DE69026281T2 - Verfahren zur Reinigung und Isolierung von optisch aktivem Atenolol mit hoher Ausbeute - Google Patents

Verfahren zur Reinigung und Isolierung von optisch aktivem Atenolol mit hoher Ausbeute

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isolierung und Reinigung von optisch aktivem Atenolol mit hoher Ausbeute.
  • Es ist bekannt, daß Atenolol (chemischer Name: 4-[2-Hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]benzolacetamid) als β-adrenergischer Blocker zur Behandlung von Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck nützlich ist. Es ist auch bekannt, daß Atenolol einen 1-Aryloxy-3-aminopropan-2-ol-Kern aufweist, in dem das an das Wasserstoffatom gebundene Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist und es deshalb optische Isomere, R- und S-Isomere, einschließt, und daß das S-Isomere davon im Hinblick auf seine überlegenen pharmakologischen Wirksamkeiten als βadrenergischer Blocker besonders nützlich ist. Es wird berichtet, daß nur das S-Isomere von Atenolol blutdrucksenkende Wirkung und Wirkung bei Brachykardie habe (vgl. A.A. Pearson, T.E. Gaffney, T. Walle, P.J. Privitera, J. Pharmacol. Exp. Ther., 250 (3), 759, 1989).
  • Es wurde vorgeschlagen, das optisch aktive Atenolol durch die im folgenden Schema gezeigten Schritte herzustellen (vgl. JP-A-50-77331, DE-A-2453324):
  • in denen Ar NH&sub2;COCH&sub2; ist, Z ein Halogenatom oder ein Sulfonyloxyrest ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet.
  • Jedoch hat dieses Verfahren einige Nachteile. Das heißt, es erfordert mehrere Schritte, um die Verbindung (1) aus dem Ausgangs-D-Mannitol zu erhalten; bei dem Schritt, in dem die primäre Hydroxylgruppe der Verbindung (1) in das entsprechende Halogenatom oder den entsprechenden Sulfonyloxyrest überführt wird, wird auch die Carbamoylmethylgruppe (NH&sub2;COCH&sub2;-) am Arylrest mit dem Reaktanden umgesetzt und in eine Cyanomethylgruppe überführt; infolge der Entstehung einer großen Menge des Nebenprodukts ist die Ausbeute der gewünschten Verbindung (4) sehr gering, weniger als 50 %; und weiterhin wird auch die sekundäre Hydroxylgruppe in einem gewissen Grad mit dem Reaktanden umgesetzt, und daher hat der Glycidylether (3) als Zwischenstufe geringere Reinheit von 80 % ee oder weniger. Folglich ist das vorstehende Verfahren nicht als industrielles Verfahren zur Herstellung des gewünschten optisch aktiven Atenolols geeignet.
  • Ebenso ist bekannt, daß Atenolol und Analoge durch das Umsetzen einer Phenolverbindung mit Epihalohydrin (z.B. Epichlorhydrin), wobei ein Glycidylether erhalten wird, und anschließendes Umsetzen des Glycidylethers mit einer Aminverbindung hergestellt werden (vgl. die U.S.-Patente Nr.3,663,607, 3,836,671 und 3,934,032), wie im folgenden Schema gezeigt:
  • wobei Ar' ein substituierter Phenylrest ist, der NH&sub2;COCH&sub2; einschließt, und R ein Niederalkylrest ist.
  • Das heißt, die Phenolverbindung (5) wird mit einer Überschußmenge Epichlorhydrin (6) in Gegenwart einer katalytischen Menge Piperidin oder eines Salzes davon bei einer Temperatur von 95 bis 100ºC mehrere Stunden lang umgesetzt, wobei der Glycidylether (3') als Zwischenstufe erhalten wird, und der Glycidylether wird mit einem Alkylamin umgesetzt, wobei die gewünschten 1-Phenoxy-3-amino-2-propanol-Derivate (4') erhalten werden. Jedoch tritt gemäß diesem Verfahren, selbst wenn ein optisch aktives Epichlorhydrin (6) eingesetzt wird, bei der Umsetzung mit der Phenolverbindung (1) Racemisierung auf, und daher wird die optische Reinheit des Glycidylethers (3') als Zwischenstufe geringer als 70 % ee und dadurch ist die optische Reinheit des Endprodukts auch geringer als 70 % ee. Zudem erfordert dieses Verfahren eine große Menge des teuren optisch aktiven Epichlorhydrins und selbst wenn die Überschußmenge des Epichlorhydrins zurückgewonnen wird, kann sie wegen ihrer geringeren optischen Reinheit nicht verwendet werden. Folglich ist dieses Verfahren ebenfalls weder zur Herstellung eines optisch aktiven Atenolols noch einer Zwischenstufe davon geeignet.
  • Es wurde auch versucht, das gewünschte optisch aktive Atenolol durch optische Trennung herzustellen, aber es wurde nie ein in der Praxis nützliches Verfahren gefünden. Es wird berichtet, daß das Atenolol-Diastereomere unter Verwendung von (R,R)- O,O-Di-p-toluylweinsäureanhydrid mit hoher Reinheit aus dem racemischen Gemisch erhalten wird (vgl. Wilson M.J. und Mitarb., J. Chromatogr. (NLD) 431 (1), 222-227, 1988). Jedoch erfordert dieses Verfahren eine große Menge Lösungsmittel und es ist weiter technisch sehr mühsam, (R,R)-O,O-Di-p-toluylweinsäureanhydrid wiederzuverwenden, und daher ist dieses Verfahren nicht für die praktische Produktion von optisch aktivem Atenolol geeignet.
  • Die Erfinder haben ein Verfahren zur leichteren Isolierung und Reinigung des optisch aktiven Atenolols umfassend untersucht und haben festgestellt, daß das Atenolol an sich einen geringen Unterschied in der Löslichkeit zwischen dem racemischen Gemisch und dem optisch aktiven Produkt aufweist und es daher schwierig ist, das optisch aktive Atenolol unter Verwendung des Unterschieds in der Löslichkeit zu isolieren, aber, wenn das Atenolol ein Salz mit einer Brönsted-Säure bildet, das Salz einen großen Unterschied in der Löslichkeit zwischen dem optisch aktiven Produkt und dem racemischen Gemisch zeigt, und unter Verwendung dieses Unterschieds in der Löslichkeit das gewünschte optisch aktive Atenolol leicht abgetrennt werden kann.
  • So ist die Aufgabe der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Isolierung und Abtrennung von optisch aktivem Atenolol mit hoher optischer Reinheit und Ausbeute bereitzustellen.
  • Das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren umfaßt das Behandeln des Atenolols (III) mit einer Brönsted-Säure, wobei deren Salz gebildet wird, das selektive Abtrennen eines Salzes des optisch aktiven Atenolols mit höherer Löslichkeit von einem Salz des racemischen Atenobis mit geringerer Löslichkeit in einem Lösungsmittel unter Ausnutzung des Löslichkeitsunterschieds im Lösungsmittel, gefolgt von Entfernen der Säureeinheit vom so abgetrennten Salz.
  • Die selektive Abtrennung des Salzes des optisch aktiven Atenolols mit einer Brönsted-Säure kann durch Extraktion des Salzes mit höherer optischer Reinheit aus dem festen Salzgemisch mit geringerer optischer Reinheit mit einem Lösungsmittel oder durch Auflösen des Salzgemisches mit geringerer optischer Reinheit in einem Lösungsmittel erfolgen, wobei das gefällte Salz, das einen hohen Gehalt an racemischem Gemisch aufweist, entfernt und das gewünschte Salz mit hoher optischer Reinheit aus der flüssigen Phase isoliert wird.
  • Die in dieser Erfindung eingesetzte Brönsted-Säure schließt anorganische Säuren, organische Mono- oder Dicarbonsäuren, organische Sulfonsäuren und Phenole ein, die alleine oder in Kombination zweier oder mehrerer davon eingesetzt werden können. Geeignete Beispiele für die Säure sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff, Brom wasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, 3-Methylpentansäure, 2,2-Dimethylpropionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure, oder aromatische Säuren, wie Benzoesäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Zimtsäure, Furancarbonsäure, Pyridincarbonsäure oder Phenylessigsäure, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls mit einem Halogenatom (z. B. einem Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom), einer Nitro-, Cyano-, Hydroxylgruppe, einem Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkenylrest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkyloxyrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einem Acylrest substituiert sein kann, oder Weinsäure und deren Acylderivate (d.h. die llydroxylgruppe ist mit einem Benzoyl-, Cyclohexancarbonyl- oder Toluylrest acyliert) oder Glutaminsäure; organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluorrnethansulfonsäure, Camphersulfonsäure, oder aromatische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls mit einem Halogenatom (z.B. einem Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom), einer Nitro-, Cyano-, Hydroxylgruppe, einem Alkyl rest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkenylrest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkyloxyrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einem Acylrest substituiert sein kann; Phenole, wie Phenol oder Naphtol, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls mit einem Halogenatom (z.B. einem Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom), einer Nitro-, Cyano-, Hydroxylgruppe, einem Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkenylrest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkyloxyrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einem Acrylrest substituiert sein kann. Von diesen sind Benzoesäure, gegebenenfalls mit einem Substituenten, Benzolsulfonsäure, gegebenenfalls mit einem Substituenten, Oxalsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Zimtsäure bevorzugt.
  • Die Brönsted-Säure wird in einer Menge von 0,5 bis 2 Äquivalenten zum Atenolol eingesetzt.
  • Die Umsetzung zur Bildung des Salzes aus Atenolol und Brönsted-Säure kann mit einem bekannten Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel wird im Fall der Verwendung einer festen oder flüssigen Säure Atenolol direkt mit der Säure gemischt, oder es werden, in einer anderen Ausführungsforrn, beide Komponenten zu einem Lösungsmittel gegeben, in dem das Salz gebildet wird. Im Fall einer gasförmigen Säure, wie Chlorwasserstoff, wird die gasförmige Säure in ein geeignetes Lösungsmittel (z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Chloroform, Ethylether) eingeleitet, und dazu wird Atenolol gegeben, oder die gasförmige Säure wird, in einer anderen Ausführungsform, in eine atenololhaltige Lösung eingeleitet.
  • Wenn das Salz in einer Lösung gebildet wird, wird das Lösungsmittel abdestilliert, und das feste Material wird abgetrennt und zur Reinigung zu einem Lösungsmittel, wie nachstehend aufgeführt, gegeben, aber es ist bevorzugt, direkt das Salz in einem Lösungsmittel zur Reinigung zu bilden.
  • So wird das Atenolol mit geringerer optischer Reinheit zuerst als Salz mit einer Brönsted-Säure gebildet, und das gebildete Salzgemisch wird folgenderweise einer Trennung in ein Salz mit hoher optischer Reinheit und ein Salz mit geringerer optischer Reinheit unterzogen.
  • Das vorstehend gebildete Salzgemisch wird in einem Lösungsmittel gelöst, wobei das Salz mit hoher optischer Reinheit im Lösungsmittel gelöst wird und das Salz mit geringerer optischer Reinheit als Feststoff erhalten bleibt, und so kann das gewünschte Salz mit hoher optischer Reinheit durch Destillieren der Lösung isoliert werden.
  • Die Isolierung kann beispielsweise durch ein Kristallisationsverfahren oder ein Extraktionsverfahren durchgeführt werden.
  • Das Kristallisationsverfahren kann durchgeführt werden, indem zuerst das Atenololsalzgemisch in einem Lösungsmittel gelöst wird, das racemische Salz mit geringerer optischer Reinheit durch ein herkömmliches Fällungsverfahren (z.B. Kühlen, Einengen oder Zugabe eines weniger löslichen Lösungsmittels oder einer Kombination daraus) verfestigt wird, und dann mit einem herkömmlichen fest-flüssig-Trennverfahren (z.B. Filtration, Zentrifügation usw.) unterzogen wird, wobei das gewünschte Atenololsalz mit höherer optischer Reinheit erhalten wird.
  • Das im vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzte Lösungsmittel schließt alle Lösungsmittel außer aminhaltigen Lösungsmitteln, die sich auf die Salzbildung auswirken, ein. Geeignete Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon), Ester (z.B. Essigsäuremethylester, Essigester), Nitrile (z.B. Acetonitril, Propionitril), Nitroalkane (z.B. Nitromethan, Nitroethan), Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, n-Heptan, Cyclohexan), Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldiethylether), Pyrrolidon, n-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid, die alleine oder in Kombination zweier oder mehrerer davon eingesetzt werden können.
  • Insbesondere wird das Kristallisationsverfahren wie folgt durchgeführt:
  • Das Atenolol mit geringer optischer Reinheit (1 mol) und p-Toluylsäure (1 mol) werden in Aceton (5 bis 50 l) unter Erhitzen gelöst, und das Gemisch wird bei 0º bis 15ºC 5 bis 24 Stunden gerührt. Die gefällten Kristalle werden durch Filtration entfernt, und die Mutterlauge wird eingeengt, wobei ein optisch aktives Atenolol-p-Toluat mit höherer optischer Reinheit, zum Beispiel ein Salz mit einer optischen Reinheit von 98 % ee oder mehr aus einem Salz mit einer optischen Reinheit von 91 % ee in einer Ausbeute von 50 bis 80 % erhalten wird. Bei diesem Verfahren wird ein ähnliches Ergebnis erzielt, wenn Benzoesäure statt p-Toluylsäure und Chloroform statt Aceton eingesetzt wird. Wenn im vorstehend beschriebenen Verfahren p-t-Butylbenzoesäure statt p-Toluylsäure eingesetzt wird, ist das hergestellte Salz in einem Lösungsmittel kaum löslich, und daher ist es notwendig, ein Lösungsmittel mit besserer Löslichkeit, wie Ethanol oder 2- Propanol, statt Aceton einzusetzen.
  • Das Extraktionsverfahren wird folgenderweise durchgeführt.
  • Das Atenololsalzgemisch (mit geringer optischer Reinheit) wird zuvor auf eine geeignete Teilchengröße zerstoßen und in einem kontinuierlichen oder Chargensystem mit einem Lösungsmittel extrahiert. Bei der kontinuierlichen Extraktion wird das feste Salzgemisch in eine Vielzahl von Säulen gepackt, die in einer Reihe angeordnet sind, über die das Lösungsmittel geleitet wird. Da der Kontakt zwischen dem festen Produkt und der flüssigen Phase sehr kurz ist, ist es gemäß diesem Verfahren bevorzugt, das Gemisch für einen festgelegten Zeitraum stehenzulassen. Es kann auch als kontinuierliches Gegenstromextraktionsverfahren mit Hildebrand-Extraktor durchgeführt werden.
  • Wenn die Trennung in einem Chargensystem durchgeführt wird, werden das feste Produkt und das Lösungsmittel für die Extraktion in einen Extraktor eingespeist, und nachdem das feste Produkt für einen festgelegten Zeitraum in das Lösungsmittel getaucht wurde, gegebenenfalls unter Rühren, läßt man das extrahierende Lösungsmittel vom Boden des Gefäßes durch einen Filter ablaufen. Gemäß diesem Verfahren wird eine Vielzahl von Extraktoren in einer Reihe angeordnet, wobei es bevorzugt ist, durch ein Gegenstromextraktionsverfahren zu extrahieren, das heißt, es wird so extrahiert, daß das frische feste Produkt mit dem letzten extrahierenden Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird. Die Temperatur bei der Extraktion kann in Abhängigkeit von der Löslichkeit des festen Ausgangsprodukts im Lösungsmittel variieren, liegt aber für gewöhnlich im Be reich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
  • Das Lösungsmittel schließt dieselben Lösungsmittel ein, die im vorstehend beschriebenen Kristallisationsverfahren eingesetzt werden.
  • Das Atenololsalz mit Benzoesäure oder Sulfonsäuren kann durch einfaches Rühren in einem Lösungsmittel (z.B. Chloroform) und Abfiltrieren der ungelösten festen Materialien gereinigt werden, oder es kann durch kontinuierliche Extraktion, wie vorstehend beschrieben, gereinigt werden.
  • Um die Löslichkeit des Atenololsalzes zu erhöhen, können Zusätze, wie Amine und Carbonsäuresalze zum Extraktionssystem zugegeben werden.
  • Die im vorstehend aufgeführten Verfahren aus dem Gemisch entfernten gefällten Salze oder ungelösten festen Materialien enthalten noch optisch aktives Atenolol, und daher können solche unreinen Salze wiederholt den vorstehend aufgeführten Reinigungs verfahren unterzogen werden, durch die das gewünschte optisch aktive Atenolol mit einer optischen Reinheit von 98 % ee oder mehr weiter isoliert werden kann.
  • Das durch die vorstehend beschriebenen Verfahren isolierte optisch aktive Atenololsalz mit hoher optischer Reinheit wird dann dem folgenden Schritt zur Entfernung der Säureeinheit unterzogen, wobei das gewünschte optisch aktive Atenolol mit hoher optischer Reinheit in freier Form isoliert wird. Die Entfernung der Säureeinheit kann in der in den vorstehend aufgeführten Verfahren erhaltenen Mutterlauge oder, in einer anderen Ausführungsform, am aus der Lösung isolierten Salz durchgeführt werden.
  • Die Entfernung der Säureeinheit aus dem isolierten Salz kann durch Neutralisation des Salzes mit einer Base in einem Lösungsmittel, wobei es in eine Säure und eine Base getrennt wird, oder unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes durchgeführt werden.
  • Die zur Neutralisation des Salzes eingesetzte Base schließt anorganische Basen und anorganische Salze, wie Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls (z.B. Natrium, Kalium, Lithium, Barium, Calcium, Magnesium) oder Natriumhydrid oder ein Gemisch daraus; organische Basen, wie Triethylamin, Isopropylamin, Pyridin und 4-N,N-Dimethylaminopyridin, oder ein Gemisch daraus, ein.
  • Die vorstehend aufgeführte Neutralisation des Atenololsalzes ergibt ein Salz der Säureeinheit und der Base, und das erhaltene Salz der Säureeinheit und der Base wird vom optisch aktiven Atenolol entfernt. Das Entfernen kann durch verschiedene Verfahren durchgeführt werden, die in Abhängigkeit von der Art der Säureeinheit und der Base variieren können. Zum Beispiel wird in einigen Fällen mit einer anorganischen Base ein kaum lösliches Salz gebildet, und in diesen Fällen wird das optisch aktive Atenolol nach Entfernen des Salzes, beispielsweise durch Filtration, mit einem Lösungsmittel aus dem Filtrat extrahiert. In anderen Fällen wird ein leicht lösliches Salz gebildet, und in diesen Fällen wird das lösliche Salz in einem Lösungsmittel gelöst, in dem das optisch aktive Atenolol wenig löslich ist, wodurch das optisch aktive Atenolol vom Salz getrennt werden kann. Die Abtrennung kann auch als Gegenstromextraktionsverfahren durchgeführt werden.
  • Das Ionenaustauscherharz schließt Kationenaustauscherharze und Anionenaustauscherharze ein. Geeignete Beispiele für im Handel erhältliche Ionenaustauscherharze sind Amberlite , Amberlyste , und Dowexe , aber sie sind nicht darauf beschränkt.
  • Das Verfahren unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes kann entweder in einem Chargensystem oder mit einer Säule durchgeführt werden. Da Atenolol in Wasser sehr gut löslich ist, ist es bevorzugt, es mit einer Lösung eines Ionenaustauscherharzes, wie Amberlyst- 15 , in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Alkohole) zu isolieren, da das Einengen der Lösung und die Fällung des gewünschten Atenolols wirksam durchgeführt werden.
  • Das im vorstehend beschriebenen Neutralisationsverfahren und im Verfahren mit einem Ionenaustauscherharz eingesetzte Lösungsmittel kann in Abhängigkeit von der Art der Basen und der Ionenaustauscherharze variieren, schließt aber Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon), Ester (z. B. Essigester, Essigsäurebutylester), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril), Nitroverbindungen (z.B. Nitromethan, Nitrobenzol), Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Hexan, Cyclohexan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroforrn, Dichlorrne than, Chlorbenzol), Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofüran, Dioxan, Ethylenglykoldiethylether), Amide (z.B. Pyrrolidon, n-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid), Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid, ein.
  • Das Verfahren unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes kann insbesondere auf folgende Weise durchgeführt werden, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • Amberlyst-15 , das eine Äquivalentionenaustauschfähigkeit für optisch aktives Atenolol-p-Toluat hat, wird in eine Säule gepackt (Lösungsmittel: Methanol), und eine Lösung von optisch aktivem Atenolol-p-Toluat in Methanol wird von ihrer Spitze an über die Säule geleitet, und dann wird Methanol durchgeleitet, bis keine p-Toluylsäure mehr ausgewaschen wird. Anschließend wird eine eine Aminverbindung (z.B. Isopropylamin), wäßrigen Ammoniak usw. enthaltende Methanollösung darübergeleitet, wobei das optisch aktive Atenolol abgetrennt wird, und das Lösungsmittel wird von der erhaltenen Fraktion abdestilliert, wobei die gewünschten Atenololkristalle erhalten werden. Falls notwendig kann das optisch aktive Atenolol aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Estern oder Ketonen, wie vorstehend aufgeführt, umkristallisiert werden.
    • Beispiele
  • Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, sollte aber nicht als dadurch eingeschränkt betrachtet werden.
    • Beispiel 1
  • S-Atenolol (optische Reinheit 91 % ee, 4,43 g) und p-Toluylsäure (2,28 g) werden in Aceton (300 ml) unter Erhitzen gelöst und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird unter verrnindertem Druck konzentriert, wobei S-Atenolol- Toluat mit einer optischen Reinheit von 98,8 % ee (5,01 g) erhalten wird.
  • Die vorstehend abgetrennten ausgefallenen Kristalle (1,7 g) sind S-Atenolol-Toluat mit einer optischen Reinheit von 76,5 % ee.
  • Das vorstehend erhaltene S-Atenolol-Toluat mit einer optischen Reinheit von 98,8 % ee (5,01 g) wird mit Ionenaustauscherharz (Amberlyst 15 , hergestellt von Rohm & Haas) behandelt, und nach Entfernen der freien Toluylsäure mit Methanol wird das gewünschte Produkt mit einem Gemisch von Isopropylamin und Methanol eluiert, wobei S-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 98,3 % ee (2,91 g) erhalten wird.
  • [α]D²¹ -16,7º (c = 1,0, 1 n HCl)
  • Schmp. 150,9 - 152,2ºC
  • [Daten in der Literatur, DE-2453324, [α]D²¹ -13,6º (c = 1,0, 1 n HCl)]
  • Die optische Reinheit des Atenolols und ein Salz davon wird mit HPLC-Analyse mit "Chiralcel OD " gemessen (nachstehend genauso).
    • Beispiel 2
  • S-Atenolol-Toluat mit einer optischen Reinheit von 71,1 % ee (3,44 g) wird aus 99,5 % Ethanol (25 ml) bei Raumtemperatur umkristallisiert. Das ausgefällte Salz (1,49 g) und das weiter aus der Mutterlauge erhaltene Salz (1,71 g) weisen eine optische Reinheit von 59,7 % ee bzw. 80,2 % ee auf.
    • Beispiel 3
  • R-Atenolol-Benzoat mit einer optischen Reinheit von 94,3 % ee (0,96 g) wird in Chloroform (22 ml) 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ungelöste Produkt (0,20 g) und die aus der Mutterlauge erhaltenen Kristalle (0,76 g) weisen, analysiert mit HPLC, eine optische Reinheit von 76,7 % ee bzw. 99,4 % ee auf.
  • Das Salz mit einer optischen Reinheit von 99,4 % ee wird mit "Amberlyst-15 " genauso wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 99,4 % ee erhalten wird.
  • [α]D²¹ + 16,7º (c = 1,0, 1 n HCl)
    • Beispiel 4
  • R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 96 % ee (0,66 g) und p-t-Butylbenzoesäure (0,45 g) werden bei Raumtemperatur zu 95 % Ethanol (25 ml) gegeben, und die ausgefallenen Kristalle (1,49 g) und die weiter aus der Mutterlauge erhaltenen Kristalle (1,71 g) weisen eine optische Reinheit von 78,9 % ee bzw. 99,3 % ee auf. Das R- Atenolol-p-t-Butylbenzoat mit einer optischen Reinheit von 99,3 % ee weist einen Schmelzpunkt von 140 - 142ºC auf.
    • Beispiel 5
  • S-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 91,2 % ee (0,66 g) und p-Chlorbenzoesäure (0,40 g) werden 5 Stunden bei Raumtemperatur in Chloroforrn (20 ml) gerührt, und die ausgefallenen Kristalle (0,28 g) und die weiter aus der Mutterlauge erhaltenen Kristalle (0,74 g) weisen eine optische Reinheit von 70,3 % ee bzw. 98,5 % ee auf.
    • Beispiel 6
  • R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 92,4 % ee (0,66 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,50 g) werden 5 Stunden bei Raumtemperatur in Chloroform (60 ml) gerührt, und die ausgefallenen Kristalle (0,76 g) und die weiter aus der Mutterlauge erhaltenen Kristalle (0,40 g) weisen eine optische Reinheit von 86,6 % ee bzw. 94,1 % ee auf.
    • Beispiel 7
  • R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 93,9 % ee (0,66 g) und p-Nitrophenol (0,348 g) werden in 95 % Ethanol gelöst und Essigester (200 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Die ausgefallenen Kristalle (0,38 g) und die weiter aus der Mutterlauge erhaltenen Kristalle (0,72 g) weisen eine optische Reinheit von 90,0 % ee bzw. 95,4 % ee auf.
    • Beispiel 8
  • S-Atenolol-Hydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 90,9 % ee (522 mg) wird bei Raumtemperatur aus 2-Propanol (20 ml) umkristallisiert. Das ausgefallene kristalline Salz (0,28 g) und die weiter aus der Mutterlauge erhaltenen Kristalle (0,24 g) weisen eine optische Reinheit von 87,8 % ee bzw. 95,2 % ee auf.
    • Beispiel 9
  • R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 95,1 % ee (0,652 g) und Bernsteinsäure (289 mg) werden unter Erhitzen auf 80ºC in 2-Propanol (20 ml) gelöst, und man läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei R-Atenolol-Succinat mit einer optischen Reinheit von 100 % ee (430 mg) erhalten wird.
  • Die vorstehend ausgefallenen Kristalle sind R-Atenolol-Succinat mit einer optischen Reinheit von 91,5 % ee.
    • Beispiel 10
  • NH&sub2;COCH&sub2; OH (15,33 g) und Lithiumhydroxid-Monohydrat (4,27 g) werden bei 30ºC in Wasser (40 g) gelöst, und das Gemisch wird auf 5ºC abgekühlt und R-Epichlorhydrin (optische Reinheit: 98 % ee, 9,25 g) unter Rühren zugegeben und das Gemisch 24 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet, wobei S-Glycidylether (10,56 g) erhalten wird.
  • Der S-Glycidylether (10,56 g) wird zu einem Gemisch von Isopropylamin (65 g) und Methanol (65 g) gegeben und das Gemisch 15 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und Aceton wird zur Kristallisation des Produkts zugegeben, wobei S-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 96,5 % ee (10,77 g) erhalten wird.
  • Das so erhaltene S-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 96,5 % ee (10,77 g) und p-Toluylsäure (5,54 g) werden unter Erhitzen unter Rühren in Aceton (1 l) gelöst und das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei S-Atenolol-p-Toluat mit einer optischen Reinheit von 98,5 % ee (14,47 g) erhalten wird.
  • Die vorstehend ausgefällten Kristalle (1,41 g) sind S-Atenolol-p-Toluat mit einer optischen Reinheit von 80,5 % ee.
    • Beispiel 11
  • NH&sub2;COCH&sub2; OH (7,67 g) und Natriumhydroxid (2,13 g) werden in Wasser (40 g) gelöst und das Gemisch auf 5ºC abgekühlt und S-Epichlorhydrin (optische Reinheit: 98 % ee, 4,7 g) unter Rühren zugegeben und das Gemisch 16 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei R-Glycidylether (II) (5,50 g) erhalten wird.
  • Der so erhaltene R-Glycidylether (II) (5,50 g) wird zu einem Gemisch von Isopropylamin (39,2 g) und Methanol (40 g) gegeben und das Gemisch 10 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen und Aceton zur Kristallisation des Produkts zugegeben, wobei R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 95,8 % ee (5,60 g) erhalten wird.
  • Das so erhaltene R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 95,8 % ee (5,60 g) und Benzoesäure (2,63 g) werden unter Erhitzen in Chloroform (90 ml) gelöst und das Gemisch 8 Stunden gerührt. Die bei Raumtemperatur ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei R-Atenolol-Benzoat mit einer optischen Reinheit von 99,4 % ee (6,86 g) erhalten wird.
  • Die vorstehend ausgefallenen Kristalle (1,31 g) sind R-Atenolol-Benzoat mit einer optischen Reinheit von 77,0 % ee.
    • Beispiel 12
  • Genauso wie in Beispiel 11 beschrieben, außer daß die Umsetzung von NH&sub2;COCH&sub2; OH und Natriumhydroxid bei 20ºC durchgeführt wird, wird R- Glycidyleffier (6,5 g) erhalten. Der R-Glycidylether (6,5 g) wird mit Isopropylamin umgesetzt, wobei R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 91,2 % ee (6,3 g) erhalten wird.
  • Das so erhaltene R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 91,2 % ee (6,3 g) wird unter Erhitzen in Chloroform (300 ml) gelöst und Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeblasen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, und das entstandene Hydrochlond (7,16 g) wird in 2-Propanol (400 ml) unter Erhitzen gelöst und dann wird das Gemisch 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter verrnindertem Druck konzentriert, wobei R-Atenolol-Hydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 96,2 % ee (3,50 g) erhalten wird.
  • Die vorstehend ausgefällten Kristalle (3,66 g) sind R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 86,5 % ee.
    • Bezugsbeispiel 1
  • S-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 92 % ee (0,65 g) wird unter Erhitzen in Aceton (28 ml) gelöst und das Gemisch auf 10 ml konzentriert. Nach Abkühlenlassen werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt, wobei Kristalle mit einer optischen Reinheit von 92 % ee (0,32 g) erhalten werden.
    • Bezugsbeispiel 2
  • R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 88 % ee (3,5 g) wird unter Erhitzen in 2-Propanol (30 ml) gelöst und das Gemisch abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, wobei R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 89 % ee (2,8 g) erhalten wird.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Atenolols mit hoher optischer Reinheit, umfassend die Umsetzung eines Atenolols mit geringerer optischer Reinheit mit einer Brönsted-Säure, wobei ein Salz davon gebildet wird, das selektive Abtrennen eines Salzes des optisch aktiven Atenobis mit höherer Löslichkeit von einem Salz des racemischen Atenobis mit geringerer Löslichkeit in einem Lösungsmittel unter Ausnutzung des Löslichkeitsunterschieds im Lösungsmittel, gefolgt von Entfernen der Säureeinheit vom so abgetrennten Salz des optisch aktiven Atenobis mit hoher Löslichkeit.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Atenololsalz mit höherer optischer Reinheit durch Extraktion aus dem festen Atenololsalz mit geringerer optischer Reinheit erhalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Abtrennen des Atenololsalzes mit höherer optischer Reinheit unter Lösen des Atenololsalzes mit geringerer optischer Reinheit in einem Lösungsmittel, Ausfällen von festen Substazen mit hohem Gehalt an racemischen Atenololsalz wid dann Isolieren des Atenololsalzes mit höherer optischer Reinheit durch ein fest-flüssig-Trennungsverfahren durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Brönsted-Säure ausgewählt ist aus Halogenwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, organischen Mono- oder Dicarbonsäuren, organischen Sulfonsäuren und Phenolen.
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