KR101330783B1 - 베타 차단제 화합물의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본원 발명은 아테놀올의 제조를 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다. 본원 방법은 하나의 반응 경로와 관련되는데, 상기 반응 경로에서 2차 아민이 할로히드린과 반응한다. 그렇게 얻어진 생성물은 상응하는 아미드로 처리되어 질소 치환된 아테놀올을 생성하고, 탈보호되어 아테놀올을 생성한다.

Description

베타 차단제 화합물의 개선된 제조방법{An improved preparation of a beta blocker compound}
본원 발명은 불순물이 없는 실질적으로 높은 순도의 아테놀올(atenolol)의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
베타-차단제로 언급되는 베타-아드레날린 대항제(beta-adrenergic antagonist)는 협심증, 고혈압 및 부정맥(arrhythmia)의 처치를 위해 사용되는 화합물의 한 부류이다. 상기 베타-차단제의 주요한 기능은 아드레날린성 자극에 대한 심장박동수 변동(chronotropic) 반응 및 수축력(inotropic) 반응을 경감시킴으로써, 협심증 에피소드(anginal episodes)의 빈도를 감소시키고 협심증 역치값을 높이는 것이다.
화학적으로 4-[2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로폭시]벤젠 아세트아미드로 알려져 있는 식(I-A)로서 대표되는 라세메이트 아테놀올(racemic atenolol)은 상기 베타-차단제 부류에 속해 있으며, 이것은 체내에서 베타-수용체를 차단시킴으 로써 그의 생리적 활성을 발휘하고, 1-아릴옥시-3-아미노프로판-2-올 부분(moiety)에 있는 히드록시-결합된 탄소에서 비대칭 중심이 존재하므로, (R) 및 (R) 광학 이성질체의 라세메이트 혼합물로서 존재한다.
Figure 112006087138748-pat00001
라세메이트 아테놀올의 혈압 저하성 활성(hypotensive activity)은 아테놀올의 (S)-이성질체(I-B)에 존재하는 반면에, 식(I-C)의 (R)-이성질체는 혈압 저하 활성이 없다. 게다가, 상기 (S)-이성질체는 때때로 식(I-A)의 아테놀올 라세메이트 혼합물에서 직면하게 되는 심장 박동수 저하의 경우에 따르는 부작용이 피해지는 것이 발견되어 추가적인 장점을 가지고 있다.
종래 기술에서는 라세메이트 아테놀올(I-A)과, 그의 광학적으로 활성이 있는 이성질체 (S)-아테놀올(I-B)과 (R)-아테놀올(I-C) 모두의 제조를 위하여 보고된 수개의 방법이 있다.
미국 특허 제 3,663,607호(임페리얼 화학 회사(Imperial Chemical Industries)에 의해 등록됨)는 라세메이트 아테놀올의 제조를 위하여 반응식-I에서 개괄되는 제조방법을 개시하고 있는데, 상기 제조방법은 식(III-A)의 에피클로로히드린과 식(II)의 페놀성(phenolic) 화합물을 촉매량 정도의 피페리딘 존재하에서, 95-100℃에서, 수 시간 동안 반응시켜 글리시딜 에테르(IV)를 얻고, 이소프로필아민과 같은 저급 알킬 아민과의 연속적인 반응에서 식(I-A)의 아테놀올을 얻는 것으로 이루어져 있다.
Figure 112006087138748-pat00002
반응식-I: 아테놀올의 제조를 위하여 미국 특허 제 3,663,607호에서 개시된 방법.
미국 특허 제 4,182,911호(임페리얼 화학 회사에 의해 등록됨)는 반응식-II에서 개괄되는 광학적으로 활성이 있는 (S)-아테놀올의 제조를 위한 방법을 개시하고 있다.
Figure 112006087138748-pat00003
반응식-II:(S)-아테놀올의 제조를 위하여 미국 특허 제 4,182,911호에서 개시된 방법.
상기 방법은 수 개의 단점을 가지고 있으므로, 산업적인 규모에서의 그 활용 범위를 제한하게 되는데, 상기 단점은
a) D-만니톨로부터 화합물(VI)을 얻기 위하여 다수의 단계가 요구되어지므로, 매 작업을 위한 시간적인-순환(time-cycle)을 증가시킨다.
b) 출발 물질(VI)은 1차 히드록시기 뿐만 아니라 2차 히드록시기를 가지고 있으며, 화합물(VI)의 상기 1차 히드록시기가 식(VIII)의 화합물로 전환되는 동안에 화합물(VII)의 카르바모일메틸(carbamoylmethyl) 기가 기능기(Z)와 반응하게 되어 불순물을 생성하게 되므로, 상대적으로 아테놀올의 수득율을 감소시키게 된다.
c) 추가로는, 그렇게 얻어진 글리시딜 에테르(VIII), 즉 중간체는 더 낮은 광학적 순도(80% ee)를 가지게 된다.
미국 특허 제 5,223,646호(다이소 회사(Daiso Company Ltd)에 의해 등록됨)는 광학적으로 활성이 있는 아테놀올 중간체의 제조를 위한 방법, 즉 물에 혼화성인(water-miscible) 용매 또는 물에서 그리고 0℃~35℃ 온도 범위에서 페놀과 에피클로로히드린의 반응에 의해 광학적으로 활성이 있는 글리시딜 에테르(VIII)의 제조를 위한 방법을 개시하고 있다. 그렇게 하여 얻어진 상기 광학적으로 활성이 있는 글리시딜 중간체(VIII)는 90~96%의 더 낮은 순도를 가지고 있으며, 이소프로필 아민과의 연속적인 반응에서 93-94%의 더 낮은 광학적 순도를 가지는 (S)-아테놀올을 얻게 된다.
게다가, 또한 상기 특허는 무기산 또는 유기산과 같은 브론스테드 산을 이용하는 정제 방법을 개시하고 있다. 상기 무기산은 수소 할로겐 화합물(hydrogen halide), 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반면에, 상기 유기산은 포름산과 같은 모노- 또는 디- 카르복시산, 아세트산, 메탄술포닉산과 같은 유기 설포닉산, 파라 톨루엔술포닉산 또는 페놀로부터 선택되며, 단독으로 또는 이들의 조합으로 사용되어도 좋다. 아세톤과 같은 유기 용매에서 가열시키고, 하룻밤 동안 천천히 결정화함으로써, (S)-아테놀올은 그것의 산 부가염으로 전환된다. 광학적으로 순수한 (S)-이성질체의 유리 염기는 이온-교환 수지 처리에 의해 그것의 산 부가염으로부터 얻어진다.
상기 방법은 35℃ 초과 온도에서 상기 글리시딜 에테르(VIII)가 라세메이트화되어 광학적 순도를 저하시키는 위험이 있으므로, 격렬한 반응 조건을 필요로 하는 단점을 가지고 있다. 게다가, 반응 온도가 35℃ 초과할 때, 상기 글리시딜 에테르(VIII)는 페놀과 반응하여 결합된(associated) 불순물을 주게 되며, 이것은 통상적인 방법을 이용하여 정제하는 것이 어렵다.
그러므로, 당업자는 이 방법에 의해 (S)-아테놀올을 얻기 위한 제조 방법이 너무 장기간이 소요되고, 지루하며, 시간을 소비하고, 산업적인 규모에서는 제조를 위하여 적합하지 않음을 쉽게 주목할 수 있다.
미국 특허 제 5,290,958호(인더스트리얼 테크놀로지 리서치 인스티튜트(Industrial Technology Research Institute)에 의해 등록됨)는 반응식-III에 의해 설명되어지는 방법을 개시하고 있는데, 에폭시드 및 할로히드린 중간체를 제조하기 위한 p-히드록시페닐 아세트아미드와 에피클로로히드린의 반응에서, 고급 알킬 기의 사차 암모늄 염과 같은 상 전이 촉매(phase transfer catalyst) 또는 상 전이 촉매(phase transfer catalyst, PTC)와 같은 저급 알킬 기의 삼차 암모늄 염을 사용하는 라세메이트 아테놀올(I-A)의 제조를 위한 방법을 개시하고 있다.
Figure 112006087138748-pat00004
반응식-III: 아테놀올의 제조를 위하여 미국 특허 제 5,290,958호에서 개시된 방법.
상기 모든 방법은 아테놀올의 제조를 위하여 페놀 또는 페놀의 유도체를 사용하고 있음을 주목하는 것이 적절하고, 상기 종래 기술 제조방법에 의해 얻어진 제조물이 영국 약전(British Pharmacopoeia) 2003 Vol: 1, page 173에서 개시되어 있는 결합된 불순물을 생성하고 있음은 또한 주목할 가치가 있다.
반응식-IV에서 개시되어 있는 상기 결합된 불순물은 2,2'-[(1-메틸에틸)이미노비스(2-히드록시프로판-3,1-디일옥시-4,1-페닐렌)]디아세트아미드(XII), 2-(4-히드록시페닐)아세트아미드(XIII), 2-[4-[[(2RS)-옥시란-2-일]메톡시]페닐]아세트아미드(XIV), 2-[4-[(2RS)-3-클로로-2-히드록시프로폭시]페닐]아세트아미드(XV), 2,2'-[2-히드록시프로판-1,3-디일비스 (옥시-4,1페닐렌)]디아세트아미드(XVI), 2-[4[[(2RS)-2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로폭시]페닐]아세트산(XVII), 2- [4-[(2RS)-2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로폭시]페닐]아세토니트릴(XVIII), 및 2[4-[(2RS)-2,3-디히드록시프로폭시]페닐]아세트아미드(XIX)이며, 이들은 통상적인 정제 방법을 이용하여 제거하는 것이 어렵고, 제거된다면, 목적으로 하는 제조물의 수득율을 상당히 감소시키게 된다.
Figure 112006087138748-pat00005
반응식 IV: 아테놀올 제조시 결합된 불순물들.
전 세계의 규제 기관은 승인된 약물에 있는 불순물의 양에 대해서 매우 엄격하다. 그러나, 상기 대부분의 종래 기술 방법은 약전 설명서에 상응하는 제조물을 주지 못한다.
Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1997, 45(2) 412-414는 메탄올과 같은 유기 용매로부터 불순한(impure) (S)-아테놀올의 재결정화에 의해 (S)-아테놀올의 정제를 위한 방법을 개시하고 있다. (S)-아테놀올의 제조를 위한 상기 방법은 개시된 대부분의 단계가 정제 단계를 필요로 하여 그 절차가 장황하므로, 상업적인 목적을 위해서는 적합하지 않다.
Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1998, 46(3) 505-507은 벤조산, p-톨루익 산, p-톨루엔 술포닉 산 및 p-터트-부틸 벤조산과 같은 다양한 산을 이용함으로써 (S)-아테놀올의 산 부가염의 제조를 포함하는 (S)-아테놀올의 정제를 위한 방법을 개시하고 있다. (S)-아테놀올은 이온-교환 수지의 처리에 의하여 이러한 산 부가염으로부터 얻어진다.
상기 방법은 상기 산 부가염으로부터 아테놀올의 유리(liberation)를 위하여 산 교환 수지를 이용한다는 단점을 가지고 있다. 상기 산 교환 수지의 사용은 상당한 투자를 요구하며, 그러한 방법에 의한 정제를 위하여 요구되는 시간이 매우 길어서, 결국에는 매 작업을 위한 시간적인 순환을 증가시키고, 생산 능력을 감소시킨다.
상기 단점에 의해, 모든 불순물을 약전 허용 범위보다 아래로 감소시킬 수 있을 뿐 만 아니라, 식(I-A) 또는 (I-B) 또는 (I-C) 화합물을 높은 순도로 그리고 좋은 수득율로 줄 수 있는, 대안적인 합성 경로를 개발할 필요가 있었다.
본원 발명자들은 벤조일 클로라이드 및 이소프로필 아민으로부터 출발하여 라세메이트 아테놀올(I-A), (S)-아테놀올(I-B) 및 (R)-아테놀올(I-C)을 제조하기 위한 신규 합성 경로를 개발하였고, 상기 경로는 상기 불순물들을 막을 수 있을 뿐만 아니라, 라세메이트 아테놀올(I-A), (S)-아테놀올(I-B) 및 (R)-아테놀올(I-C)을 높은 순도로 그리고 실질적으로 불순물이 없도록 생산할 수 있다.
본원 발명에서, 식(I-A), (I-B) 또는 (I-C)의 화합물들은 어떤 방법에 의해 정제되는데, 상기 방법은 아테놀올[라세메이트 또는 그것의 (S)-이성질체]의 유리 염기를 유기산으로 처리하여 각각의 산 부가염을 주고, 그리고 나서 추가로 무기 염기의 수용액으로 처리하여 유리 아민, 즉 정제된 아테놀올[라세메이트 또는 그것의 (S)-이성질체]을 높은 순도로 그리고 좋은 수득율로 유리시키게 되는 것으로 이루어져 있다.
본원 발명에 따른 방법은 아테놀올의 정제를 위하여 이온-교환 수지 대신에 쉽게 이용할 수 있는 소듐 히드록시드와 같은 무기 염기를 이용하며, 그 결과 상당한 절약을 초래하게 되고, 그렇게 하여 산업상 제조를 위해서 전체적인 공정이 비용상-효율적이고, 적합하도록 만든다.
본원 발명의 목적은 종래 기술상의 방법과는 구별되는 합성 경로에 의해, 라세메이트 아테놀올, 즉 식(I-A)의 4-[2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로폭시]벤젠 아세트아미드 및 그것의 광학 이성질체 제조를 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 한 태양은 식(I-A)의 라세메이트 아테놀올, 식(I-B)의 (S)-아테놀올 및 식(I-C)의 (R)-아테놀올을 실질적으로 불순물이 없는 높은 순도로 제조하기 위한 개선된 방법과 관련된다.
본원 발명의 다른 태양은 식(I-A)의 라세메이트 아테놀올의 제조를 위한 개선된 방법과 관련되는데, 상기 방법은 클로로메틸 벤젠(XX)과 이소프로필 아민(XXI)의 반응에 의해 N-벤질-N-이소프로필 아민(XXII)을 주고, 이것은 에피클로로히드린(IIIA)과의 반응에서 식(XXIII-A)의 1-[벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올(1-[benzyl(isopropyl)amino]-3-chloropropan-2-ol)을 주는 것으로 이루어진다. 무기염기 처리에 의해 이 화합물은 N-벤질-N[(2)-옥시란-2-일메틸]프로판-2-아민(N-benzyl-N[(2)-oxiran-2-ylmethyl]propan-2-amine)(XXIV-A)을 주고, 식(XXV)의 2-(4-히드록시페닐)아세트아미드(2-(4-hydroxyphenyl)acetamide)의 소듐 염과의 반응에서 N-벤질-2-(4-{[2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페 닐)아세트아미드(N-benzyl-2-(4-{[2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl]oxy}phenyl)acetamide)(XXVI-A)를 주고, 그리고 나서 감압되어 식(I-A)의 라세메이트 아테놀올을 준다.
본원 발명의 또 다른 태양은 식(I-B)의 (S)-아테놀올의 제조를 위한 개선된 방법과 관련되는데, 상기 방법은 클로로메틸 벤젠(XX)과 이소프로필 아민(XXI)의 반응에 의해 N-벤질-N-이소프로필 아민(XXII)을 주고, 이것은 S-에피클로로히드린(S-epichlorohydrin)(IIIB)과의 추가적인 반응에서 식(XXIII-B)의 (2S)-1-[벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올((2S)-1-[benzyl(isopropyl)amino]-3-chloropropan-2-ol)을 주는 것으로 이루어진다. 무기염기 처리에 의해 이 화합물은 N-벤질-N[(2S)-옥시란-2-일메틸]프로판-2-아민(N-benzyl-N[(2S)-oxiran-2-ylmethyl]propan-2-amine)(XXIV-B)을 주고, 2-(4-히드록시페닐)아세트아미드(2-(4-hydroxyphenyl)acetamide)(XXV)와의 반응에서 N-벤질-2-(4-{[(2S)-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)아세트아미드(N-benzyl-2-(4-{[(2S)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl]oxy}phenyl)acetamide)(XXVI-B)를 주고, 그리고 나서 감압되어 식(I-B)의 (S)-아테놀올을 준다.
본원 발명의 또 다른 태양은 식(I-C)의 (R)-아테놀올의 제조를 위한 개선된 방법과 관련되는데, 상기 방법은 클로로메틸 벤젠(XX)과 이소프로필 아민(XXI)의 반응에 의해 N-벤질-N-이소프로필아민(XXII)을 주고, 이것은 R-에피클로로히드 린(R-epichlorohydrin)(IIIC)과의 추가적인 반응에서 식(XXIII-C)의 (2R)-1-[벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올((2R)-1-[benzyl(isopropyl)amino]-3-chloropropan-2-ol)을 주는 것으로 이루어진다. 무기염기 처리에 의해 이 화합물은 N-벤질-N[(2R)-옥시란-2-일메틸]프로판-2-아민(N-benzyl-N[(2R)-oxiran-2-ylmethyl]propan-2-amine)(XXIV-C)을 주고, 2-(4-히드록시페닐)아세트아미드(XXV)와의 반응에서 N-벤질-2-(4-{[(2R)-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)아세트아미드(N-benzyl-2-(4-{[(2R)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl]oxy}phenyl)acetamide)(XXVI-C)를 주고, 그리고 나서 감압하여 식(I-C)의 (R)-아테놀올을 준다.
본원 발명의 또 다른 태양은 식(I-A) 또는 (I-B) 또는 (I-C)의 아테놀올 제조를 위한 방법과 관련되는데, 상기 방법은 클로로메틸 벤젠(XX)과 이소프로필 아민(XXI)의 반응에 의해 N-벤질-N-이소프로필 아민(XXII)을 주고, 식(XXVII)의 2-{4-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드(2-{4-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamide)의 추가적인 반응에 의해 N-벤질-2-(4-{[(2R)-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}아세트아미드(XXVI-C)를 주고, 그리고 나서 감압하여 식(I-A) 또는 (I-B) 또는 (I-C)의 아테놀올을 주는 것으로 이루어진다.
본원 발명의 또 다른 태양은 라세메이트 아테놀올(I-A), (S)-아테놀올(I-B) 및 (R)-아테놀올(I-C)의 정제를 위한 간단하고 비용상-효율적인 방법과 관련되는 데, 상기 방법은 아테놀올[라세메이트 또는 (S)-이성질체 또는 (R)-이성질체]을 유기산 또는 무기산으로 처리하여 각각의 산 부가염을 주고, 그리고 나서 무기산의 수용액으로 중화시켜 실질적으로 불순물이 없는 높은 순도의 아테놀올을 주는 것으로 이루어진다.
아테놀올(I-A), (S)-아테놀올(I-B) 및 (R)-아테놀올(I-C)은 각각 반응식-V, 반응식-VA 및 반응식-VB에 의해 얻어진다. 추가로 식 (I-A), (I-B) 또는 (I-C)의 아테놀올은 또한 반응식-(V-C)에서 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006087138748-pat00006
반응식-V: 본원 발명에 의한 라세메이트 아테놀올의 제조를 위한 방법.
Figure 112006087138748-pat00007
반응식-VA: 본원 발명에 의한 (S)-아테놀올의 제조를 위한 방법.
Figure 112006087138748-pat00008
반응식-VB: 본원 발명에 의한 (R)-아테놀올의 제조를 위한 방법.
Figure 112006087138748-pat00009
반응식-VC: 라세메이트 아테놀올 또는 특별히 그것의 (R) 또는 (S) 이성질체의 제조를 위한 방법.
본원 발명은 아테놀올의 제조를 위한 방법(반응식 V에서 언급됨)을 설명하고 있는데, 상기 방법은 클로로메틸 벤젠(XX)과 이소프로필 아민(XXI)의 반응으로 N-벤질-N-이소프로필아민(XXII)을 주는 것으로 이루어진다. 중간체는 라세메이트 에피클로로히드린(III-A) 또는 S-에피클로로히드린(III-B) 또는 R-에피클로로히드린(III-C)과의 반응에서 할로히드린(XXIII-A 또는 B 또는 C)과 에폭시드(XXIV-A 또는 B 또는 C)를 준다. 에피클로로히드린을 위한 몰 범위는 0.25~5 몰이다. 상기 반응은 40~70℃의 온도에서 수행된다. 또한, 동일한 반응이 알코올성 용매에서 수행 될 수 있다. 상기 할로히드린(XXIII-A 또는 B 또는 C)은 유기 용매에서 무기 염기와의 처리에 의하여 에폭시드(XXIV-A 또는 B 또는 C)로 전환된다. 상기 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물(hydroxide), 탄산염(carbonate), 중탄산염(bicarbonate) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 상기 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물이다. 더 바람직하게는, 상기 무기 염기는 NaOH, KOH 등으로 이루어진 군이다. 사용되는 상기 무기 염기의 몰 범위는 1.0~3.5 몰이다. 이 반응은 30~60℃ 온도에서 수행된다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속의 수산화물, 탄산염, 중탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기의 존재 하에서, 이 화합물(XXIV-A)이 식(XXV)의 화합물과 반응하였을 때, (N)-벤질기가 붙은 아테놀올(XXVI-A 또는 B 또는 C)을 주고, 이것은 환원되어 라세메이트 아테놀올(I-A) 또는 S-아테놀올(I-B) 또는 R-아테놀올을 준다. 상기 반응은 또한, 테트라 부틸 암모늄 아이오다이드, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드 등과 같은 상 전이 촉매를 사용하여 촉진된다. 상기 바람직한 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 무기 염기는 K2CO3, Na2CO3 등이다. 상기 무기 염기의 몰 범위는 1~3 몰이다. 상기 반응은 40~85℃에서 수행된다.
추가로, 본원 발명은 또한 N-벤질-N-이소프로필 아민과 2-{4-[(2)-옥시란-2-일메톡시]페닐]아세트아미드(XXVII-A)의 반응으로 N-벤질기가 붙은 아테놀올을 주 고, 알코올성 용매에서 탄소 지지의 팔라듐으로 환원시켜 아테놀올을 주는 반응으로 이루어지는 방법을 제공한다. 상기 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 반응식-VC에서 개괄되어 있는 상기 방법은 라세메이트 아테놀올 뿐만 아니라, 에피클로로히드린 각각의 (S) 또는 (R) 이성질체를 사용하여 특정적으로 아테놀올의 (S) 또는 (R) 이성질체의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본원 발명은 불순물의 형성이 최소화되므로 종래 기술 방법보다 우수하다. 이것은 종래 기술 방법에서의 글리시딜 에테르(VIII)와 이소프로필 아민(XXI)의 반응에 의해 얻어지는 최종 제조물인 아테놀올(I-A 또는 I-B 또는 I-C)은 아테놀올(I-A 또는 I-B 또는 I-C)로서 추가로 반응하는 경향이 있는데, 이것은 이차 아민기를 가지고 있으며, 이 기능기는 반응 혼합물에 존재하는 상기 글리시딜 에테르(VIII)와 다시 반응하는 가능성이 매우 높아서 반응식-VI에서 개괄되어 있는 결합된 불순물(XII)을 주게 되고, 이것은 통상적인 정제 방법에 의해서는 제거하기가 어렵다는 사실 때문이다.
Figure 112006087138748-pat00010
반응식-VI: 종래 기술 방법에 의한 아테놀올 제조 과정 동안에 형성되는 불순물.
본원 발명에서 구체화되어 있는 방법은, 에피클로로히드린(IIIA), (IIIB) 또는 (III-C)와의 반응에 의해 삼차 아민(XXIII) 또는 (XXIV)이 형성되는데, 이것은 질소 원자가 완전히 차단됨으로써 추가로 반응할 가능성이 없어 종래 기술 방법에서 형성되었던 상기 결합된 불순물(XII)을 주지 않으므로, 본원 발명에서 구체화되어 있는 방법은 불순물(XII)을 줄 가능성이 매우 낮다.
따라서, 본원 발명의 구체예는 아테놀올(I-A, I-B 또는 I-C)의 제조를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법에서는 결합된 불순물을 형성하는 가능성이 매우 감소되고, 따라서 수득율이 개선되며, 이로써 얻어진 아테놀올(I-A, I-B 또는 I-C)은 더 높은 순도를 가지고 있으며, 실질적으로 불순물이 없다.
아테놀올의 정제
종래 기술에서 개시된 바와 같이, 다양한 방법에 의해 얻어진 식(I-A)의 라세메이트 아테놀올, 식(I-B)의 (S)-아테놀올 및 식(I-C)의 (R)-아테놀올은 다양한 불순물과 결합되어 있다. 상기에서 이미 언급한 바와 같이, 전 세계의 규제 기관은 상기 결합된 불순물에 대하여 엄격하다.
그러므로, 결합된 불순물 제거를 위한 정제의 필요성이 있다. 상기 화합물은 반응식-VII에 따라 정제되는데, 상기 반응식-VII은 (S)-아테놀올(I-B)의 정제를 위한 방법을 설명하고 있지만, 이것은 라세메이트 아테놀올(I-A) 및 (R)-아테놀올의 정제와 유사하다.
Figure 112006087138748-pat00011
반응식-VII: 아테놀올(I-B)의 정제를 위하여 본원 발명에서 구체화된 방법.
전형적으로, (S)-아테놀올(I-B)은 케톤과 같은 유기 용매를 사용하고 유기 산 또는 무기산으로 상온에서 처리되어 (S)-아테놀올 염(XXVIII)인 산 부가염을 주며, 이것은 혼합물로부터 고체 형태로 분리된다.
상기 산 부가염을 제조하기 위하여 사용되는 상기 유기산은 아세트산, 메탄 술포닉 산, 벤젠 술포닉산, 트리플로로 아세트산, L-주석산, 말레인 산, 푸마릭산 등과 같은 유기산으로부터 선택된다. 염의 제조를 위해 사용되는 상기 무기산은 HNO3, HCl, H2SO4, HBr 등과 같은 산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이로써 제조되는 상기 산 부가염은 물에서 용해되고, pH 12.0~12.5에 도달할 때까지 무기 염기의 희석된 용액으로 처리되며, 상기 pH에서 상기 광학적으로 순수한 (S)-이성질체(I-B)가 흰색 고체로서 분리된다.
산 부가염으로부터 아테놀올 유리 염기를 유리시키기 위하여 사용되는 상기 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염, 및 중탄산염으로부터 선택된다. 바람직한 상기 염기는 NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, LiOH, Ca(OH)2 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원 발명의 장점은, 본원 발명의 방법에 의해 얻어진 식(I-A)의 라세메이트 아테놀올, 식(I-B)의 (S)-아테놀올 또는 식(I-C)의 (R)-아테놀올이 실질적으로 불순물이 없는 높은 순도를 가지고 있다는 것이다. 또 다른 장점은 얻어진 아테놀올의 광학적 순도가 높다는 것이다.
본원 발명이 하기 실시예로써 하기에 자세하게 기술되어 있지만, 이것은 단순히 설명을 위해 제공되는 것이며, 어떤 방식으로든 본원 발명의 범위를 한정하기 위해 의도된 것이 아니다. 아테놀올 또는 그것의 광학 이성질체 제조를 위하여 합성 방법은 동일하며, 에피클로로히드린의 적당한 광학 이성질체가 사용될 뿐이다.
실시예 1: 식( XXII )의 N-벤질-N- 이소프로필아민의 제조
상온에서 교반하면서 트리에틸아민(119.9gm)이 이소프로필 아민(XXI; 1000ml)으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 10-15℃로 냉각시켰고, 10분 동안 교반시켰다. 클로로메틸 벤젠(XX; 100gm)은 10-15℃에서 서서히 첨가되었고, 혼합물은 10-15℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물은 농축시켰고, 그 잔류물에 물(500㎖)이 첨가되었다. 수용액 층은 메틸렌 디클로라이드(2x500㎖)로 추출되었다. 유기 층은 분리되었고, 무수 소듐 설페이트로 수분을 제거하였으며, 감압하에서 농축시켜 진한 오일성(oily) 액체를 주었다. 수득율:126.7gm(90.5%).
실시예 2: (2S)-1-[벤질(이소프로필)아미노]-3- 클로로프로판 -2-올( XXIII -B)의 제조
(2S)-2-(클로로메틸)옥시란(III-B; 310gm)이 N-벤질-N-이소프로필아민(XXII; 100.5gm)으로 첨가되었고, 반응 혼합물은 55-60℃에서 6 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물은 농축시켰고, 톨루엔(300㎖)이 첨가되었으며, 다시 농축시켜 오일성 잔류물인 생성물 (2S)-1-[벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올을 주었다. 수득량: 158.4gm(%수득율: 97.3)
실시예 3: N-벤질-N-[(2S)- 옥시란 -2- 일메틸 ]프로판-2- 아민(XXIV-B)의 제조
(2S)-1-벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올(2.42gm)이 KOH의 메탄 올성 용액(1.66gm; 메탄올 25㎖에서)으로 첨가되었고, 45-50℃에서 반응이 완료될 때까지 교반되었다. 그리고 나서, 반응 혼합물은 농축시켰고, 물(100㎖)이 그 잔류물로 첨가되었으며, 메틸렌 클로라이드(50㎖)가 첨가되었다. 생성물을 포함하고 있는 유기층은 무수 소듐 설페이트에 의해 수분이 제거되었고, 감압하에서 농축시켜, 진한 오일성 액체로서 N-벤질-N-[(2S)-옥시란-2-일메틸]프로판-2-아민(XXIV-B)을 주었다. 수득량:1.3gm (%수득율:63.41)
실시예 4: N-벤질-2-(4-{[(2S)-2-히드록시-3- 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 }페닐) 아세트아미드 ( XXVIB )의 제조
2-(4-히드록시페닐)아세트아미드(XXV; 0.75gm)은 아세톤(30㎖)으로 첨가되었고, 이후 K2CO3(1.035gm)가 첨가되었으며, 교반하면서 1 시간 동안 환류시켰다. (2S)-1-[벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올(XXIII-B; 3.626gm)은 첨가되었고, 반응 혼합물은 48 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물은 30℃까지 냉각시켰고, 여과되었으며, 아세톤으로 세척되었고, 감압하에서 건조되었다. 수득량: 1.70gms (%수득율:96.0)
실시예 5: 2-(4-{[(2S)-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 ) 아세트아미드 S-(-)- 아테놀올(IB)의 제조
N-벤질-N-[(2S)-옥시란-2-일메틸]프로판-2-아민 10gm, (XXVI-B), 메탄올(400 ㎖), 5%Pd/C(2gm)은 오토클레이브(autoclave)에 충진시켰고, N2 가스와 접촉시켰으며, 그리고 나서 H2 가스를 통과시켜 45-50psi 압력을 생성하도록 하였다. 혼합물은 35-38℃에서 24 시간 동안 교반시켰고, 여과시켰다. 여과액은 농축시켰고, 그 잔류물에 차가운 물을 첨가하여 흰색 고체를 분리시켰으며, 그리고 나서 여과시켰고, 55-60℃ 오븐에서 수분을 제거하였다. 수득량: 7.2gms; (%수득량:96.5)
실시예 6: 2-{4-[2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 ) 프로폭시 ] 페닐 } 아세트아미드 아세테이트 S-(-)- 아테놀올 아세테이트의 제조
정제되지 않은 S-(-)-2-{4-[2-히드록시-3-(이소프로필아미노_프로프]옥시]페닐} 아세트아미드(255.0gm)을 아세톤 5.1L(20 vol)로 교반하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 15-20℃까지 냉각시키고, 10-15분 안에 빙 초산(102.0gm)을 첨가한다. 15-20℃에서 2.0 시간 동안 교반하고, 여과한다. 혼합물을 차가운 아세톤(2 vol)으로 세척한다. 수분을 포함하고 있는 S (-) 아테놀을 아세테이트를 아세톤(7 vol)으로 5-7회 세척한다.
정제되지 않은 S (-) 아테놀올의 HPLC 순도 = 97.5%
S (-) 아테놀올 아세테이트의 HPLC 순도 = 99.58%
실시예 7: (S)- 아테놀올 아세테이트( XXVII )로부터 (S)- 아테놀올 ( IB )의 제조
물(1.53 L)(6.0 vol)에 수분을 포함하고 있는 S-(-) 아테놀올 아세테이트를 용해시키고, 10℃에서 30% NaOH 용액(95.0㎖)을 사용하여 pH=12.5로 조정한다. 1.0 시간동안 교반한다. 여과하고, 차가운 물 510.0㎖(2.0 vol)로 세척한다. 얻어진 물질을 50-55℃에서 건조시킨다(70.27%).
순수한 S (-) 아테놀올의 HPLC 순도 = 100. 0%
실시예 8: (2R)-1-[벤질(이소프로필)아미노]-3- 클로로프로판 -2-올( XXIII -C)의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에, N-벤질-N-이소프로필아민(100.5gm)과 (2R)-2-(클로로메틸)옥시란(III-C; 310 gm)을 충진한다. 반응 혼합물을 55-60℃까지 가열하고, 55-60℃에서 6시간 동안 교반한다. 처음에는 미반응된 초과량의 (2S)-2-(클로로메틸)옥시란을 증류시켜서 반응 혼합물로부터 제거하고, 톨루엔 300㎖가 첨가되었으며, 감압하에서 미량의 미 반응된 (2R)-2-(클로로메틸)옥시란을 증류시켜 제거한다. 이 과정은 미 반응된 (2R)-2-(클로로메틸)옥시란을 완전히 제거할 때까지 반복되었다. 얻어진 (2R)-1-[벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올의 무게는 158.4 gm이다.(97.3%)
실시예 9: N-벤질-2-(4-{[(2R)-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 }페닐) 아세트아미드 ( XXVI -C)의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에, 2-(4-히드록시페닐)아세트아미드(0.75gm)와 아세톤(30㎖)을 충진하고, 30℃에서 15분 동안 교반한다. K2CO3 1.035gm을 첨가하고, 1 시간 동안 환류 온도에서 교반한다. (2R)-1-[벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올 3.626 gm을 첨가하고, 48시간 동안 환류 상태를 유지한다. 48시간 지난 후에, 반응을 30℃까지 냉각시키고, 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 여과액을 포집하고, 감압하에서 농축한다.
얻어진 N-벤질-2-(4-{[(2R)-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)아세트아미드의 무게는 1.70 gm(96.0%)이다.
실시예 10: 2-(4-{[(2R)-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 )아세트아미드, 즉 R-(+)- 아테놀올(I-C)의 제조
1-리터 오토클레이브 고압 반응기에, N-벤질-N-[(2R)-옥시란-2-일메틸]프로판-2-아민 10gm, 메탄올 400㎖, 5% Pd/C 2gm을 충진하고, 반응기를 N2로 접촉시키고, H2 가스로 가압시킨다(45-50 psi). 반응 혼합물을 35-38℃에서 24시간 동안 교반한다. 24시간 지난 후에, 상기 반응 혼합물을 붓고, 촉매를 여과하고, 여과액은 농축시켰다. 잔류물은 차가운 물로 처리되었으며, 흰색 고체는 분리시켰고, 오븐 건조기에서 55-60℃로 건조되었다.
얻어진 2-(4-{[(2R)-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)아세트아미드, 즉 R-(+)-아테놀올의 무게는 7.2gm이다(96.5%)
실시예 11: N-벤질-2-(4-{[(2R)-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 ) 아세트아미드 ( XXVI -C)의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 2-{4-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 5 gm, 메탄올 50㎖, N-벤질이소프로필아민 5.04gm을 넣고, 반응 혼합물은 60-65℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 메탄올은 감압하에서 증류시킴으로써 상기 반응 혼합물로부터 제거되었다. 그 잔류물에 메틸렌 디클로라이드 100㎖가 첨가되었고, 침전된 고체는 여과되었으며, 여과액은 농축시켰다. 진한 오일성 액체가 얻어졌다.
얻어진 N-벤질-2-(4-{[(2R)-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)-아세트아미드의 무게는 8.0gm(93.13%)이다.
실시예 12: 1-[벤질(이소프로필)아미노]3- 클로로프로판 -2-올( XXIII -A)의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에, N-벤질-N-이소프로필아민 100.5gm과 2-(클로로메틸)옥시란 310gm을 넣는다. 반응 혼합물을 55-60℃까지 가열하고, 55-60℃에서 6 시간 동안 교반한다. 처음에는 미반응된 초과량의 2-(클로로메틸)옥시란(III-A)을 증류시켜 반응 혼합물로부터 제거하고, 톨루엔 300㎖가 첨가되었으며, 미 반응된 2-(클로로메틸)옥시란을 감압하에서 증류시켜 제거한다. 이것은 미 반응된 2-(클로로메틸)옥시란을 완전히 제거할 때까지 반복되었다.
얻어진 1-[벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올의 무게는 158.4gm 이다(97.3%)
실시예 13: N-벤질-2-(4-{[2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 }- 페닐 ) 아세트아미드 ( XXVI -A)의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에, 2-(4-히드록시페닐)아세트아미드 0.75gm, 아세톤(30㎖)을 넣고, 30℃에서 15분 동안 교반한다. K2CO3 1.035gm을 첨가하고, 환류 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 1-[벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올 3.626gm을 첨가하고, 48 시간 동안 상기 환류 상태를 유지한다. 48 시간 지난 후에, 반응은 30℃까지 냉각시켰고, 여과시켰고, 아세톤으로 세척되었고, 여과액을 포집하였고, 감압하에서 농축시켰다.
얻어진 N-벤질-2-(4-{[2-히드록시3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)아세트아미드의 무게는 1.70gm(96.0%)이다.
실시예 14: 2-(4-{[2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 ) 아세트아미드 , 즉 아테놀올(I-A)의 제조
1-리터 오토클레이브에, N-벤질-N-[옥시란-2-일메틸]프로판-2-아민 10gm, 메탄올 400㎖, 5%Pd/C 2gm을 넣고, 반응기를 N2로 접촉시키고, H2 가스로 가압시킨다(45-50psi). 반응 혼합물을 35-38℃에서 24 시간 동안 교반한다. 24 시간 지난 후에, 상기 반응 혼합물을 붓고, 촉매를 여과하고, 여과액은 농축시켰다. 잔류물은 차가운 물로 처리되어, 흰색 고체를 주었고, 이것은 오븐 건조기에서 55-60℃로 건조되었다.
얻어진 2-(4-{[2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)아세트아미드의 무게는 7.2gm(96.5%)이다.
실시예 15: N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 )- 아세트아미드(XXVI-A)의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 2-{4-[옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 5gm, 메탄올 50㎖, N-벤질이소프로필아민 5.04gm을 넣고, 반응 혼합물을 60-65℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 24 시간 지난 후에, 메탄올은 감압 하에서 증류시켜 상기 반응 혼합물로부터 제거시켰다. 그 잔류물에, 메틸렌 디클로라이드 100㎖을 첨가하였고, 침전된 고체는 여과시켰으며, 여과액은 농축시켰다. 진한 오일성 액체가 얻어졌다.
얻어진 N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)아세트아미드의 무게는 8.0gm(93.13%)이다.
실시예 16: 2-{4-[(2S)- 옥시란 -2- 일메톡시 ] 페닐 } 아세트아미드 ( XXVII )의 제조
2-리터 둥근 바닥 플라스크에, 2-(4-히드록시페닐)아세트아미드 100gm, 물 400㎖를 넣고, 1시간 30분 동안 교반한다. 이미 냉각시킨 NaOH 용액[31.78gm + DM 물 200㎖]을 첨가하고, 0℃까지 냉각시킨다. (2R)-2-(클로로메틸)옥시란 91.88gm을 1 시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물은 0℃에서 25 시간 동안 교반하였다. 25 시간 지난 후에, 상기 반응 혼합물은 여과시켰고, 얻어진 고체는 50℃에서 건조시켰다.
얻어진 2-{4-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드의 무게는 137.08gm(73.24%)이다.
실시예 17: N-벤질-2-(4-{[(2S)-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 ) 아세트아미드의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 2-{4-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 5gm, 메탄올 50㎖, N-벤질이소프로필아민 5.04gm을 넣고, 반응 혼합물은 60-65℃에서 43 시간 동안 교반하였다. 43 시간 지난 후에, 상기 반응 혼합물에 있는 메탄올은 감압하에서 증류시켜 제거하였다. 그 잔류물에 메틸렌 디클로라이드 100㎖가 첨가되었고, 침전된 고체는 여과시켰으며, 여과액은 농축시켰다. 진한 오일성 액체가 얻어졌다.
얻어진 N-벤질-2-(4-{[(2S)-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)아세트아미드의 무게는 8.0gm(93.13%)이다.
실시예 18: N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 )- 아세트아미드(XXVI-A)의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에, 2-(4-히드록시페닐)아세트아미드(5gm), 아세 톤(200.0㎖) 및 K2CO3(4.57gm)을 넣는다. 55℃에서 가열하고, 환류 온도에서 1.0 시간 동안 교반한다. N-벤질-N-이소프로필아미노 클로로히드린(16.0g)을 첨가하고, 15일 동안 환류 상태를 유지한다. 반응을 30℃까지 냉각시키고, 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 여과액을 포집한다. 상기 여과액은 농축시킨다. 물을 첨가한다. 염산을 가지고 반응 혼합물의 pH를 2.0으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 30% 소듐 히드록시드로 수용액 층의 pH를 12.2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 오일성 제조물로 유기 층을 농축시킨다.
얻어진 N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)-아세트아미드(XXVI-A)의 무게는 8.5gm(72.1%)이다.
실시예 19: N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 )- 아세트아미드(XXVI-A)의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에, 2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드(10gm), 아세토니트릴 100㎖ 및 K2CO3(18.31gm)을 넣고, 80℃까지 가열한다. 1 시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 테트라-부틸-암모늄-아이오다이드를 촉매량으로 첨가한다. N-벤질-N-이소프로필아미노 클로로히드린(31.96gm)을 첨가하고, 28 시간 동안 환류 상태를 유지한다. 28 시간 지난 후에, 반응을 30℃까지 냉각시키고, 여과한다. 여과액을 포집하고, 감압하에서 농축시킨다. 물을 첨가한다. 염산을 가지고 pH는 1.5로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 30% 소듐 히드록시드를 가지고 수용 액의 pH를 12.2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 오일성 액체를 주기 위하여 유기 층을 농축한다.
얻어진 N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)-아세트아미드의 무게는 15 gm(63.64%)이다.
실시예 20: N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 )- 아세트아미드(XXVI-A)의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에, 2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드(5gm), 아세토니트릴 50㎖를 넣고, 30℃에서 15분 동안 교반한다. K2CO3(9.2 mg)을 넣고, 80℃에서 교반하며 가열한다.
테트라-부틸-암모늄-아이오다이드를 촉매량으로 첨가한다. N-벤질-N-이소프로필아미노 클로로히드린(9gm)을 첨가하고, 46 시간 동안 환류 상태를 유지한다. 반응을 30℃까지 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척한다. 감압하에서 농축시킨다. 농축된 오일에 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 염산을 가지고 pH를 0.7로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 30% 소듐 히드록시드를 가지고 수용액의 pH를 12.2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 오일성 생성물을 주기 위하여 유기 층을 농축한다.
얻어진 N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)-아세트아미드(XXVI-A)의 무게는 11.2 gm(95.07%)이다.
실시예 21: N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 )- 아세트아미드(XXVI-A)의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에, 2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드(5gm), 아세토니트릴 50㎖을 첨가하고, 28℃에서 15 분 동안 교반하고, K2CO3 9.15gm을 첨가하고, 80℃에서 가열한다. 1 시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 테트라-부틸-암모늄-아이오다이드를 촉매량으로 첨가한다. N-벤질-N-이소프로필아미노 클로로히드린(9.6gm)을 첨가하고, 58 시간 동안 환류 상태를 유지한다. 반응을 30℃까지 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척한다. 감압하에서 혼합물을 농축시킨다. 농축된 오일에 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 염산을 가지고 pH를 1.0으로 조절한다. 디클로로메탄으로 추출한다. 30% 소듐 히드록시드를 가지고 수용액의 pH를 12.2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 오일성 생성물을 주기 위하여 유기 층을 농축한다.
얻어진 N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)-아세트아미드(XXVI-A)의 무게는 11.5 gm(97.62%)이다.
실시예 22: N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 )프로필] 옥시 } 페닐 )- 아세트아미드(XXVI-A)의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에, 2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드 5gm, 아세 토니트릴 50㎖를 넣고 27℃에서 15 분 동안 교반한다. K2CO3 (9.15gm)을 첨가하고, 80℃에서 교반하면서 가열한다. 테트라-부틸-암모늄-아이오다이드를 촉매량으로 첨가한다. N-벤질-N-이소프로필아미노 클로로히드린(9.6gm)을 첨가하고, 24 시간 동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척한다. 감압하에서 상기 반응 혼합물을 농축시킨다.
얻어진 N-벤질-2-(4-{[-2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로필]옥시}페닐)-아세트아미드(XXVI-A)의 무게는 10.2 gm(86.58%)이다.
실시예 23: N-벤질-N-[(2S)- 옥시란 -2- 일메틸 ]프로판-2- 아민(XXIV-A)의 제조
메탄올 100.0㎖에 넣은 KOH(8.192gm)의 메탄올성 용액으로 1-벤질(이소프로필)아미노]-3-클로로프로판-2-올(10.0gm)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 45-50℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물에 물 (250㎖)을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 (250㎖)을 첨가한다. 생성물을 포함하고 있는 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, N-벤질-N-[(2S)-옥시란-2-일메틸]프로판-2-아민(XXIV-A)을 진한 오일성 액체로 준다.
수득량: 8.7gm (98% 수득율)
실시예 24: 라세메이트 2-{4-(2-히드록시-3-( 이소프로필아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 } 아세트아미드 아세테이트의 제조
정제되지 않은 라세메이트 2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시)아세트아미드(25.0gm)을 15 분 동안 교반하면서 아세톤 0.5ℓ(20vol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 15-20℃까지 냉각시키고, 10-15분 내에 빙 초산 10.0gm을 첨가한다. 혼합물을 15-20℃에서 2.0 시간 동안 교반한다. 여과하고, 차가운 아세톤 (2 vol)을 첨가한다. 수분을 포함하고 있는 라세메이트 아테놀올 아세테이트를 아세톤(7 vol)을 가지고 5-7회 세척한다. 물 150㎖(6.0 vol)에 수분을 포함하고 있는 라세메이트 아테놀올 아세테이트를 용해시키고, 10℃에서 30% NaOH 수용액(11.0㎖)을 사용하여 pH=12.5로 조절한다. 1.0 시간 동안 교반한다. 여과하고 차가운 물 50.0㎖(2.0 vol)로 세척한다. 50-55℃에서 물질을 건조시킨다. 수득율(75.04%)
정제되지 않은 아테놀올의 HPLC 순도=96.96%
아테놀올 아세테이트의 HPLC 순도=99.32%
정제된 아테놀올의 HPLC 순도=99.77%
본원 발명자들은 벤조일 클로라이드 및 이소프로필 아민으로부터 출발하여 라세메이트 아테놀올(I-A), (S)-아테놀올(I-B) 및 (R)-아테놀올(I-C)을 제조하기 위한 신규 합성 경로를 개발하였고, 라세메이트 아테놀올(I-A), (S)-아테놀올(I-B) 및 (R)-아테놀올(I-C)을 높은 순도로 그리고 실질적으로 불순물이 없도록 생산할 수 있다. 또한, 본원 발명은 불순물의 형성이 최소화되므로 종래 기술 방법보다 우수하다.
본원 발명에 따른 방법은 아테놀올의 정제를 위하여 이온-교환 수지 대신에 쉽게 이용할 수 있는 소듐 히드록시드와 같은 무기 염기를 이용하며, 그 결과 상당한 절약을 초래하게 되고, 그렇게 하여 산업상 제조를 위해서 전체적인 공정이 비용상-효율적이고, 적합하도록 만든다.

Claims (13)

  1. a) 클로로메틸 벤젠(XX)과 이소프로필 아민을 결합시켜 N-벤질-N-이소프로필 아민을 얻는 단계;
    Figure 112011036703667-pat00012
    b) N-벤질-N-이소프로필아민(XXII)과 에피클로로히드린(III-A)을 반응시키는 단계;
    Figure 112011036703667-pat00013
    c) 염기 존재 하에서, 할로히드린(XXIII-A)을 에폭시드로 전환하는 단계;
    Figure 112011036703667-pat00014
    d) 염기 존재 하에서, 페닐 아세트아미드의 염(XXV)을 상기 할로히드린(XXIII-A) 또는 상기 에폭시드(XXIV-A)와 반응시키는 단계; 및
    Figure 112011036703667-pat00015
    e) N-벤질화(N-benzylated) 아테놀올(XXVI-A)에서 벤질기를 제거하여 라세메이트(racemic) 아테놀올(I-A)을 얻는 단계
    Figure 112011036703667-pat00016
    를 포함하는 아테놀올의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 사용된 상기 에피클로로히드린이 (S)-에피클로로히드린이라는 조건에서는, 형성된 아테놀올이 (S) 아테놀올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 사용된 상기 에피클로로히드린이 (R)-에피클로로히드린이라는 조건에서는, 형성된 아테놀올이 (R) 아테놀올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 단계 c)에서 사용된 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염, 중탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 단계 c)에서 사용된 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 단계 c)에서 사용된 염기는 KOH 및 NaOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 단계 d)에서 사용된 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염, 중탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 단계 d)에서 사용된 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 단계 d)에서 사용된 염기는 K2CO3 및 Na2CO3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 단계 d)에서 사용된 염기는 상 전이 촉매와 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 상 전이 촉매는 테트라 부틸 암모늄 아이오다이드 또는 테트라 부틸 암모늄 브로마이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 삭제
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