CN1264372A - 制备手性3,4－环氧丁酸及其盐的方法 - Google Patents

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CN1264372A CN98807288A CN98807288A CN1264372A CN 1264372 A CN1264372 A CN 1264372A CN 98807288 A CN98807288 A CN 98807288A CN 98807288 A CN98807288 A CN 98807288A CN 1264372 A CN1264372 A CN 1264372A
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金暻逸
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Abstract

本发明涉及制备式(1)所示的3,4－环氧丁酸及其盐的方法,该方法以(S)－3－活化的－羟基丁内酯为原料并使用其它廉价的反应试剂,从而完成有效的开环反应和伴有手性中心反转的环氧化反应。

Description

制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法
发明背景
发明领域
本发明涉及制备下式(1)所示的手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，该方法以(S)-3-活化的-羟基丁内酯为原料并使用其它廉价的反应试剂，从而完成有效的开环反应和伴有手性中心反转的环氧化反应。
Figure A9880728800051
现有技术描述
由于环氧基团在合成中的用途，式1的手性3，4-环氧丁酸或其酯化合物是制备多种手性化合物的非常有用的原料。例如，从(R)-3，4-环氧丁酸制备的(R)-4-氨基-3-羟基丁内酯(GABOB)是公知的抗癫痫或降压药物[Otsuka，M.，Obata.K.，Miyata，Y.Yaneka，Y.，神经化学杂志(J.Neurochem.)(1971)18，287；Buscaino，G.，A.，Ferrari，E.，神经学学报(Acta Neurol.)(1961)16，748；DeMaio，D.，Madeddu，A.，Faggioli，L.，神经学学报(1961)16，366；Ushinkoba，K.，Nippon Seirigaku Zassni(1959)21，616]。
现有技术中，手性(R)-3，4-环氧丁酸的制备方法的例子如下：一种方法是通过不对称环氧化反应立体选择性地引入环氧基团，然后进行氧化反应[有机化学杂志(J.Org.Chem.)49卷，3703-3711(1984)]，该方法的收率仅为11-25％，立体选择性为55％ee，难以用于工业目的。
另一种方法是对外消旋的3，4-环氧丁酸酯进行生物学光学拆分以选择性地得到具有所需手性中心的(R)-3，4-环氧丁酸酯，所述外消旋的3，4-环氧丁酸酯可以通过化学方法制得[HelveticalChimica Acta，70卷，142-152(1987)]。该方法的立体选择性较高。但是，该方法的反应时间约为24小时，并且，鉴于生物学光学拆分反应的特点，无法预期其收率可以高于50％。
另一方面，从(S)-3-羟基丁内酯制备(S)-3，4-环氧丁酸乙酯或从(R)-3-羟基丁内酯制备(R)-3，4-环氧丁酸乙酯的方法是公知的[Larcheveque，M.，Henrot，S.，四面体通讯(TetrahedronLetters)，(1987)28，1781；Larcheveque，M.，Henrot，S.，四面体(Tetrahedron)，(1990)46，4277]。但是，三甲基碘硅烷和氧化银非常昂贵，并且反应需要苛刻的无水条件。
以前，光学纯的3-羟基丁内酯由于难以制备而很少被用作手性原料。但是，最近开发了通过氧化并随后进行环化从廉价的天然D-碳水化合物和过氧化氢制备(S)-3-羟基丁内酯的廉价易行的方法(美国专利5292939、5319110、5374773)。从而使(S)-3-羟基丁内酯被广泛用作制备各种手性化合物的关键原料，并且其应用范围越来越广。
本发明概述
经过广泛的研究完成了本发明，通过本发明，可以用廉价的试剂经济地制备(R)-3，4-环氧丁酸及其盐。通过本发明，用作原料的(S)-3-活化的羟基丁内酯通过开环和环氧化反应完成手性中心的反转。在文献中从未提到过用于制备手性(R)-3，4-环氧丁酸的手性中心反转的反应。通常，对于手性化合物，(S)-和(R)-型均是有用的，参见[Larcheveque，M.，Henrot，S.，四面体通讯，(1987)28，1781；Larcheveque，M.，Henrot，S.，四面体，(1990)46，4277]。就此而言，上述方法是一种有用的反应，在该反应中，衍生物的(S)-和(R)-型均能够容易、有效地从(S)-3-羟基丁内酯制备。
因此，本发明的目的是使用相对廉价和易于处理的化合物高产率地制备纯净的手性3，4-环氧丁酸。发明详述
本发明涉及制备下式1的3，4-环氧丁酸的方法，其中，
将下式2的(S)-3-活化的羟基丁内酯在含水溶剂中进行开环反应，由此制得下式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸，然后
将所述式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸在碱的存在下进行手性中心反转的转化反应，以制备下式1的3，4-环氧丁酸。
Figure A9880728800071
其中R是为了活化羟基而引入的，可以是烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或磷酰基。
以下将对本发明进行更详细的说明。本发明涉及通过手性中心的反转从(S)-3-活化的羟基丁内酯高产率地制备高纯度的手性(R)-3，4-环氧丁酸及其盐的经济的方法。
以下的反应方案1描述了本发明制备手性的(R)-3，4-环氧丁酸及其盐的方法：
            反应方案1
Figure A9880728800072
其中R是为了活化羟基而引入的，包括烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或磷酰基。
用作本发明原料的式2的(S)-3-活化的羟基丁内酯是为了亲核取代的目的而将(S)-3-羟基丁内酯的羟基活化了的化合物。
Figure A9880728800081
有多种已知的用于活化羟基的化学方法，包括磺酰化、酰化和磷酰化。在这些方法中，通常使用磺酰化的方法。磺酰化试剂包括烷基磺酸酐、烷基磺酰氯或芳基磺酰氯。烷基磺酰基是指C1-12的烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，具体地讲，包括甲磺酰基、乙磺酰基、异丙烷磺酰基、氯代甲磺酰基、三氟甲磺酰基和氯代乙磺酰基。芳基磺酰基包括苯磺酰基、甲苯磺酰基、卤代芳基磺酰基如氯代苯磺酰基或溴代苯磺酰基、萘磺酰基、C1-4烷氧基芳基磺酰基如甲氧基苯磺酰基和硝基芳基磺酰基。通过所述活化反应制备的式2化合物包括(S)-3-烷基磺酰基羟基丁内酯、(S)-3-芳基磺酰基羟基丁内酯等。通常使用(S)-甲磺酰基羟基丁内酯。
第一步反应是式2所示的(S)-3-活化的羟基丁内酯的开环反应。本发明的开环反应与酯基水解的反应相似。但是，考虑到反应的机制，由于在式2化合物羰基的β位存在易于离去的3-活化的羟基，一般的水解方法通常不起作用。为此，采用了多种已知的水解方法，但式2化合物并不发生开环反应。因此，无法得到所需的本发明式3化合物。例如，已知用水作为溶剂在氢氧化钠存在下进行的酯水解是不可逆的和定量的。但是，当对式2化合物中的3-甲磺酰基羟基丁内酯进行开环反应时，主要得到的是不含磺酰基羟基(-OR)的化合物。除氢氧化钠外，还采用了各种类型的碱(例如无机碱如氢氧化钾，或有机胺如三乙胺和吡啶)以完成开环反应。但是，得到的主要产物是不含磺酰基羟基(-OR)的化合物而不是本发明的目的化合物。
在研究(S)-3-活化的羟基(-OR)在上述开环反应中的影响时，用带有未活化羟基的3-羟基丁内酯在相同的反应条件下进行了反应。结果，可以定量得到3，4-羟基丁酸目的化合物而无脱水。
以上试验结果表明，式2所示的(S)-3-活化的羟基丁内酯的α-位的氢由于羰基的影响而具有较高的酸性。因此，碱在攻击羰基之前会首先攻击α-位的氢，导致磺酰基羟基的消除。
基于上述结果，在假设羰基的α-位氢在酸性条件下可被稳定而不会除去的条件下，尝试了在酸催化剂的存在下进行开环反应。酸催化剂包括无机酸如硫酸、盐酸和磷酸，或有机酸如甲磺酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸。使用水作为反应中的单一溶剂，但为了提高原料(S)-3-活化的羟基丁内酯的溶解度，可以使用有机溶剂如C1-4醇、四氢呋喃或乙腈与水的共溶剂。优选水和有机溶剂的混合比例为约95∶5(v/v)~50∶50(v/v)。
例如，在式2化合物中，用3-甲磺酰基羟基丁内酯在0.1当量硫酸催化剂的存在下以水作为溶剂进行反应。然后，将反应混合物于50℃搅拌3小时。对反应溶液核磁共振分析的结果证实存在式3的目的化合物。
Figure A9880728800101
同时，当不存在酸催化剂的条件下进行反应时，证实有少量的3-甲磺酰基羟基丁内酯在反应的早期发生降解。于是形成甲磺酸和不带甲磺酰基羟基的呋喃酮。所形成的甲磺酸起催化剂的作用，由此完成开环反应。
Figure A9880728800102
由于开环反应是可逆的，所以在反应液中同时存在原料和所需的开环化合物。如果为了仅得到式3所示的开环的化合物而除去溶剂并对开环化合物进行分离，则存在的问题是环会再次闭合而导致恢复成原料。
鉴于此，本发明人尝试了通过用有机溶剂萃取含水溶液层来分离和回收未反应之原料的方法。具体地讲，用硫酸作为催化剂在D2O溶液中进行了式2的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯的开环反应。然后，将反应液用二氯甲烷萃取以回收未反应的原料。核磁共振分析的试验结果表明，在二氯甲烷溶液中含有37mol％的式2化合物，而在D2O溶液中含有63mol％的式3化合物。同时，从实际反应中回收的未开环的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯具有很高的纯度，可以不经其它纯化过程而直接用于开环反应。
由此可以得到令人满意的结果，因为式3所示的开环化合物仅存在于水层而不是有机层中，未反应的式2化合物则相反。此外，存在于水层中的式3化合物具有足够的纯度，可以不经进一步的纯化直接用于下一步的反应。还证实，式3化合物在水溶液相中非常稳定，即使在室温放置12小时后，其中也几乎没有发生再环化。
除上述的二氯甲烷外，还可以使用各种不与水混溶的溶剂来回收未开环的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯，包括：卤代烷烃如氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；芳族溶剂如苯或甲苯；乙醚、丙醚等。
下一步反应中，式3的开环化合物在碱的存在下经历环氧化反应，在该反应中，式3化合物的手性中心发生立体选择性的反转。由此制得光学纯的式1的3，4-环氧丁酸盐。文献中从未公开过该反应，所形成的3，4-环氧丁酸的盐取决于所用的碱。
本发明的发明人尝试了通过在碱的存在下进行环氧化反应来完成通过开环反应制得的式3的4-羟基-3-环化的羟基丁酸的反转反应。使用通过开环反应得到的4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的水溶液。然后，用2.3当量的氢氧化钠作为碱在水溶液中于室温下完成反应。
上述反应很容易进行，该反应可以在室温下在不到30分钟内完成。当用核磁共振波谱仪对反应液进行分析时，证实转化率在90％以上。酸化后，将上述溶液用乙醚萃取得到(R)-3，4-环氧丁酸，收率55％。另一方面，当(R)-3，4-环氧丁酸用于制备(R)-型衍生物时，可以不经酸化、萃取和分离而直接反应以高产率得到所述衍生物，如文献中制备各种(R)-型衍生物如(R)-4-氨基-3-羟基丁酸(GABOB)或L-(R)-肉毒碱所举例说明的。
本发明的环氧化反应可以使用无机碱或有机碱。更具体地讲，本发明可使用的碱包括：
碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；
碱土金属氢氧化物如氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化钡；
碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠；
季铵盐氢氧化物如四丁基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵；和
烷基胺如NR1R2R3(其中，R1、R2和R3分别是C1-7烷基)、NHR4R5(其中，R4和R5分别是C2-7烷基)和NH2R6(其中，R6是C3-9烷基)，即三甲胺、三乙胺、三丙胺、二丙胺、二丁胺和叔丁基胺。
同时，碱的用量取决于碱的强度和种类，但优选碱的用量为1.0-4.0当量。
基于上述结果，尝试了用氢化钠作为碱在四氢呋喃中对带有酯基(不是羧基)的4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸甲酯进行环氧化反应。但是，本发明人没能得到所需的环氧化产物，而仅得到了不带甲磺酰基的化合物。
Figure A9880728800121
以上结果证实，通过用碱处理形成羧基的阴离子是非常重要的。因为羰基α-位的氢由于其高的酸性很容易受到碱的攻击。
当4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的羧基是阴离子形式时，由于所述阴离子的影响，可以降低α-位氢的酸性，从而使碱难以攻击。因此，在所述反应步骤中，很少发生所述甲磺酰基羟基(-OMs)的消除反应。
在本发明的制备手性3，4-环氧丁酸的方法中，使用式2的(S)-3-活化的羟基丁内酯作为原料连续反应，首先进行开环反应，然后通过环氧化进行手性中心的反转。此外，使用的是廉价的化合物如硫酸和氢氧化钠，并且不经另外的纯化过程在反应器中在水溶液中完成连续的反应。基于上述事实，预期上述制备方法在工业应用中是非常有用的。
通过环氧化在手性中心发生反转(本发明的关键反应之一)是典型的亲核取代反应。基于化学反应的特点，具有反转手性中心的(S)-3，4-环氧丁酸可以用(R)-3-活化的羟基丁内酯代替(S)-3-活化的羟基丁内酯作为原料进行制备。
通过以下实施例对本发明进行更详细地描述，但本发明并不仅限于这些实施例。实施例1：(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯的制备
将(S)-3-羟基-γ-丁内酯(10.2g，0.10mol)、甲磺酰氯(18.3g，0.16mol)和二氯甲烷(100ml)置于250ml反应器中。然后，0℃下向混合物中于1小时内滴加50％三乙胺-二氯甲烷溶液(30.4g，0.15mmol)。将反应液搅拌3小时，同时保持温度在0℃。将溶液用蒸馏水(100ml)萃取两次以除去其中的盐。将二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥并过滤。减压下缓慢蒸除溶剂得到固体。将形成的固体用二氯甲烷和正己烷重结晶。然后，滤出结晶并干燥得到纯净形式的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯(14.4g，收率80％)。1H-NMR(丙酮-d6，ppm)：δ2.7～3.2(m，2H，-CH2CO-)，3.2(s，3H，CH3SO3-)，
                    4.5～4.8(m，2H，O-CH2CH(OMs)-)，5.5～5.6(m，1H，
                    O-CH2CH(OMs)-)13C-NMR(丙酮-d6，ppm)：δ35.31(-CH2CO-)，37.97(CH3SO3-)，
                    73.41(-CH2CH(OMs)-)，77.39(O-CH2CH(OMs)-)，
                    174.45(-CH2CO-)实施例2：(R)-3，4-环氧丁酸的制备
将(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯(10.0g，55.6mmol)、水(100ml)和浓硫酸(0.549g，5.60mmol)置于250ml反应器中并于50℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温并用二氯甲烷(100ml)萃取两次以回收未反应的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯(回收量：3.7g)。所需的(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸存在于水层中。
向含有所述(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸(35.0mmol)的反应液中加入3N氢氧化钠水溶液(27.1ml，81.3mmol)并室温搅拌10分钟。向反应液中加入1N硫酸水溶液以酸化反应液至pH3~4，然后将溶液用100ml乙醚萃取5次。将萃取液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到(R)-3，4-环氧丁酸(1.96g，收率55％)。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.3～2.8(m，2H，-CH2CO2-H)，2.6～2.9(m，2H，4-H)，
                3.3～3.4(m，1H，3-H)，13C-NMR(D2O，ppm)：δ37.56(-CH2CO2-H)，49.47(4-CH2)，
                47.75(3-CH)，175.43(-CO2H)，实施例3：(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的制备
将(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯(1.0g，5.6mmol)、D2O(10ml)和浓硫酸(0.0549g，0.56mmol)置于25ml反应器中并于50℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温并用二氯甲烷(10ml)萃取两次以回收未反应的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯。通过核磁共振证实在D2O层中存在纯净形式的所需(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.6～2.8(m，2H，-CH2CO2H)，3.1(s，OSO2CH3)，3.6～3.9(m，
                2H，HOCH2-)，4.9～5.1(m，1H，-CH(OMs)-)13C-NMR(D2O，ppm)：δ36.27(-CH2CO2H)，38.15(OSO2CH3)，
                62.94(-CH(OMs)-)，80.81(HOCH2-)，
                174.04(-CH2CO2H)实施例4：(R)-3，4-环氧丁酸钠的制备
将3N氢氧化钠水溶液(2.7ml，8.1mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌10分钟。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在纯净形式的所需(R)-3，4-环氧丁酸钠。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.3～2.5(m，2H，CH2-CO2Na)，2.6～2.9(m，2H)，
                 3.2～3.3(m，1H)13C-NMR(D2O，ppm)：δ40.87(-CH2-CO2Na)，48.24(4-CH2)，51.08(3-CH)，
               179.41(-CO2Na)实施例5：(R)-3，4-环氧丁酸钠的制备
将甲醇钠(438mg，8.11mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌20分钟。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸钠。1H-NMR(D2O，ppm)： 2.3～2.5(m，2H，CH2-CO2Na)，2.6～2.9(m，2H)，
                3.2～3.3(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)：δ40.89(-CH2-CO2Na)，48.25(4-CH2)，
                51.10(3-CH)，179.37(-CO2Na)实施例6：(R)-3，4-环氧丁酸钙的制备
将氢氧化钙(340mg，4.59mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌30分钟。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸钙。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.3～2.4(m，2H，CH2-CO2Ca)，2.5～2.8(m，2H)，
                3.2～3.3(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)：δ40.78(-CH2-CO2Ca)，48.23(4-CH2)，51.05(3-CH)，
                179.52(-CO2Ca)实施例7：(R)-3，4-环氧丁酸四丁基铵盐的制备
将四丁基氢氧化铵的1.0M甲醇溶液(8.12ml，8.12mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌30分钟。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸四丁基铵盐。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.2～2.3(m，2H，CH2-CO2NBu4)，2.5～2.8(m，2H)，
               3.2～3.3(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)：δ41.09(-CH2-CO2NBu4)，48.23(4-CH2)，51.14(3-CH)，
               178.54(-CO2NBu4)实施例8：(R)-3，4-环氧丁酸三乙基铵盐的制备
将三乙胺(790mg，7.81mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌30分钟。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸三乙铵盐。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.2～2.4(m，2H，CH2-CO2HNEt3)，2.5～2.8(m，2H)，
                3.1～3.2(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)：δ40.94(-CH2-CO2HNEt3)，48.15(4-CH2)，51.04(3-CH)，
                178.97(-CO2HNEt3)实施例9：(R)-3，4-环氧丁酸二异丙基铵盐的制备
将二异丙基胺(790mg，7.81mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌2小时。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸二异丙基铵盐。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.2～2.4(m，2H，CH2-CO2HN(H)Pri 2)，2.5～2.8(m，2H)，
                3.1～3.2(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)：δ40.92(-CH2-CO2HN(H)Pri 2)，48.12(4-CH2)，51.02(3-CH)，
                178.95(-CO2HN(H)Pri 2)实施例10：(R)-3，4-环氧丁酸叔丁基铵盐的制备
将叔丁基胺(571mg，7.81mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌4小时。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸叔丁基铵盐。 1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.1～2.4(m，2H，CH2-CO2HNH2But)，2.5-2.8(m，2H)，
                3.1～3.2(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)：δ40.88(-CH2-CO2HNH2But)，48.13(4-CH2)，51.01(3-CH)，
  179.10(-CO2HNH2But)
本发明的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法在工业规模上是非常有用的，其原因在于：a)在水溶液中使用廉价化合物，b)可以在反应器中连续地进行反应。

Claims (18)

1.制备下式1的手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，
将下式2的(S)-3-活化的羟基丁内酯在含水溶剂中进行开环反应，由此制得下式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸，然后
将所述式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸在碱的存在下通过环氧化反应进行手性中心的反转，以制备下式1的3，4-环氧丁酸，
Figure A9880728800021
其中R是烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或磷酰基。
2.权利要求1所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述的R选自如下基团：C1-12的烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、卤代苯磺酰基、萘磺酰基、烷氧基苯磺酰基和硝基苯磺酰基。
3.权利要求2所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述的R是甲磺酰基。
4.权利要求1所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述开环反应是在水作为单一溶剂的条件下或在含水和有机溶剂的共溶剂的存在下进行的。
5.权利要求4所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中的有机溶剂选自C1-4醇、四氢呋喃和乙腈。
6.权利要求1或4所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述开环反应在酸催化剂的存在下进行。
7.权利要求6所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述酸催化剂选自硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸。
8.权利要求1所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述环氧化反应在碱的存在下进行，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐和季铵盐氢氧化物。
9.权利要求8所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。
10.权利要求8所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述碱土金属氢氧化物选自氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化钡。
11.权利要求8所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述碱金属醇盐选自如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠。
12.权利要求8所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述季铵盐氢氧化物选自四丁基氢氧化铵和苄基三甲基氢氧化铵。
13.权利要求1所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述环氧化反应在烷基胺碱的存在下进行。
14.权利要求13所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述烷基胺是NR1R2R3，其中，R1、R2和R3分别是C1-7烷基。
15.权利要求13所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述烷基胺是NHR4R5，其中，R4和R5分别是C2-7烷基。
16.权利要求13所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述烷基胺是NH2R6，其中，R6是C3-9烷基。
17.权利要求8或13所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述碱的用量为1.0-4.0当量。
18.权利要求8或13所述的制备手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，其中，所述的盐取决于环氧化反应中所用的碱。
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