DE69800805T2

DE69800805T2 - Verfahren zur herstellung chiraler 3,4-epoxybuttersäure und ihrer salze

Info

Publication number: DE69800805T2
Application number: DE69800805T
Authority: DE
Inventors: Il-Suk Byun; Yoon-Hwan Choi; Kyung-Il Kim
Original assignee: Samsung Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Lotte Fine Chemical Co Ltd
Priority date: 1997-07-16
Filing date: 1998-06-17
Publication date: 2001-11-15
Anticipated expiration: 2018-06-18
Also published as: JP3306549B2; KR100247563B1; JP2001508082A; CN1264372A; CA2296316A1; ES2158684T3; KR19990013236A; EP1000049B1; US6232478B1; WO1999003850A1; EP1000049A1; DE69800805D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz, ausgedrückt durch die folgende Formel 1, wobei (S)-3-aktiviertes Hydroxybutyrolacton als ein Rohmaterial und andere preiswerte Reaktanten verwendet werden, um eine effiziente Ringöffnungsreaktion und Epoxidation mit einer Inversion des chiralen Zentrums durchzuführen.

Beschreibung des Standes der Technik

Chirale 3,4-Epoxybuttersäure der Formel 1 oder die Esterverbindung davon ist aufgrund der Syntheseeignung der Epoxygruppe ein brauchbares Ausgangsmaterial für die Herstellung verschiedener chiraler Verbindungen. Z. B. ist (R)-4-Amino-3-hydroxybutyrolacton (GABOB), hergestellt aus (R)- 3,4-Epoxybuttersäure, weithin bekannt wegen seiner Verwendung als ein antiepileptisches Mittel oder hypotonisches Medikament [Otsuka, M., Obata, K., Miyata, Y., Yaneka, Y., J. Neurochem. (1971) 18, 287; Buscaino, G., A., Ferrari, E., Acta Neurol. (1961) 16, 748; DeMaio, D., Madeddu, A., Faggioli, L., Acta Neurol. (1961) 16, 366; Ushinkoba, K., Nippon Seirigaku Zassni (1959) 21, 616].
Die Beispiele für die Herstellung von chiraler (R)-3,4-Epoxybuttersäure im Stand der Technik sind folgende: Bei dem Verfahren durch Oxidationsreaktion nach stereoselektivem Einführen der Epoxygruppe über eine asymmetrische Epoxidationsreaktion [J. Org. Chem., Band 49, 3707-3711 (1984)] erhält man eine niedrige Ausbeute von 11-25% und Stereoselektivität von 55%ee, was für industrielle Zwecke eher problematisch ist.
Ein weiteres Verfahren besteht darin, selektiv (R)-3,4-Epoxybuttersäureester mit dem chiralen Zielzentrum zu erhalten, indem man eine biologisch optische Auflösung auf den razemischen 3,4- Epoxybuttersäureester anwendet, der wiederum über ein chemisches Verfahren erhalten werden kann [Helvetical Chimica Acta, Band 70, 142-152 (1987); europäisches Patent 237 983 (1987)]. Im obengenannten Fall ist die Stereoselektivität überragend. Jedoch wird eine Reaktionszeit von etwa 24 Stunden benötigt, und eine Ausbeute von mehr als 50% kann nicht erwartet werden, wie es charakteristisch für die Reaktion der biologisch optischen Auflösung ist.
Andererseits ist das Verfahren zur Herstellung von (S)-3,4-Epoxybuttersäureethylester aus (S)-3- Hydroxybutyrolacton oder zur Herstellung von (R)-3,4-Epoxybuttersäureethylester aus (R)-3- Hydroxybutyrolacton gut bekannt [Larcheveque, M., Henrot, S., Tetrahedron Letters, (1987) 28, 1781; Larcheveque, M., Henrot, S., Tetrahedron, (1990) 46, 4277]. Jedoch sind Iodotrimethylsilan und Silberoxid verhältnismäßig teuer, und es werden schwierige wasserfreie Bedingungen dabei benötigt.
Das optisch reine 3-Hydroxybutyrolacton ist aufgrund der Schwierigkeit seiner Herstellung in der Vergangenheit selten als ein chirales Ausgangsmaterial verwendet worden. Aber kürzlich wurde das sehr preiswerte und einfache Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Hydroxybutyrolacton durch Oxidation und anschließende Zyklisierung aus preiswerten natürlichen D-Kohlenwasserstoffen und Wasserstoffperoxid entwickelt (US-Patent 5,292,939, 5,319,110, 5,374,773). Infolgedessen wird (S)-3- Hydroxybutyrolacton als ein zentrales Ausgangsmaterial bei der Herstellung verschiedener chiraler Verbindungen verwendet, und das Ausmaß seiner Verwendung wird noch erweitert werden.

Zusammenfassung der Erfindung

Als ein Ergebnis intensiver Studien wurde die vorliegende Erfindung ausgearbeitet, nach der (R)- 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz mit preiswerten Reagenzien wirtschaftlich hergestellt werden kann. Unter der Erfindung vollzieht (S)-3-aktiviertes Hydroxybutyrolacton als ein Ausgangsmaterial eine Inversion des chiralen Zentrums über Ringöffnungs- und Epoxidationsreaktionen. Die Inversionsreaktion des chiralen Zentrums in Bezug auf die Herstellung chiraler 3,4-Epoxybuttersäure wurde in der Literatur nicht erwähnt. Allgemein sind im Fall der chiralen Verbindung sowohl (S)- als auch (R)-Typen brauchbar, wie es in [Larcheveque, M., Henrot, S., Tetrahedron Letters, (1987) 28, 1781; Larcheveque, M., Henrot, S., Tetrahedron, (1990) 46, 4277] gezeigt ist. In diesem Zusammenhang ist das oben erwähnte Verfahren eine brauchbare Reaktion, in der sowohl (S)- als auch (R)-Typen von Derivaten einfach und effizient aus (S)-3-Hydroxybutyrolacton hergestellt werden können.
Folglich besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, reine chirale 3,4-Epoxybuttersäure mit hoher Ausbeute unter Verwendung relativ preiswerter und einfach zu handhabender Verbindungen herzustellen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Epoxybuttersäure der nachfolgenden Formel 1, wobei
(S)-3-aktiviertes Hydroxybutyrolacton der nachfolgenden Formel 2 in wäßrigem Lösungsmittel einer Ringöffnungsreaktion unterzogen wird, basierend auf der vorgenannten Reaktion 4-Hydroxy-3- aktivierte Hydroxybuttersäure der folgenden Formel 3 daraus hergestellt wird und
4-Hydroxy-3-aktivierte Hydroxybuttersäure der Formel 3 in Gegenwart einer Base einer inversen Umwandlungsreaktion am chiralen Zentrum zur Herstellung von 3,4-Epoxybuttersäure der folgenden Formel 1 unterzogen wird,
wobei R zum Zwecke der Aktivierung der Hydroxygruppe eingeführt wird und eine Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Acyl- oder Phosphorylgruppe sein kann.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend ausführlicher erläutert. Die vorliegende Erfindung betrifft das wirtschaftliche und erfinderische Verfahren zur Herstellung hochgradig reiner chiraler (R)-3,4- Epoxybuttersäure und deren Salz in hoher Ausbeute durch Invertierung des chiralen Zentrums von (S)-3-aktiviertem Hydroxybutyrolacton.
Das folgende Schema 1 zeigt das Herstellungsverfahren für chirale (R)-3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz gemäß dieser Erfindung: [Schema 1]
wobei R zum Zwecke der Aktivierung der Hydroxygruppe eingeführt wird und eine Alkyl-, Sulfonyl-, Arylsulfonyl-, Acyl- oder Phosphorylgruppe umfaßt.
(S)-3-aktiviertes Hydroxybutyrolacton der Formel 2 als das Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, die zum Zwecke der nukleophilen Substitution der Hydroxygruppe in (S)-3-Hydroxybutyrolacton aktiviert wird.
Es wurden verschiedene chemische Verfahren, die zur Aktivierung der Hydroxygruppe entworfen wurden, veröffentlicht, einschließlich Sulfonylierung, Acylierung und Phosphorylierung. Unter diesen Verfahren wird typischerweise die Suffonylierung verwendet. Das Sulfonylierungsmittel umfaßt ein Alkylsulfonsäureanhydrid, Alkylsulfonylchlorid oder Arylsulfonylchlorid. Jedoch bezieht sich Alkylsulfonyl auf Alkylsulfonyl oder Haloalkylsulfonyl mit C&sub1;&submin;&sub1;&sub2; oder spezieller umfaßt es Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Isopropansulfonyl, Chlormethansulfonyl, Trifluormethansulfonyl und Chlorethansulfonyl. Arylsulfonyl umfaßt Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Haloarylsulfonyl, wie Chlorbenzolsulfonyl oder Brombenzolsulfonyl, Naphthalensulfonyl, Alkoxyarylsulfonyl mit C&sub1;&submin;&sub4;, wie Methoxybenzolsulfonyl und Nitroarylsulfonyl. Die durch Formel 2 ausgedrückte und über diese Aktivierungsreaktion hergestellte Verbindung umfaßt (S)-3-Alkylsulfonylhydroxybutyrolacton, (S)-3- Arylsulfonylhydroxybutyrolacton usw. Für diesen Zweck wird im allgemeinen (S)-3- Methansulfonylhydroxybutyrolacton verwendet.
Der erste Reaktionsschritt ist eine Ringöffnungsreaktion von (S)-3-aktiviertem Hydroxybutyrolacton, ausgedrückt durch Formel 2. Die Ringöffnungsreaktion dieser Erfindung ist ähnlich der Reaktion, bei der die Estergruppe hydrolysiert wird. Jedoch kann in Anbetracht des Reaktionsmechanismus das allgemeine Hydrolyseverfahren aufgrund des Vorhandenseins der 3-aktivierten Hydroxygruppe, die leicht an der β-Position der Carbonylgruppe der Verbindung von Formel 2 entfernbar ist, nicht funktionieren. In diesem Zusammenhang sind mehrere allgemein bekannte Hydrolyseverfahren eingesetzt worden, jedoch fand die Ringöffnungsreaktion in Bezug auf die Verbindung der Formal 2 nicht statt. Daher konnte die Zielverbindung nach Formel 3 gemäß dieser Erfindung nicht erhalten werden. Z. B. ist bekannt, daß die Hydrolyse der Ester unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel in der Gegenwart von Natriumhydroxid irreversibel und quantitativ ist. Jedoch wurden, wenn die Ringöffnungsreaktion von 3-Methansulfonylhydroxybutyrolacton mit den Verbindungen der Formel 2 versucht wurde, hauptsächlich die Verbindungen ohne die Sulfonylhydroxygruppe(-OR) erhalten. Zusätzlich zu Natriumhydroxid wurden verschiedene Arten von Basen (z. B. anorganische Basen, wie Kaliumhydroxid, oder organische Amine, wie Triethylamin und Pyridin) verwendet, um die Ringöffnungsreaktion durchzuführen. Als Hauptprodukte wurden jedoch anstelle der Zielverbindung dieser Erfindung die Verbindungen ohne die Sulfonylhydroxygruppe(-OR) erhalten.
In einem Versuch, den Effekt (S)-3-aktivierter Hydroxygruppe(-OR) in der obengenannten Ringöffnungsreaktion zu untersuchen, wurde die Reaktion mit 3-Hydroxybutyrolacton mit einer inaktivierten Hydroxygruppe unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt. Als Ergebnis konnte die Zielverbindung 3,4-Hydroxybuttersäure quantitativ ohne Dehydratisierung erhalten werden.
Aus dem obengenannten Test erhält man das Ergebnis, daß Wasserstoff an der α-Position von (S)- 3-aktiviertem Hydroxybutyrolacton, ausgedrückt durch die Formel 2, aufgrund des Einflusses der Carbonylgruppe eine höhere Acidität hat. Folglich greift die Base anfänglich den Wasserstoff an der α-Position an, bevor sie an der Carbonylgruppe angreift, um das Ergebnis der Eliminierung der Sulfonylhydroxygruppe zu liefern.
Auf der Grundlage der obengenannten Ergebnisse wurde die Ringöffnungsreaktion in der Gegenwart eines Säurekatalysators unter der Annahme versucht, daß der Wasserstoff an der α-Position der Carbonylgruppe in dem sauren Zustand ohne Entfernung stabilisiert werden könnte. Die Säurekatalysatoren umfassen anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure und Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Methansulfonsäure, Toluensulfonsäure und Kampfersulfonsäure. Wasser wird als ein einziges Lösungsmittel in der Reaktion eingesetzt, jedoch kann, um die Löslichkeit von (S)-3-aktiviertem Hydroxybutyrolacton als das Ausgangsmaterial zu verbessern, ein organisches Co-Solvenz zusammen mit Wasser verwendet werden, wie C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril. Es ist bevorzugt, daß das Mischverhältnis zwischen Wasser und dem organischen Lösungsmittel etwa 95 : 5 (v/v)-50 : 50 (v/v) ist.
Zum Beispiel wurde unter den Verbindungen nach Formel 2 3-Methansulfonylhydroxybutyrolacton in Gegenwart eines Schwefelsäurekatalysators mit 0,1 Äquivalenten in Wasser als Lösungsmittel verwendet. Anschließend wurde die Reaktion bei 50ºC für drei Stunden gerührt. Die Ergebnisse einer kernmagnetischen Resonanzanalyse der Reaktionslösung bestätigten, daß die Zielverbindung der Formel 3 vorhanden war.
In der Zwischenzeit wurde, wenn die Reaktion in Abwesenheit von Säurekatalysator durchgeführt wurde, bestätigt, daß eine geringe Menge an 3-Methansulfonylhydroxybutyrolacton in einem frühen Stadium der Reaktion abgebaut wurde. Anschließend wurde daraus Methansulfonsäure zusammen mit Furanon ohne die Methansulfonylhydroxygruppe erzeugt. So gebildete Methansulfonsäure diente als ein Säurekatalysator, und die Ringöffnungsreaktion wurde dabei vollzogen.
Da die Ringöffnungsreaktion reversible ist, sind sowohl das Ausgangsmaterial als auch die Zielverbindung mit geöffnetem Ring gleichzeitig in der Reaktionslösung vorhanden. Wenn das Lösungsmittel entfernt wird, um nur die Verbindung mit dem geöffneten Ring, ausgedrückt durch Formel 3, zu erhalten, und die Abtrennung der Verbindung mit dem geöffneten Ring versucht wird, besteht das Problem, daß der Ring wieder geschlossen wird mit dem Ergebnis der Rückkehr zu dem Ausgangsmaterial.
Damit im Hintergrund haben die Erfinder ein Verfahren zur Abtrennung und Wiedergewinnung des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials durch Extrahieren der Schicht aus wäßriger Lösung mit einem organischen Lösungsmittel versucht. Spezieller wurde die Ringöffnungsreaktion von (S)-3- Methansulfonylhydroxybutyrolacton der Formei 2 in D&sub2;O-Lösung unter Verwendung von Schwefelsäure als Katalysator versucht. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, um das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wiederzugewinnen. Die Testergebnisse des kernmagnetischen Resonanzanalysators zeigten, daß 37 Mol-% der Verbindung nach Formel 2 in der CH&sub2;Cl&sub2;- Lösung enthalten waren, während 62 Mol-% der Verbindung, ausgedrückt durch Formel 3, in D&sub2;O- Lösung enthalten waren. Gleichzeitig war das aus der tatsächlichen Reaktion gewonnene (S)-3- Methansulfonylhydroxybutyrolacton hochgradig rein und konnte ohne jedes zusätzliche Reinigungsverfahren in der Ringöffnungsreaktion verwendet werden.
Daraus können zufriedenstellende Ergebnisse erzielt werden, da die Verbindung mit geöffnetem Ring, ausgedrückt durch Formel 3, nur in der wäßrigen Schicht und nicht in der organischen Schicht vorhanden ist und umgekehrt für die nicht umgesetzte Verbindung, ausgedrückt durch Formel 2. Weiterhin ist die Verbindung, ausgedrückt durch Formel 3, die in der wäßrigen Schicht vorhanden ist, rein genug, daß sie ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet werden kann. Es wurde bestätigt, daß die Verbindung der Formel 3 sehr stabil in der wäßrigen Lösungsphase war, und sogar nach 12 Stunden Lagerung bei Raumtemperatur fand darin kaum Rezyklisierung statt.
Zusätzlich zu dem obengenannten Dichlormethan umfassen verschiedene Arten von Lösungsmitteln, die mit Wasser unmischbar sind und zur Gewinnung von nicht geöffnetem (S)-3- Methansulfonylhydroxybutyrolacton bestimmt waren, die folgenden: Haloalkane, wie Chloroform, Tetrachlormethan oder Dichlorethan, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, Ethylether, Propylether usw.
Für den nächsten Reaktionsschritt wird die Verbindung mit geöffnetem Ring nach Formel 3 einer Epoxidationsreaktion unterzogen, in der ihr chirales Zentrum in Gegenwart einer Base stereoselektiv invers umgewandelt wird. Anschließend wird daraus das optisch reine Salz von 3,4- Epoxybuttersäure der Formel 1 hergestellt. In keiner der Literaturstellen wurde eine solche Reaktion offenbart, und das erhaltene Salz der 3,4-Epoxybuttersäure hängt von der darin verwendeten Base ab.
Die Erfinder der Erfindung haben die inverse Umwandlungsreaktion von 4-Hydroxy-3-aktivierter Hydroxybuttersäure der Formel 3, die so über die Ringöffnungsreaktion erhalten wurde, durch Epoxidation in Gegenwart einer Base versucht. Die wäßrige Lösung von 4-Hydroxy-3- Methansulfonylhydroxybuttersäure, die so über die Ringöffnungsreaktion erhalten wurde, wurde verwendet. Anschließend wurde die Reaktion in der wäßrigen Lösung bei Raumtemperatur unter Verwendung von 2,3 Äquivalenten Natriumhydroxid als eine Base durchgeführt.
Die obengenannte Reaktion zeigte eine beachtliche Reaktivität im Hinblick auf die Tatsache, daß die Reaktion bei Raumtemperatur für eine kurze Zeit von weniger als 30 Minuten durchgeführt wurde. Als die Reaktionslösung mit dem kernmagnetischen Resonanzspektrometer analysiert wurde, wurden 90% Umwandlung hinreichend bestätigt. Nach dem Ansäuern wurde die obengenannte Lösung mit Ethylether extrahiert, wobei man (R)-3,4-Epoxybuttersäure in einer Ausbeute von 55% erhielt. Andererseits können, wenn (R)-3,4-Epoxybuttersäure für die Herstellung von Derivaten vom (R)-Typ verwendet wird, diese Derivate in hoher Ausbeute über direkte Umsetzung ohne Ansäuern, Extraktion und Abtrennung erhalten werden, wie beispielsweise durch die Herstellungen verschiedener Derivate vom (R)-Typ, wie (R)-4-Amino-3-hydroxybuttersäure (GABOB) oder L-(R)-Carnitin in den Literaturstellen.
Für die Epoxidationsreaktion gemäß dieser Erfindung kann eine anorganische oder eine organische Base verwendet werden. Spezieller umfassen gemäß dieser Erfindung anwendbare Basen die folgenden:
Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxid, wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natrium-tbutoxid, quaternäres Ammoniumhydroxid, wie Tetrabutylammoniumhydroxid, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, und
Alkylamin, wie NR¹R²R³ (worin R¹, R² und R³ jeweils Alkylgruppen mit C&sub1;&submin;&sub7; sind), NHR&sup4;R&sup5; (worin R&sup4; und R&sup5; jeweils Alkylgruppen mit C&sub2;&submin;&sub7; sind) und NH&sub2;R6 (worin R&sup6; eine Alkylgruppe mit C&sub3;&submin;&sub9; ist), d. h. Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Dipropylamin, Dibutylamin und t-Butylamin.
Dabei kann die Menge an Base von der Stärke oder Art der Alkalinität abhängen, jedoch ist es bevorzugt, die Base in dem Äquivalent von 1,0 bis 4,0 zu verwenden.
Auf der Grundlage der obengenannten Ergebnisse wurde die Epoxidation von 4-Hydroxy-3- methansulfonylhydroxybuttersäuremethylester mit einer Estergruppe (nicht Carboxylgruppe) unter Verwendung von Natriumhydrid als eine Base in Tetrahydrofuran versucht. Jedoch gelang es den Erfindern hierin nicht, die epoxidierte Zielverbindung herzustellen, wobei sie nur Verbindungen ohne die Methansulfonylgruppe erhielten.
Die obengenannten Ergebnisse haben bestätigt, daß die Bildung eines Anions der Carboxylgruppe durch die Anwendung einer Base von großer Wichtigkeit ist. In diesem Zusammenhang kann der Wasserstoff an der α-Position der Carbonylgruppe aufgrund seiner hohen Acidität leicht von einer Base angegriffen werden.
Wenn die Carboxylgruppe von 4-Hydroxy-3-methansulfonylhydroxybuttersäure in einer Anionenform vorliegt, reduziert der Einfluß solch eines Anions die Azidität des Wasserstoffs an der a-Position und erschwert es infolgedessen einer Base anzugreifen. Daher findet die Eliminierungsreaktion solch einer Methansulfonylhydroxygruppe(-OMs) bei diesem Reaktionsschritt kaum statt.
Bei dsm Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure gemäß dieser Erfindung wird (S)-3-aktiviertes Hydroxybutyrolacton der Formal 2 als ein Ausgangsmaterial für eine anschließende Durchführung der Ringöffnungsreaktion und der inversen Umwandlungsreaktion des chiralen Zentrums durch Epoxidation verwendet. Weiterhin werden preiswerte Verbindungen, wie Schwefelsäure und Natriumhydroxid verwendet, und kontinuierliche Reaktionen werden in einer wäßrigen Lösung in einem Reaktor ohne ein separates Reinigungsverfahren ausgeführt. Auf der Grundlage dieser Tatsachen wird erwartet, daß das obengenannte Herstellungsverfahren in hohem Maße für industrielle Anwendung geeignet ist.
Die inverse Umwandlung am chiralen Zentrum durch Epoxidation, eine der zentralen Reaktionen in dieser Erfindung, ist eine typische nukleophile Substitution. Basierend auf den Charakteristiken der chemischen Reaktion kann (S)-3,4-Epoxybuttersäure mit einem invertierten chiralen Zentrum aus (R)-3-aktiviertem Hydroxybutyrolacton als ein Ausgangsmaterial anstelle von (S)-3-aktiviertem Hydroxybutyrolacton hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele ausführlicher erläutert werden, sie ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

BEISPIEL 1: Herstellung von (S)-3-Methansulfonylhydroxybutyrolacton

(S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton (10,2 g, 0,10 Mol), Methansulfonylchlorid (18,3 g, 0,16 Mol) und Dichlormethan (100 ml) wurden in einen 250 ml-Reaktor gegeben. Anschließend wurde dem Gemisch eine 50%ige Triethylamindichlormethanlösung (30,4 g, 0,15 mMol) tropfenweise bei 0ºC für eine Stunde zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für 3 Stunden gerührt, wobei die Temperatur bei 0 ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde mit destilliertem Wasser (100 ml) zweimal zum Entfernen der Salze daraus extrahiert. Dichlormethanlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde langsam unter vermindertem Druck konzentriert, um den Feststoff daraus zu erhalten. Der so gebildete Feststoff wurde mit Dichlormethan und n-Hexan umkristallisiert. Anschließend wurde die kristalline Verbindung unter Erhalt der reinen Form von (S)-3- Methansulfonylhydroxybutyrolacton (14,4 g, Ausbeute: 80%) filtriert und getrocknet.
¹H-NMR(Aceton-d&sub6;, ppm): δ 2,7~3,2(m, 2H, -CH&sub2;CO-), 3,2(s, 3H, CH&sub3;SO&sub3;-), 4,5~4,8(m, 2H, O- CH&sub2;CH(OMs)-), 5,5~5,6(m, 1H, O-CH&sub2;CH(OMs)-)
¹³C-NMR(Aceton-d&sub6;, ppm): δ 35,31 (-CH&sub2;CO-), 37,97(CH&sub3;SO&sub3;-), 73,41 (-CH&sub2;CH(OMs)-), 77,39(O- CH&sub2;CH(OMs)-), 174,45(-CH&sub2;CO-)

BEISPIEL 2: Herstellung von (R)-3,4-Epoxybuttersäure

(S)-3-Methansulfonylhydroxybutyrolacton (10,0 g, 55,6 mMol), Wasser (100 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (0,549 g, 5,60 mMol) wurden in einen 250 ml-Reaktor gegeben und bei 50ºC für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Dichlormethan (100 ml) zweimal zur Gewinnung des nicht umgesetzten (S)-3-Methansulfonylhydroxybutyrolacton (gewonnene Menge: 3,7 g) extrahiert. Das Produkt (S)-4-Hydroxy-3- methansulfonylhydroxybuttersäure war in der wäßrigen Schicht vorhanden.
Eine wäßrige Lösung von 3 N Natriumhydroxid (27,1 ml, 81,3 mMol) wurden zu der Reaktionslösung, welche die (S)-4-Hydroxy-3-methansulfonylhydroxybuttersäure (35,0 mMol) enthielt, hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde die wäßrige Lösung von 1 N Schwefelsäure hinzugegeben, um sie auf pH 3~4 anzusäuern, und anschließend wurde die Lösung mit 100 ml Ethylester fünfmal extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man (R)-3,4-Epoxybuttersäure (1,96 g, Ausbeute von 55%) erhielt.
¹H-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 2,3~2,8(m, 2H, -CH&sub2;CO&sub2;-H), 2,6~2,9(m, 2H, 4-H), 3,3~3,4(m, 1H, 3-H),
¹³C-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 37,56(-CH&sub2;CO&sub2;-H), 49,47(4-CH&sub2;), 47,75(3-CH), 175,43(-CO&sub2;H),

BEISPIEL 3: Herstellung von (S)-4-Hydroxy-3-methansulfonylhydroxybuttersäure

(S)-3-Methansulfonylhydroxybutyrolacton (1,0 g, 5,6 mMol), D&sub2;O (10 ml) und konzentrierte Schefelsäure (0,0549 g, 0,56 mMol) wurden in einen 25 ml-Reaktor gegeben und bei 50ºC für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Dichlormethan (10 ml) zweimal extrahiert, um das nicht umgesetzte (S)-3-Methansulfonylhydroxybutyrolacton zu gewinnen. Das Vorhandensein des Produkts (S)-4-Hydroxy-3-methansulfonylhydroxybuttersäure in einer reinen Form in der D&sub2;O-Schicht wurde durch kernmagnetische Resonanz bestätigt.
¹H-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 2,6~2,8(m, 2H, -CH&sub2;CO&sub2;H), 3,1(s, OSO&sub2;CH&sub3;), 3,6~3,9(m, 2H, HOCH&sub2;-), 4,9~5,1 (m, 1H, -CH(OMs)-)
¹³C-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 36,27(-CH&sub2;CO&sub2;H), 38,15(OSO&sub2;CH&sub3;), 62,94(-CH(OMs)-), 80,81(HOCH&sub2;-), 174,04(-CH&sub2;CO&sub2;H)

BEISPIEL 4: Herstellung von Natrium-(R)-3,4-epoxybutyrat

Eine wäßrige Lösung von 3 N Natriumhydroxid (2,7 ml, 8,1 mMol) wurde zu der so nach Beispiel 3 hergestellten Reaktionslösung von D&sub2;O, welche (S)-4-Hydroxy-3-methansulfonylhydroxybuttersäure enthielt, hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Das Vorhandensein des Produkts Natrium-(R)-3,4-epoxybutyrat in einer reinen Form in der Schicht der Reaktionslösung wurde durch kernmagnetische Resonanz bestätigt.
¹H-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 2,3~2,5(m, 2H, CH&sub2;-CO&sub2;Na), 2,6~2,9(m, 2H), 3,2~3,3(m, 1H)
¹³C-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 40,87(-CH&sub2;-CO&sub2;Na), 48,24(4-CH&sub2;), 51,08(3-CH), 179,41 (-CO&sub2;Na)

BEISPIEL 5: Herstellung von Natrium-(R)-3,4-epoxybutyrat

Natriummethoxid (438 mg, 8,11 mMol) wurden zu der so nach Beispiel 3 hergestellten Reaktionslösung von D&sub2;O, welche (S)-4-Hydroxy-3-methansulfonylhydroxybuttersäure enthielt, hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Vorhandensein des Produkts Natrium-(R)-3,4- epoxybutyrat in der Schicht der Reaktionslösung wurde durch kernmagnetische Resonanz bestätigt.
¹H-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 2,3~2,5(m, 2H, CH&sub2;-CO&sub2;Na), 2,6~2,9(m, 2H), 3,2~3,3(m, 1H, 3-H)
¹³C-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 40,89(-CH&sub2;-CO&sub2;Na), 48,25(4-CH&sub2;), 51,10(3-CH), 179,37(-CO&sub2;Na)

BEISPIEL 6: Herstellung von Calcium-(R)-3,4-epoxybutyrat

Calciumhydroxid (340 mg, 4,59 mMol) wurden der so nach Beispiel 3 hergestellten Reaktionslösung von D&sub2;O, welche (S)-4-Hydroxy-3-methansulfonylhydroxybuttersäure enthielt, hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Vorhandensein des Produkts Calcium-(R)-3,4- epoxybutyrat in der Schicht der Reaktionslösung wurde durch kernmagnetische Resonanz bestätigt.
¹H-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 2,3~2,4(m, 2H, CH&sub2;-CO&sub2;Ca), 2,5~2,8(m, 2H), 3,2~3,3(m, 1H, 3-H)
¹³C-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 40,78(-CH&sub2;-CO&sub2;Ca), 48,23(4-CH&sub2;), 51,05(3-CH), 179,52(-CO&sub2;Ca)

BEISPIEL 7: Herstellung von Tetrabutylammonium-(R)-3,4-epoxybutyrat

1,0M Methanollösung von Tetrabutylammoniumhydroxid (8,12 ml, 8,12 mMol) wurden der so nach Beispiel 3 hergestellten Reaktionslösung von D&sub2;O, welche (S)-4-Hydroxy-3- methansulfonylhydroxybuttersäure enthielt, hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Vorhandensein des Produkts Tetrabutylammonium-(R)-3,4-epoxybutyrat in der Schicht der Reaktionslösung wurde durch kernmagnetische Resonanz bestätigt.
¹H-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 2,2~2,3(m, 2H, CH&sub2;-CO&sub2;NBu&sub4;), 2,5~2,8(m, 2H), 3,2~3,3(m, 1H, 3-H)
¹³C-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 41,09(-CH&sub2;-CO&sub2;NBu&sub4;), 48,23(4-CH&sub2;), 51,14(3-CH), 178,54(-CO&sub2;NBu&sub4;)

BEISPIEL 8: Herstellung von Triethytammonium-(R)-3,4-epoxybutyrat

Triethylamin (790 mg, 7,81 mMol) wurden der so nach Beispiel 3 hergestellten Reaktionslösung von D&sub2;O, welche (S)-4-Hydroxy-3-methansulfonylhydroxybuttersäure enthielt, hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Vorhandensein des Produkts Triethylammonium-(R)- 3,4-epoxybutyrat in der Schicht der Reaktionslösung wurde durch kernmagnetische Resonanz bestätigt.
¹H-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 2,2~2,4(m, 2H, CH&sub2;-CO&sub2;HNEt&sub3;), 2,5~2,8(m, 2H), 3,1~3,2(m, 1H, 3-H)
¹³C-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 40,94(-CH&sub2;-CO&sub2;HNEt&sub3;), 48,15(4-CH&sub2;), 51,04(3-CH), 178,97(-CO&sub2;HNEt&sub3;)

BEISPIEL 9: Herstellung von Diisopropylammonium-(R)-3,4-epoxybutyrat

Diisopropylamin (790 mg, 7,81 mMol) wurden der so nach Beispiel 3 hergestellten Reaktionslösung von D&sub2;O, welche (S)-4-Hydroxy-3-methansulfonylhydroxybuttersäure enthielt, hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Vorhandensein des Produkts Diisopropylammonium- (R)-3,4-epoxybutyrat in der Schicht der Reaktionslösung wurde durch kernmagnetische Resonanz bestätigt.
¹H-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 2,2~2,4(m, 2H, CH&sub2;-CO&sub2;HN(H)Pri&sub2;), 2,5~2,8(m, 2H), 3,1~3,2(m, 1H, 3- H)
¹³C-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 40,92(-CH&sub2;-CO&sub2;HN(H)Pri&sub2;), 48,12(4-CH&sub2;), 51,02(3-CH), 178,95 (-CO&sub2;HN(H)Pri&sub2;)

BEISPIEL 10: Herstellung von t-Butylammonium-(R)-3,4-epoxybutyrat

t-Butylamin (571 mg, 7,81 mMol) wurden der so nach Beispiel 3 hergestellten Reaktionslösung von D&sub2;O, welche (S)-4-Hydroxy-3-methansulfonylhydroxybuttersäure enthielt, hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Vorhandensein des Produkts t-Butylammonium-(R)-3,4- epoxybutyrat in einer Schicht der Reaktionslösung wurde durch kernmagnetische Resonanz bestätigt.
¹H-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 2,1~2,4(m, 2H, CH&sub2;-CO&sub2;HNH&sub2;But), 2,5~2,8(m, 2H), 3,1~3,2(m, 1H, 3-H)
¹³C-NMR(D&sub2;O, ppm): δ 40,88(-CH&sub2;-CO&sub2;HNH&sub2;But), 48,13(4-CH&sub2;), 51,01(3-CH), 179,10 (-CO&sub2;HNH&sub2;But)
Das Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz gemäß dieser Erfindung kann in einem industriellen Maßstab sehr nützlich sein, da a) preiswerte Verbindungen in einer wäßrigen Lösung verwendet werden und b) die Reaktionen kontinuierlich in einem Reaktor durchgeführt werden können.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure der nachfolgenden Formel 1 und deren Salz, wobei

(S)-3-aktiviertes Hydroxybutyrolacton der nachfolgenden Formel 2 in wäßrigem Lösungsmittel einer Ringöffnungsreaktion unterzogen wird, daraus 4-Hydroxy-3- aktivierte Hydroxybuttersäure der nachfolgenden Formel 3 hergestellt wird und 4-Hydroxy-3-aktivierte Hydroxybuttersäure der Formel 3 durch Epoxidation in Gegenwart einer Base einer Inversion des chiralen Zentrums unterzogen wird, wobei 3,4-Epoxybuttersäure der nachfolgenden Formel 1 hergestellt wird,

wobei R eine Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Acyl- oder Phosphoryl-Gruppe ist.

2. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 1, wobei R aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist: Alkylsulfonyl- oder Haloalkylsulfonyl- Gruppe mit C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;, Benzolsulfonyl-Gruppe, Toluolsulfonyl-Gruppe, Halobenzolsulfonyl-Gruppe, Naphthalensutfonyl-Gruppe, Alkoxybenzolsulfonyl-Gruppe und Nitrobenzotsulfonyl-Gruppe.

3. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 2, wobei R eine Methansulfonyl-Gruppe ist.

4. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 1, wobei die Ringöffnungsreaktion in Gegenwart von Wasser als ein einziges Lösungsmittel oder einem Cosolvens, welches Wasser und ein organisches Lösungsmittel enthält, durchgeführt wird.

5. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 4, wobei das organische Lösungsmittel unter Alkohol mit C&sub1;&submin;&sub4;, Tetrahydrofuran und Acetonitril ausgewählt ist.

6. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 1 oder 4, wobei die Ringöffnungsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt wird.

7. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 6, wobei der saure Katalysator unter Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und Kampfersulfonsäure ausgewählt ist.

8. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 1, wobei die Epoxidationsreaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, welche unter Alkalimetallhydroxid, Erdalkalimetallhydroxid, Alkalimetallalkoxid und quaternärem Ammoniumhydroxid ausgewählt ist.

9. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 8, wobei das Alkalimetallhydroxid unter Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid ausgewählt ist.

10. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 8, wobei das Erdalkalimetallhydroxid unter Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumhydroxid ausgewählt ist.

11. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 8, wobei das Alkalimetallalkoxid unter Natriummethoxid, Natriumethoxid und Natrium-tbutoxid ausgewählt ist.

12. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 8, wobei das quaternäre Ammoniumhydroxid unter Tetrabutylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid ausgewählt ist.

13. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 1, wobei die Epoxidationsreaktion in Gegenwart einer Alkylaminbase durchgeführt wird.

14. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 13, wobei das Alkylamin NR¹R²R³ ist, wobei R¹, R² und R³ jeweils Alkylgruppen mit C&sub1;&submin;&sub7; sind.

15. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 13, wobei das Alkylamin NHR&sup4;R&sup5; ist, wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils Alkylgruppen mit C&sub2;&submin;&sub7; sind.

16. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 13, wobei das Alkylamin NH&sub2;R&sup6; ist, wobei R&sup6; eine Alkylgruppe mit C&sub3;&submin;&sub9; ist.

17. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 8 oder 13, wobei die Base in einem Äquivalenzverhältnis von 1,0-4,0 eingesetzt wird.

18. Verfahren zur Herstellung von chiraler 3,4-Epoxybuttersäure und deren Salz nach Anspruch 8 oder 13, wobei das Salz davon durch die in der Epoxidationsreaktion verwendete Base bestimmt wird.