CN1247539C - (S)—β—丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法。将L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物加入苯作为溶剂,将混合物加热回流、除水、冷却,加入乙醚,析出结晶;将(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿溶解后,分出有机相,水相用氯仿萃取、干燥、过滤、减压浓缩;加入(S)-天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚,滴加三甲基氯硅烷和三乙胺,经抽滤、洗涤,滴加无水乙醚溶液,加入盐酸水溶液;分出有机相后干燥、过滤、减压浓缩得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)粗产物;再用低极性溶剂与烃类溶剂混合溶液结晶,得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯固体。其优点是工艺简化,收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性药物中间体的制备方法,尤其是一种制备(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的方法。
背景技术
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)是一种光学活性的多用途药物中间体,广泛用于不对称合成和某些治疗药物如抗生素沙纳霉素(2)和抗哮喘药物BMS-26208(3)等的合成。
现有的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的合成方法包括从(S)-天门冬氨酸(4)出发的双苄酯化、碱化、三甲基硅基化和环化四个主要反应步骤,最终产物(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的分离采用柱层析的方法,其操作繁琐、成本高,难以在工业规模上进行制备。
发明内容
本发明旨在提供一种工艺简化,合成效率与反应总收率较高,成本低,易在工业规模上进行的制备(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的方法。
本发明制备过程的化学反应方程式如下:
其步骤为:
1)(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)的制备
将L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物按摩尔比1∶(2~3)∶(1~2),最好是1∶(2.0~2.2)∶(1.0~1.2),加入苯作为溶剂,苯的用量为L-天冬氨酸质量的5~12倍,最好是7~9倍。将反应混合物加热回流8~24小时,最好是10~16小时,并除去所形成的水。反应完成后蒸出大部分苯,冷却至室温后,加入L-天冬氨酸质量5~15倍,最好是7~9倍的乙醚,反应混合物放置2~8小时,最好是3~6小时,再于3~4℃下放置10~24小时,最好是16~20小时,使析出结晶,得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)白色固体。
2)(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备
将(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿按质量比1∶(2~4)∶(3~6),最好是1∶2.5∶3,加入反应瓶中,搅拌至全部溶解后,分出有机相,水相用等体积的氯仿萃取至少1次,合并氯仿萃取液,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)。往氮气保护的三口瓶中加入(S)-天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚,使(S)-天冬氨酸二苄酯的浓度为0.1~0.8摩尔/升,最好是0.3~0.5摩尔/升,用冰水将反应液冷却至0℃后,在搅拌下依次滴加入三甲基氯硅烷和三乙胺,三甲基氯硅烷和三乙胺的用量为(S)-天冬氨酸二苄酯摩尔量的1.0~2.0倍,最好1.1~1.4倍;反应混合物在0℃继续搅拌1~5小时,最好是3~4小时后,所形成的悬浮液在氮气氛下抽滤,固体用绝对无水乙醚洗涤两次,滤液转移入反应瓶中,通氮气并冷却至0℃后,搅拌下滴加入(S)-天冬氨酸二苄酯1.0~2.0摩尔数量,最好是1.2~1.5倍的低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液,低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液的浓度为0.8~3.0摩尔/升,最好是1.5~2.0摩尔/升。反应混合物继续搅拌2~4小时后,在室温下放置6~24小时,最好是12~15小时。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液至固体全部溶解且pH值在1~6之间,最好是pH值4~5;分出有机相后,水相用等体积的乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,用无水硫酸镁干燥;过滤后减压浓缩得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的粗产物;该粗产物用体积比1∶(3~8)的低极性溶剂如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷与烃类溶剂如戊烷、正己烷、环己烷或石油醚的混合溶液结晶,得到(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯固体。
所得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)固体的收率可达75%~85%。(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯固体的收率可达60%~70%。
所使用的低亲核性强碱为强碱低亲核性金属有机化合物,可选自2,4,6-三烷基苯基卤化镁,四级烷基卤化镁或六甲基硅烷胺基金属盐等。
本发明有效地简化了(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的合成工艺和分离纯化过程,提高了效率,使反应的总收率达到56%以上,易于在工业规模上进行生产。
具体实施方式
以下实施例将对本发明作进一步说明。
实施例1:
(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备
往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)(66.5克,0.5摩尔),苯甲醇(133毫升,1.15摩尔),对甲苯磺酸单水合物(80克,0.5摩尔)和苯(532毫升),装上分水器加热回流10小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯,冷却后加入乙醚(532毫升),反应混合物放置5小时后,于3.5℃放置18小时使析出结晶,得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率85%);m.p.156~158℃,[α]D20+5.96°(c 2.75,CHCl3);IR:3020,1752,1064cm-1;1HNMR(CDCl3,300MHz):δ2.26(3H,s,CH3C6H4SO2),3.04and 3.23(each1H,dd,J 5.2and 18.1Hz,CH2CO2Bn),4.91(2H,s,OCH2Ph),4.90-5.04(3H,m,CH NH3 +andOCH2Ph),7.03and 7.81(each 2H,d,J 8.1Hz,CH3C6H4SO2)and 7.36(10H,m,2x CH2C6H5);m/z(CI)314(M-OTs-,100),178(37)and 91(57)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备
往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)(100克,0.20摩尔),饱和碳酸钾水溶液(250毫升),和氯仿(300毫升),反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相,水相用等体积的氯仿萃取2次,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克,95%)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克,0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升),搅拌均匀后用冰冷却至0℃,滴加入三甲基氯硅烷(48毫升,0.33摩尔),然后滴加入三乙胺(52毫升,0.37摩尔),反应混合物在0℃继续搅拌3.5小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤,固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中,通氮气并冷却至0℃后,滴加入2,4,6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(120毫升2摩尔/升溶液,0.34摩尔),约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌3小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升),分出有机相,水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液,加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60~90℃),至刚析出固体,再置于3~4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶,得第二批产物8.1克,总收率(43.1克,70%)。m.p.139~141℃,[α]D20-43.6°(c 2.85,CHCl3);vmax(EF)3190,1750,1730,1067cm-1;1HNMR(CDCl3,300MHz):δ3.06(1H,ddd,J2.04,3.05and 15.3Hz,3-H),3.32(1H,ddd,J 1.06,6.04and 15.4Hz,3-H),4.22(1H,dd,J 3.05and 6.03Hz,4-H),5.20(2H,s,CH2Ph),6.12(1H,brs,NH),and 7.36(5H,m,C6H5);m/z(CI)223(M++18,100),206(MH+,12),178(26)and 91(21)。
实施例2:
(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备
往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克,苯甲醇140毫升,对甲苯磺酸单水合物66.5克和苯466毫升,装上分水器加热回流20小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯,冷却后加入乙醚466毫升,反应混合物放置6小时后,于3℃放置16小时使析出结晶,得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率80%)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备
往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)100克,饱和碳酸钾水溶液200毫升,和氯仿500毫升,反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相,水相用等体积的氯仿萃取1次,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克,95%)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克,0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升),搅拌均匀后用冰冷却至0℃,滴加入三甲基氯硅烷43毫升,然后滴加入三乙胺57毫升,反应混合物在0℃继续搅拌3小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤,固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中,通氮气并冷却至0℃后,滴加入2,4,6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(150毫升2摩尔/升溶液,0.34摩尔),约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌2.5小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升),分出有机相,水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液,加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60~90℃),至刚析出固体,再置于3~4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶,得第二批产物8.1克,收率68%。
产物的分析数据与实施例1相同。
实施例3
(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备
往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克,苯甲醇146毫升,对甲苯磺酸单水合物73克和苯599毫升,装上分水器加热回流16小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯,冷却后加入乙醚665毫升,反应混合物放置3小时后,于4℃放置20小时使析出结晶,得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率75%)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备
往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)100克,饱和碳酸钾水溶液400毫升,和氯仿400毫升,反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相,水相用等体积的氯仿萃取2次,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克,95%)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克,0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升),搅拌均匀后用冰冷却至0℃,滴加入三甲基氯硅烷120毫升,然后滴加入三乙胺80毫升,反应混合物在0℃继续搅拌5小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤,固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中,通氮气并冷却至0℃后,滴加入2,4,6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液100毫升,约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌4小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升),分出有机相,水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液,加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60~90℃),至刚析出固体,再置于3~4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶,得第二批产物8.1克,收率62%。
产物的分析数据与实施例1相同。
实施例4
(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备
往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克,苯甲醇166毫升,对甲苯磺酸单水合物133克和苯333毫升,装上分水器加热回流24小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯,冷却后加入乙醚333毫升,反应混合物放置8小时后,于3.5℃放置10小时使析出结晶,得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率78%)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备
往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)100克,饱和碳酸钾水溶液350毫升,和氯仿600毫升,反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相,水相用等体积的氯仿萃取2次,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克,95%)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)和绝对无水乙醚,搅拌均匀后用冰冷却至0℃,滴加入三甲基氯硅烷150毫升,然后滴加入三乙胺50毫升,反应混合物在0℃继续搅拌4小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤,固体用绝对无水乙醚(170毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中,通氮气并冷却至0℃后,滴加入2,4,6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液100毫升,约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌3.5小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升),分出有机相,水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液,加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60~90℃),至刚析出固体,再置于3~4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶,得第二批产物8.1克,收率60%。
产物的分析数据与实施例1相同。
实施例5
(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备
往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克,苯甲醇186毫升,对甲苯磺酸单水合物100克和苯798毫升,装上分水器加热回流8小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯,冷却后加入乙醚998毫升,反应混合物放置2小时后,于4℃放置24小时使析出结晶,得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率82%)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备
往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)100克,饱和碳酸钾水溶液250毫升,和氯仿350毫升,反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相,水相用等体积的氯仿萃取2次,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克,95%)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克,0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升),搅拌均匀后用冰冷却至0℃,滴加入三甲基氯硅烷80毫升,然后滴加入三乙胺120毫升,反应混合物在0℃继续搅拌1小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤,固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中,通氮气并冷却至0℃后,滴加入2,4,6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(140毫升2摩尔/升溶液,0.34摩尔),约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌2小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升),分出有机相,水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液,加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60~90℃),至刚析出固体,再置于3~4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶,得第二批产物8.1克,收率65%。
产物的分析数据与实施例1相同。
实施例6
(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备
往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克,苯甲醇200毫升,对甲苯磺酸单水合物120克和苯66.5毫升,装上分水器加热回流14小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯,冷却后加入乙醚599毫升,反应混合物放置5小时后,于3℃放置17小时使析出结晶,得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率83%)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备
往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)100克,饱和碳酸钾水溶液300毫升,和氯仿250毫升,反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相,水相用等体积的氯仿萃取2次,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克,95%)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克,0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升),搅拌均匀后用冰冷却至0℃,滴加入三甲基氯硅烷60毫升,然后滴加入三乙胺140毫升,反应混合物在0℃继续搅拌2.5小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤,固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中,通氮气并冷却至0℃后,滴加入2,4,6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液200毫升,约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌3小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升),分出有机相,水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液,加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60~90℃),至刚析出固体,再置于3~4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)。母液浓缩后依上法结晶,得第二批产物8.1克,收率68%。
产物的分析数据与实施例1相同。
实施例7
(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)和(S)-天冬氨酸二苄酯(6)的制备同实施例1。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备
往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克,0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升),搅拌至均匀相后用冰冷却至0℃,滴加入三甲基氯硅烷(43毫升,0.33摩尔),然后滴加入三乙胺(52毫升,0.37摩尔),反应混合物在0℃继续搅拌2小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤,固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中,通氮气并冷却至0℃后,滴加入叔丁基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(220毫升1.6摩尔/升溶液,0.35摩尔),约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌2小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升),分出有机相,水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液,加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60~90℃)至固体析出,冷却后置于3~4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(33.8克)。母液浓缩后依上法结晶,得第二批产物7.5克,总收率(41.3克,67%)。产物的分析数据同实施例1。
实施例8
(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)和(S)-天冬氨酸二苄酯(6)的制备同实施例1。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备
往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克,0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升),搅拌至均匀相后用冰冷却至0℃,滴加入三甲基氯硅烷(43毫升,0.33摩尔),然后滴加入三乙胺(52毫升,0.37摩尔),反应混合物在0℃,继续搅拌2小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤,固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中,通氮气并冷却至0℃后,滴加入叔丁基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(220毫升1.6摩尔/升溶液,0.35摩尔),约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌2小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升),分出有机相,水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙酸乙酯至成均匀溶液,加热至回流后逐渐加入己烷至固体析出,冷却后置于3~4℃冰箱中放置16小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(34.6克)。母液浓缩后依上法结晶,得第二批产物8.2克,总收率(42.8克,69%)。产物的分析数据同实施例1。
Claims (10)
1、(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法,其特征在于制备过程的化学反应方程式如下:
其步骤为:
1)(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)的制备
将L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物按摩尔比1∶2~3∶1~2,加入苯作为溶剂,苯的用量为L-天冬氨酸质量的5~12倍;将反应混合物加热回流,并除去所形成的水,冷却至室温后,加入L-天冬氨酸质量5~15倍的乙醚,反应混合物放置使析出结晶,得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)白色固体;
2)(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备
将(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿按质量比1∶2~4∶3~6,加入反应瓶中溶解后,分出有机相,水相用等体积的氯仿萃取至少1次,合并氯仿萃取液,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6);往氮气保护的瓶中加入(S)-天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚,使(S)-天冬氨酸二苄酯的浓度为0.1~0.8摩尔/升,冷却至0℃后,依次滴加入三甲基氯硅烷和三乙胺,三甲基氯硅烷和三乙胺的用量为(S)-天冬氨酸二苄酯摩尔量的1.0~2.0倍;反应混合物所形成的悬浮液在氮气氛下抽滤,固体用绝对无水乙醚洗涤,滤液转移入反应瓶中,通氮气并冷却至0℃后,滴加入(S)-天冬氨酸二苄酯1.0~2.0摩尔数量的低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液,低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液的浓度为0.8~3.0摩尔/升;反应混合物在室温下放置6~24小时,然后加入盐酸水溶液至固体全部溶解且pH值在1~6之间;分出有机相后,水相用等体积的乙酸乙酯萃取至少1次,合并有机相,用无水硫酸镁干燥;过滤后减压浓缩得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的粗产物;该粗产物用体积比1∶3~8的低极性溶剂与烃类溶剂的混合溶液结晶,得到(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯固体,低极性溶剂选自乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷,烃类溶剂选自戊烷、正己烷、环己烷或石油醚。
2、如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法,其特征在于步骤1)中L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物按摩尔比为1∶2.0~2.2∶1.0~1.2。
3、如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法,其特征在于步骤1)中苯的用量为L-天冬氨酸质量的7~9倍。
4、如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法,其特征在于步骤1)中反应混合物加热回流10~16小时。
5、如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法,其特征在于步骤1)中,加入L-天冬氨酸质量7~9倍的乙醚,反应混合物放置3~6小时,再于3~4℃下放置16~20小时,使析出结晶,得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)白色固体。
6、如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法,其特征在于步骤2)中(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿物料质量比为1∶2.5∶3。
7、如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法,其特征在于步骤2)中往氮气保护的瓶中加入(S)-天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚,使(S)-天冬氨酸二苄酯的浓度为0.3~0.5摩尔/升;三甲基氯硅烷和三乙胺的用量为(S)-天冬氨酸二苄酯摩尔量的1.1~1.4倍;反应混合物在0℃继续搅拌3~4小时后,所形成的悬浮液在氮气氛下抽滤。
8、如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法,其特征在于步骤2)中固体用绝对无水乙醚洗涤两次,滤液转移入反应瓶中,通氮气并冷却至0℃后,搅拌下滴加入(S)-天冬氨酸二苄酯1.2~1.5倍的低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液,低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液的浓度为1.5~2.0摩尔/升。
9、如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法,其特征在于步骤2)中加入2摩尔/升的盐酸水溶液至固体全部溶解且pH值在4~5。
10、如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法,其特征在于步骤2)中所使用的低亲核性强碱为强碱低亲核性金属有机化合物,选自2,4,6-三烷基苯基卤化镁,四级烷基卤化镁或六甲基硅烷胺基金属盐。
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