KR100900573B1 - (ｓ)-아테놀롤의 제조방법 - Google Patents

(ｓ)-아테놀롤의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (S)-아테놀롤의 제조방법에 관한 것으로, 4-히드록시페닐아세트아미드(3)를 알칼리 금속 수산화물과 상전이 촉매 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매에서 화학식 4의 (R)-에피클로로히드린과 반응시켜 화학식 2(2a 및 2b)의 (S)-글리시딜 에테르 혼합물을 얻는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 얻은 (S)-글리시딜 에테르 혼합물을 물에서 이소프로필아민(5)과 반응시키는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 얻은 반응생성물에 염산과 활성탄을 첨가하여 교반시킨 후 여과한 다음, 유기용매로 불순물을 제거하여 화학식 1의 아테놀롤을 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 화학적 순도가 향상된 광학 입체 이성질체의 성질을 가지는 (S)-아테놀롤의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 마지막 단계에서 유기용매에 의한 재결정 단계가 없고 물 중에서 결정화(solidfy)함으로써 경제적으로 유리하고, (S)-아테놀롤로부터 유기용매를 제거하는 단계를 생략함으로써 친환경적일 뿐만아니라, 화학적 순도가 우수하여 약제학적으로 유용하다.
(S)-아테놀롤, 광학 입체 이성질체, 베타 아드레날린 차단제.

Description

(Ｓ)-아테놀롤의 제조방법{Preparation method of (s)-atenolol}
본 발명은 광학 입체 이성질체의 성질을 가지는 (S)-아테놀롤의 제조방법에 관한 것이다.
베타 아드레날린 차단제를 투여함으로써 생물학적 효과이상을 얻을 수 있는데, 특히 비대칭 중심을 갖고 광학적으로 활성을 띄고 있는 제제들이 월등하게 약제학적으로 우수한 것으로 알려져 있다. 종래 제약으로 사용되는 베타 아드레날린 차단제는 입체 이성체의 혼합물(라세믹체)인데 근래에는 단일 입체이성체가 약제학적으로 효과가 우수하다는 결과가 나와서 라세믹체를 단일 입체 이성체로 분리해서 사용하고 있다. 입체 이성체가 혼합되어 있을 경우에는 하나의 이성체는 약제학적으로 활성이 있고 다른 이성체는 활성이 없거나 활성을 저해 또는 부작용을 일으키므로 최근에는 약제학적으로 효과가 있는 단일 입체이성체만 분리하거나 합성하여서 사용한다.
근래에는 두 가지의 입체이성체가 가능한 화합물에 대해서는 약리효과가 뛰 어난 하나의 단일 입체이성체 화합물만을 약품으로 등록허가 하는 것이 검토되고 있으며, 2000 년대 초중반에 제조되는 의약품의 75%이상이 광학이성체이다.
베타 아드레날린 차단제의 경우 몇몇은 단일 입체이성체가 라세믹체보다 약리 효과가 우수하다는 것이 알려져 있다. 특히, (S)-(-)-메토프놀롤은 (R)-(-)-메토프놀롤에 비해 심장에서 33 배의 강력한 효과를 보이는 것으로 알려져 있다(Nathanson, J.A., Stereospecific of beta adrenergic antagonists, R-enantiomers show increased selectivity for beta-2 receptors in cilliary process.J.pharmacol.exp.Ther.245(1), 94(1988)). 또한, 베타 차단제 사용시 나타나는 말초순환장애, 혈당대사 및 안내압의 변경 등의 부작용은 R-에난티오머에 의한 것으로 보고되어 있다(Stoshitzky, K., Lindner, W. and Kiowski, W., Stereoselective vascular effects of the (R)- and (S)-enantiomers of propanolol and atenolol, J. Cardiovaec. Pharmacol. 25,268(1995)).
베타 아드레날린 차단제로 라세믹체인 아테놀롤은 고혈압, 부정맥, 협심증치료제로서 사용되고 있다. 특히, (S)-4-[2-히드록시-3-{(1-메틸에틸)아미노}프로폭시]벤젠 아세트아미드(이하, (S)-아테놀롤로 약칭함)는 저혈증성, 단심증에 효과가 있는 것으로 알려져 있다(A.A.Pearson, T.E.Gaffney, T.Walle, P.J.Privitera, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 250(3), 759, 1989).
라세믹체로부터 약리효과가 뛰어난 단일 입체 이성체를 분리해내는 방법으로는 1) 라세믹체를 합성한 후 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피를 이용하여서 반복적으로 정제해서 단일 입체 이성체를 얻는 방법, 2) 유기산을 이용하여서 유기 산 염을 제조한 후 유기용매를 이용하여 재결정을 반복해서 단일 입체 이성체를 얻는 방법, 3) 키랄 유도체화 시약을 이용하여 분리하는 방법 등이 있으나, 이것들 모두 적은 양을 제조하기는 가능하나 공업적으로 대량 생산하기에는 가격 측면에서 보면 적합하지 않아 근래에는 제조방법을 개발해서 키랄 중심을 가진 물질을 사용하여 단일 입체이성체를 합성하는 방법에 대한 연구가 활발하다.
유럽 등록특허 EP 0 605 384 B1에서는 광학활성을 가지는 이성체를 제조하기 위해 유기산 염 이성체를 제조한 후에 유기용매를 이용하여 재결정하는 방법을 제시하고 있다. 이와 같은 방법은 유기산 염 이성체를 유기용매 상에서 단일 이성체로 분리한 경우 분리 수율이 낮고 단일이성체에서 염을 제거하는 단계에서도 수율 감소로 인하여 공업적으로 생산이 어렵다.
대한민국 등록특허 제0332399호에서는 광학활성을 가지는 단일 메토프놀롤 이성체를 얻기 위해 키랄 유도체화 시약을 사용하여 디에스테레오머를 제조하고 크로마토크래피로 분리한 다음 각 디에스테레오머를 알칼리 가수분해하는 방법을 통해 메토프놀롤 라세믹체로부터 메토프놀롤 단일 이성체를 제조하는 방법을 제시하고 있으나, 이와같이 키랄 유도체화 시약을 이용하는 방법도 제조비용이 비싸기 때문에 대량 생산에는 효율적인 방법이 아니다.
미국 등록특허 제6,982,349호에서는 4-히드록시페닐아세트아미드와 (R)-에피클로로히드린을 반응시켜 (S)-글리시딜 에테르를 만든 후, 이를 이소프로필아민과 반응시켜 (S)-아테놀롤을 합성하는 방법을 제시하고 있다. 이때 (S)-글리시딜 에테르를 0 ℃ 이하에서 물을 용매로 이용함으로써, 반응물이 합성중에 동결되어 슬 러리를 형성하여 교반이 잘 되지 않는 문제점이 발생한다. 또한, 공업적 생산시에는 더욱 교반이 어려워서 원활히 반응시킬 수 없는 단점이 있다. 따라서, 화학적 순도는 떨어지게 되고, 얻어진 (S)-아테놀롤을 약제학적으로 이용하기 위해서는 추가의 정제 과정을 거쳐야 하는 번거로움이 발생하게 된다.
이에, 본 발명은 (S)-글리시딜 에테르의 제조방법에 있어서 물만 사용하던 것을 물과 유기용매를 혼합 사용함으로써, 저온에서 용매가 동결되는 단점을 개선하고, (S)-아테놀롤의 제조단계에서는 활성탄으로 처리함으로써 화학적·광학적 고순도의 (S)-아테놀롤을 얻을 수 있고, 또한, 추가적인 정제과정을 거치지 않아도 되므로 약제학적으로도 유리한 제품을 합성하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 재결정이나 다른 공정을 거치지 않고 화학적, 광학적 고순도의 광학 입체 이성질체의 성질을 가지는 (S)-아테놀롤의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 광학 입체 이성질체의 성질을 가지는 (S)-아테놀롤의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의하면 (S)-글리시딜 에테르 혼합물의 합성시 저온에서 용매로 물만 사용할 경우 용매가 동결되어 공업적으로 적용하기 어려운 종래의 단점을 물과 유기용매를 혼합하여 반응을 수행함으로써 해결하고, (S)-아테놀롤 합성단계에서 광학적 순도를 높이기 위해서 유기산을 이용하여 재결정하거나, 화학적 순도를 높이기 위해서 최종 단계에서 유기용매를 이용하여 재결정을 하던 종래방법과 달리, 물을 이용하여 광학적, 화학적으로 고순도의 (S)-아테놀롤을 합성하여 약제학적으로 바로 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 마지막 단계에서 유기용매에 의한 재결정 단계가 없고 물 중에서 결정화(solidfy)함으로써 경제적으로 유리하고, (S)-아테놀롤으로부터 유기용매를 제거하는 단계를 생략함으로써 친환경적 일 뿐만아니라 약제학적으로도 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
히드록시페닐아세트아미드(3)를 알칼리 금속 수산화물로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 상전이 촉매로서 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 벤질트리메틸암늄클로라이드 또는 벤질트리메틸암모늄브로마이드의 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매에서 화학식 4의 (R)-에피클로로히드린과 반응시켜 화학식 2(2a 및 2b)의 (S)-글리시딜 에테르 혼합물을 얻는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 얻은 (S)-글리시딜 에테르 혼합물을 물에서 이소프로필아민(5)과 반응시키는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 얻은 반응생성물에 염산 및 활성탄을 첨가하여 교반시킨 후 여과한 다음, 유기용매로 불순물을 제거하여 화학식 1의 아테놀롤을 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 화학적 순도가 향상된 광학 입체 이성질체의 성질을 가지는 (S)-아테놀롤의 제조방법을 제공한다.
Figure 112007061152804-pat00001
(상기 식에서, M은 알칼리 금속이다.)
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 히드록시페닐아세트아미드(3)를 알칼리 금속 수산화물로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 상전이 촉매로서 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 벤질트리메틸암늄클로라이드 또는 벤질트리메틸암모늄브로마이드의 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매에서 화학식 4의 (R)-에피클로로히드린과 반응시켜 화학식 2(2a 및 2b)의 (S)-글리시딜 에테르 혼합물을 얻는 단계로, 히드록시페닐아세트아미드, 알칼리 금속 수산화물 및 상전이 촉매를 물과 유기용매의 혼합용매에 용해시킨 후, 광학적으로 활성인 에피클로로히드린과 반응시켜 광학적으로 활성인 화학식 2의 글리시딜 에테르 혼합물을 얻을 수 있다.
상기 알칼리 금속 수산화물로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용할 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨은 페놀화합물(상기 화학식 3) 1 당량에 대하여 1 내지 1.3 당량으로 물에 용해시킨 수용액의 형태로 사용할 수 있다.
상기 상전이 촉매는 광학활성을 가진 화합물을 합성하기 위하여 광학순도를 조절하는 역할을 하는 것으로, 하기 화학식 6으로 표시되는 4급 암모늄염을 사용하는 것이 바람직하다.
Figure 112007061152804-pat00002
(상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴 또는 벤질기이고,
X는 염소 또는 브롬이다.)
특히, 상기 상전이 촉매는 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 벤질트리메틸암늄클로라이드, 벤질트리메틸암모늄브로마이드 등을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 (S)-아테놀롤 제조방법은 물과 유기용매를 혼합하여 사용하는 것이 특징적인 것으로, 상기 화학식 3의 페놀화합물을 먼저 물에 용해시킨 후, 유기 용매를 혼합하는 것이 바람직하다. 상기 화학식 2의 (S)-글리시딜 에테르 혼합물을 합성하기 위하여 사용되는 물의 양은 페놀화합물 무게에 대하여 1 내지 10 무게가 바람직하다. 이때, 사용하는 물의 양이 상기 범위를 벗어나는 경우, 얻어지는 (S)-글리시딜 에테르 혼합물의 수율이 급격히 떨어질 수 있다.
유기용매를 물에 혼합하는 것는 (S)-글리시딜 에테르 혼합물의 수율을 올리기 위함일 뿐만 아니라, 저온의 합성 과정에서 반응용액이 동결되는 것을 방지하기 위함이다. 물에 첨가되는 유기용매로는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 부탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 케톤류; 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란 및 디옥산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에테르류; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에스테르류; 및 아세트니트릴 또는 프로피온니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 니트릴류 유기용매로, 상기 유기용매의 단일 또는 혼합용매를 물과 혼합하여 사용할 수 있다. 이때, 물에 혼합되는 유기용매 양은 물 1 부피에 대하여 0.1 내지 1 부피인 것이 바람직하다. 혼합되는 유기용매의 양이 0.1 부피 미만인 경우, 반응용액이 동결되어서 교반이 되지 않을 수 있고, 혼합되는 유기용매의 양이 1 부피를 초과하는 경우, 화학식 3의 페놀화합물이 반응 도중에 석출되어서 반응을 균일하게 진행할 수 없고, 생성되는 화학식 2(2a,2b)의 (S)-글리시딜 에테르 혼합물의 수율이 낮아질 수 있다.
본 발명에 따른 단계 1의 반응은 광학적으로 활성인 화합물을 얻기 위하여, 통상적으로 -15 내지 -7 ℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 이때, 반응용매로 물만을 사용하면 -5 ℃ 이하에서는 반응 중에 반응물이 동결되어 슬러리 상태를 형성하여 교반이 어려워지고 반응기 기벽에 슬러리가 붙어 화학적 순도는 감소하게 된다. 특히, 공업적으로 생산하기 위한 현장 생산은 불가능하다. 그러므로, 반응용매로 물 이외에 다른 유기용매를 혼합하여 사용하면 위의 문제점을 해결할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 (S)-글리시딜 에테르 혼합물을 물에서 이소프로필아민(5)과 반응시켜 화학식 1의 (S)-아테놀롤을 얻는 단계이다.
상기 (S)-아테놀롤은 상기 화학식 5의 이소프로필아민을 (S)-글리시딜 에테르 혼합물을 물에서 반응시켜 얻을 수 있는데, 이때 (S)-글리시딜 에테르 혼합물 무게에 대하여 이소프로필아민은 1 내지 10 배를 사용하는 것이 바람직하고, 5 내지 8 배 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 단계 2의 반응은 20~60℃의 반응온도를 유지하면서 12~24 시간 동안 반응을 시킨다.
또한, 본 발명에 따른 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 (S)-아테놀롤에 염산을 첨가하고 활성탄을 넣어 교반하고 여과한 다음, 유기용매로 불순물을 제거하여 화하적 순도가 향상된 (S)-아테놀롤을 얻는 단계이다.
상기 얻은 (S)-아테놀롤에 염산 첨가시 염산 첨가 시 사용되는 물은 (S)-아 테놀롤 무게에 대하여 5~15 배로 첨가하는 것이 바람직하고, 10 배 첨가하는 것이 더욱 바람직하다. 이소프로필아민과 반응시켜 (S)-아테놀롤을 얻은 후, 이의 수득률을 높이기 위하여 이 반응생성물에 2 내지 5 N의 염산 용액을 첨가하여 (S)-아테놀롤의 염산염 수용액 만든다.
pH를 2 내지 3으로 조절하고 활성탄을 (S)-아테놀롤에 대하여 10~40 중량%, 바람직하게는 10~20 중량%를 투입하고 여과하여 화학적으로 고순도(99% 이상)인 (S)-아테놀롤을 얻을 수 있다. 이때 사용되는 활성탄의 입자크기는 50~325 메쉬(mesh)를 사용하는 것이 바람직하고, 200~300 메쉬를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 (S)-아테놀롤 제조가 완료되면, 소량으로 생성된 불순물을 제거하기 위해서 물과는 혼합되지 않고 불순물만을 추출해낼 수 있는 유기용매를 이용한다. 사용가능한 유기용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화 탄화수소류; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에스테르류 유기용매 등을 들 수 있다. 이때, 유기용매의 양은 (S)-아테놀롤 무게에 대하여 1~10 배를 사용하는 것이 바람직하고, 2~4 배를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 유기용매를 이용하여 2 내지 3 회 추출 과정을 수행할 수 있다. 이때, 유기용매는 층 분리로 제거한 후 2~5 N의 NaOH 용액을 이용하여 수용액 상에서 결정화(Solidify)하면 (S)-아테놀롤을 얻을 수 있다.
상기의 과정을 거치면 약제학적으로 바로 사용가능한 광학적 순도가 99%이 상이고, 또한 화학적 순도가 99%인 고순도를 가지는 화학식 1의 (S)-아테놀롤을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (S)-아테놀롤의 제조 1
단계 1. (S)- 글리시딜 에테르 혼합물의 제조
자켓플라스크에 수산화나트륨(NaOH, 20 g, 0.5 mol) 및 물(500 ml)을 넣고 상온에서 교반하면서 용해시켰다. 히드록시페닐아세트아미드(75.6 g, 0.5 mol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드(0.25 g, 0.001 mol)를 첨가하여 용해시킨다. 용해되면 n-프로필알코올(150 ml)을 가하고 다시 30분 동안 교반하였다. 상기 플라스크는 -15 ~ -7 ℃ 온도의 냉각 순환기(circulator)에 연결하여 냉각시킨 후, (R)-에피클로로히드린(60 g)을 천천히 적하첨가하였다. 8시간 후부터 반응생성물이 석출되는 것이 관찰되면, 50 시간 동안 더 반응시킨 후, 여과하고 물(200 ml)로 세척하였다. 이 여과물을 50~60 ℃의 진공오븐에서 건조하여 흰색의 고체인 (S)-글리시딜 에테르 혼합물(수득량: 87.6 g, 수득률: 84.7%, 화학적 순도: 96.6%, m.p.=161~162 ℃)을 얻었다. 순수 상기 HPLC 분석 결과는 도 1에 나타낸 바와 같다.
단계 2. (S)- 아테놀롤의 제조
자켓플라스크에 이소프로필아민(600 g) 및 물(100 g)을 넣고 30 분 동안 교반하였다. 상기 플라스크를 20~60 ℃의 승온 순환기(circulator)에 연결하여 승온시킨 후, 단계 1에서 얻어진 (S)-글리시딜 에테르 혼합물(87.6 g)을 천천히 첨가하고 12~24 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 아스피레이터로 이소프로필아민을 제거하여 노란색의 고체를 얻었다(화학적 순도: 94.5%, 수득률: 89.4%).
상기 화학적 순도는 C-18 컬럼, pH 3.0 완충액:메탄올(v/v) 이동상, 0.6 ml/min 유속, 파장 226 nm에서 측정하였다.
단계 3. 화학적 순도가 향상된 (S)- 아테놀롤의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 (S)-아테놀롤에 물(1 ℓ)을 가하고 교반하면 슬러리 상태가 된다. 3.5 N HCl을 서서히 투입해서 pH= 2~3으로 낮추면 (S)-아테놀롤 염산염이 되면서 물에 녹는데, 여기에 300 메쉬의 활성탄(20 g)을 넣고 12 시간 동안 교반한 후, 여과한다. 이 여과액에 에틸아세테이트(100 ml)를 가하여 불순물을 2 회 추출한 후, 다시 여과한다. 얻은 여과액을 다시 반응기에 투입하고, 2 N의 수산화나트륨 용액을 서서히 첨가하여 여과한 후, 100 ℃에서 4시간 동안 건조하여 흰색의 고체인 (S)-아테놀롤(화학적 순도: 99.7%, 광학적 순도: 99.3%, 수득률: 57.6%)을 얻었다. 얻은 (S)-아테놀롤의 화학적 성질을 확인하기 위하여 녹는점, IR, 1HNMR 및 HPLC 분석을 실시한 후, 도 2 내지 도 6에 나타난 바와 자료를 얻었고, 그 결과는 다음과 같다.
m.p. 152~154 ℃;
IR λmax 3317, 3162, 1630, 1241 cm-1;
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.99(6H, d, J=6.2Hz, CH3), 2.60~2.75(2H, m, CH2), 3.28(2H, s, CH2), 3.30~3.40(1H, m, CH), 3.77~3.96(3H, m, CH2, CH), 6.8(1H, br, s, NH), 6.86(2H, d, J=7.7Hz, ArH), 7.17(2H, d, J=7.7Hz, ArH), 7.37(1H, br, s, NH)
광학순도는 키라셀 OD 컬럼, 헥산:이소프로필알콜:디에틸아민(60:40:0.5 v/v/v) 이동상, 0.5 ml/min 유속, 파장 228 nm에서 측정하였다.
화학적 순도는 상기 단계 2에서와 동일한 방법으로 측정하였다.
<실시예 2> (S)-아테놀롤의 제조 2
단계 1. (S)- 글리시딜 에테르 혼합물의 제조
자켓플라스크에 수산화칼륨(KOH, 28 g, 0.5 mol) 및 물(500 ml)을 넣고 상온에서 교반하면서 용해시켰다. 히드록시페닐아세트아미드(75.6 g, 0.5 mol) 및 테트라에틸암모늄브로마이드(0.4 g, 0.002 mol)를 첨가하여 용해시킨다. 용해되면 아세톤(150 ml)을 가하고 다시 30분 동안 교반하였다. 상기 플라스크는 -15 ~ -7 ℃ 온도의 냉각 순환기(circulator)에 연결하여 냉각시킨 후, (R)-에피클로로히드린(60 g)을 천천히 적하첨가하였다. 8시간 후부터 반응생성물이 석출되는 것이 관찰되면, 50 시간 동안 더 반응시킨 후, 여과하고 물(200 ml)로 세척하였다. 이 여과물을 50~60 ℃의 진공오븐에서 건조하여 흰색의 고체인 (S)-글리시딜 에테르 혼합물(수득량 : 63.5 g, 수득률 : 61.4%, 화학적 순도 : 95.5%, m.p.=161~162 ℃)을 얻었다.
단계 2. (S)- 아테놀롤의 제조
자켓플라스크에 이소프로필아민(420 g) 및 물(70 g)을 넣고 30 분 동안 교반하였다. 상기 플라스크를 20~60 ℃의 승온 순환기(circulator)에 연결하여 승온시킨 후, 단계 1에서 얻어진 (S)-글리시딜 에테르 혼합물(63.5 g)을 천천히 첨가하고 12~24 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 아스피레이터로 이소프로필아민을 제거하여 노란색의 고체를 얻었다(화학적 순도: 93.9%, 수득률: 88.2%). 화학적 순도를 개선시키기 위해서 단계 3을 수행하였다.
단계 3. 화학적 순도가 향상된 (S)- 아테놀롤의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 (S)-아테놀롤에 물(1 ℓ)을 가하고 교반하면 슬러리 상태가 된다. 3.5 N HCl을 서서히 투입해서 pH= 2~3으로 낮추면 (S)-아테놀롤 염산염이 되면서 물에 녹는데, 여기에 200 메쉬의 활성탄(20 g)을 넣고 12 시간 동안 교반시킨 후, 여과한다. 이 여과액에 에틸아세테이트(100 ml)를 가하여 불순물을 2 회 추출한 후, 다시 여과한다. 얻은 여과액을 다시 반응기에 투입하고, 2 N의 수산화나트륨 용액을 서서히 첨가하여 여과한 후, 100 ℃에서 4시간 동안 건조하여 흰색의 고체인 (S)-아테놀롤(화학적 순도: 99.8%, 광학적 순도: 99.3%, 수득률: 61.9%)을 얻었다.
(m.p., IR 및 1H-NMR 측정 결과는 실시예 1에서와 같다.)
<실시예 3> (S)-아테놀롤의 제조 3
단계 1. (S)- 글리시딜 에테르 혼합물의 제조
자켓플라스크에 수산화나트륨(NaOH, 20 g, 0.5 mol) 및 물(500 ml)을 넣고 상온에서 교반하면서 용해시켰다. 히드록시페닐아세트아미드(75.6 g, 0.5 mol) 및 벤질트리메틸암모늄클로라이드(0.4 g, 0.002 mol)를 첨가하여 용해시킨다. 용해되면 에탄올(150 ml)을 가하고 다시 30분 동안 교반하였다. 상기 플라스크는 -15 ~ -7 ℃ 온도의 냉각 순환기(circulator)에 연결하여 냉각시킨 후, (R)-에피클로로히드린(60 g)을 천천히 적하첨가하였다. 8시간 후부터 반응생성물이 석출되는 것이 관찰되면, 50 시간 동안 더 반응시킨 후, 여과하고 물(200 ml)로 세척하였다. 이 여과물을 50~60 ℃의 진공오븐에서 건조하여 흰색의 고체인 (S)-글리시딜 에테르 혼합물(수득량 : 85.1 g, 수득률 : 82.2%, 화학적 순도: 96.2%, m.p.= 161~162 ℃)을 얻었다.
단계 2. (S)- 아테놀롤의 제조
자켓플라스크에 이소프로필아민(576 g) 및 물(96 g)을 넣고 30 분 동안 교반하였다. 상기 플라스크를 20~60 ℃의 승온 순환기(circulator)에 연결하여 승온시킨 후, 단계 1에서 얻어진 (S)-글리시딜 에테르 혼합물(85.1 g)을 천천히 첨가하고 12~24 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 아스피레이터로 이소프로필아민을 제거하여 노란색의 고체를 얻었다(화학적 순도: 96.7%, 수득률: 89.9%). 화학적 순도를 개선하기 위해서 단계 3을 수행하였다.
단계 3. 화학적 순도가 향상된 (S)- 아테놀롤의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 (S)-아테놀롤에 물(1 ℓ)을 가하고 교반하면 슬러리 상태가 된다. 3.5 N HCl을 서서히 투입해서 pH= 2~3으로 낮추면 (S)-아테놀롤 염산염이 되면서 물에 녹는데, 여기에 325 메쉬의 활성탄(15 g)을 넣고 12 시간 동안 교반한 후, 여과한다. 이 여과액에 에틸아세테이트(100 ml)를 가하여 불순물을 2 회 추출한 후, 다시 여과한다. 얻은 여과액을 다시 반응기에 투입하고, 2 N의 수산화나트륨 용액을 서서히 첨가하여 여과한 후, 100 ℃에서 4시간 동안 건조하여 흰색의 고체인 (S)-아테놀롤(화학적 순도: 99.8%, 광학적 순도: 99.2%, 수득률: 51%)을 얻었다.
(m.p., IR 및 1H-NMR 측정 결과는 실시예 1에서와 같다.)
<실시예 4> (S)-아테놀롤의 제조 4
단계 1. (S)- 글리시딜 에테르 혼합물의 제조
자켓플라스크에 수산화나트륨(NaOH, 20 g, 0.5 mol) 및 물(500 ml)을 넣고 상온에서 교반하면서 용해시켰다. 히드록시페닐아세트아미드(75.6 g, 0.5 mol) 및 테트라에틸암모늄브로마이드(0.6 g, 0.002 mol)를 첨가하여 용해시킨다. 용해되면 테트라히드로퓨란(150 ml)을 가하고 다시 30분 동안 교반하였다. 상기 플라스크는 -15 ~ -7 ℃ 온도의 냉각 순환기(circulator)에 연결하여 냉각시킨 후, (R)-에피클로로히드린(60 g)을 천천히 적하첨가하였다. 8시간 후부터 반응생성물이 석출되는 것이 관찰되면, 50 시간 동안 더 반응시킨 후, 여과하고 물(200 ml)로 세척하였다. 이 여과물을 50~60 ℃의 진공오븐에서 건조하여 흰색의 고체인 (S)-글리시딜 에테르 혼합물(수득량 : 84.43 g, 수득률 : 81.6%, 화학적 순도 : 98.9%, m.p.=161~162 ℃)을 얻었다.
단계 2. (S)- 아테놀롤의 제조
자켓플라스크에 이소프로필아민(578 g) 및 물(96.3 g)을 넣고 30 분 동안 교반하였다. 상기 플라스크를 20~60 ℃의 승온 순환기(circulator)에 연결하여 승온시킨 후, 단계 1에서 얻어진 (S)-글리시딜 에테르 혼합물(84.4 g)을 천천히 가하고 12~24 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 아스피레이터로 이소프로필아민을 제거하여 노란색의 고체를 얻었다(화학적 순도: 94.1%, 수득률: 84.6%). 화학적 순도를 개선하기 위해서 단계 3을 수행하였다.
단계 3. 화학적 순도가 향상된 (S)- 아테놀롤의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 (S)-아테놀롤에 물(1 ℓ)을 가하고 교반하면 슬러리 상태가 된다. 3.5 N HCl을 서서히 투입해서 pH= 2~3으로 낮추면 (S)-아테놀롤 염산염이 되면서 물에 녹는데, 여기에 100 메쉬의 활성탄(25 g)을 넣고 12 시간 동안 교반한 후, 여과한다. 이 여과액에 에틸아세테이트(100 ml)를 가하여 불순물을 2 회 추출한 후, 다시 여과한다. 얻은 여과액을 다시 반응기에 투입하고, 2 N의 수산화나트륨 용액을 서서히 첨가하여 여과한 후, 100 ℃에서 4시간 동안 건조하여 흰색의 고체인 (S)-아테놀롤(화학적 순도: 99.8%, 광학적 순도: 99.2%, 수득률: 59.7%)을 얻었다.
(m.p., IR 및 1H-NMR 측정 결과는 실시예 1에서와 같다.)
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 (S)-글리시틸 에테르 혼합물의 HPLC(high performance liquid chromatography) 분석결과를 나타내고;
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따른 (S)-아테놀롤의 열분석기(differencial scanning calorimetry)를 이용한 녹는점 측정결과를 나타내고;
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따른 (S)-아테놀롤의 IR(infrared spectrometry) 분석결과를 나타내고;
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따른 (S)-아테놀롤의 NMR(nuclear magnetic resonance spectrometry) 분석결과를 나타내고;
도 5는 본 발명의 실시예 1에 따른 (S)-아테놀롤의 HPLC를 이용한 화학적 순도 분석결과를 나타내며;
도 6은 본 발명의 실시예 1에 따른 (S)-아테놀롤의 HPLC를 이용한 광학적 순도 분석결과를 나타낸다.

Claims (11)

  1. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    히드록시페닐아세트아미드(3)를 알칼리 금속 수산화물로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 상전이 촉매로서 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 벤질트리메틸암늄클로라이드 또는 벤질트리메틸암모늄브로마이드의 존재하에 상기 페놀 화합물 무게에 대하여 5~8배의 물과 상기 물 1 부피에 대하여 0.2~0.5 부피의 유기용매의 혼합용매에서 화학식 4의 (R)-에피클로로히드린과 -15 ~ -7 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 2(2a 및 2b)의 (S)-글리시딜 에테르 혼합물을 얻는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 (S)-글리시딜 에테르 혼합물을 물에서 이소프로필아민(5)과 반응시키는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 얻은 반응생성물에 염산을 가하여 pH를 2~3으로 조절함으로써 (S)-아테놀롤 염산염을 얻고, 이를 50~325메쉬의 활성탄으로 처리한 후 클로로포름 또는 디클로로메탄을 사용하여 불순물을 추출 제거하고, pH를 11~12로 조절하여 결정화시킴으로써 화학식 1의 아테놀롤을 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 공업적 대량 생산이 용이한 화학적 순도가 향상된 (S)-아테놀롤의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112008085056994-pat00003
    (상기 식에서, M은 알칼리 금속이다.)
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 유기용매는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 부탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 케톤류; 디에틸에테르, 테 트라히드로퓨란 및 디옥산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에테르류; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에스테르류; 및 아세트니트릴 또는 프로피온니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 니트릴류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상의 유기용매인 것을 특징으로 하는 (S)-아테놀롤의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 이소프로필아민(3)의 사용량은 글리시딜 에테르 혼합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량인 것을 특징으로 하는 (S)-아테놀롤의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 염산 첨가 시 사용되는 물의 양은 (S)-아테놀롤 무게에 대하여 5~15 배인 것을 특징으로 하는 (S)-아테놀롤의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 활성탄은 (S)-아테놀롤에 대하여 10~40 중량%로 첨가되는 것을 특징으로 하는 (S)-아테놀롤의 제조방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 클로로포름 또는 디클로로메탄의 양은 (S)-아테놀롤 무게에 대하여 1~10 배인 것을 특징으로 하는 공업적 대량 생산이 용이한 화학적 순도가 향상된 (S)-아테놀롤의 제조방법.
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