水淬灭反应，经柱色谱提纯获得N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺即化合物4。
2.根据权利要求1所述的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，其特征在于：所述第一步中N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺与吗啉的摩尔比为1:2。
3.根据权利要求1所述的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，其特征在于：所述第一步中N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺与催化剂的摩尔比为1:0.2。
4.根据权利要求1所述的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，其特征在于：所述第一步中反应的温度为110℃，反应时间为12-16h。
5.根据权利要求1所述的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，其特征在于：所述第二步中碱为氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，其特征在于：所述第二步中N-[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺即化合物1与碱的摩尔比为1:5。
7.根据权利要求1所述的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，其特征在于：所述第二步中溶剂为乙醇。
8.根据权利要求1所述的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，其特征在于：所述第二步中温度为70℃条件下回流反应3h。
9.根据权利要求1所述的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，其特征在于：所述第三步中2-(3-甲基苯氧基)丙酰氯即化合物3的制备方法包括以下步骤：将2-(3-甲基苯氧基)丙酸和过量的SOCl2的混合物溶于CH2Cl2中，于50～70℃加热反应1～5h，反应完全后，真空除去CH2Cl2和过量的亚硫酰氯，得到2-(3-甲基苯氧基)丙酰氯即化合物3。
10.根据权利要求1所述的N-(2-吗啉基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺的制备方法，其特征在于：所述N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺的制备方法包括以下步骤：向反应瓶中加入摩尔比为1:1.1:1.1:1.1:3的3-三氟甲基苯胺、2-吡啶甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑一水物、N,N-二异丙基乙胺和无水二氯甲烷，在室温下搅拌1～48h，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水分别洗涤后，经干燥、减压除去溶剂、柱色谱提纯得到N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲酰胺。
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