KR20130121698A - 라놀라진 제조 방법 - Google Patents

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상하이 쿼이커어 래브러토리즈 컴퍼니 리미티드
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Abstract

라놀라진의 제조 방법은 라놀라진을 얻기 위해 화학식(I)의 화합물로 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드를 축합하는 단계를 포함하며, X는 염소 또는 브롬이다. 라놀라진은 이 방법에서 에폭사이드를 대체하는 고리-개방 할로겐화물을 축합함으로써 제조된다.
Figure pct00017

Description

라놀라진 제조 방법{Method for preparation of ranolazine}
본 발명은 화학의 기술 분야 및 더욱 구체적으로 항협심증제 라놀라진의 제조 방법에 관한 것이다.
화학적으로 (±)-N-(2,6-다이메틸페닐)-4-[2-하이드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라지닐아세트아마이드로 알려진 라놀라진은 아래 제공된 화학식으로 나타내어진다.
Figure pct00001
협심증 형태 관상 심질환을 치료하는데 사용된 새로운 물질인 라놀라진은 (지금은 길리드 사이언스 컴퍼니로 알려진) 아메리칸 CV 세라퓨티카 컴퍼니에 의해 개발되었다. 라놀라진은 2006년 미국 시장에 처음 나타났고 심근경색증, 울혈성심부전, 협심증 및 부정맥 등을 치료하는데 사용될 수 있다. 라놀라진의 작용 메커니즘은 심장에서 지방산 산화를 글루코오스 산화로 변화시켜서 심장 산소 소비를 감소시키는 부분 지방산 산화를 억제하는 것이다. 라놀라진은 심장 박동 또는 혈압을 변화시키지 않는 유일한 항협심증제이다.
도 1과 도 2에 도시된 두 형태로 대략 나눠질 수 있는 라놀라진의 제조 방법들은 국제출원공개공보 No. WO 2010/025370, WO 2010/023687, WO 2009/153651, WO 2008/139492, WO 2008/047388, WO 2006/008753, 중국특허 No. CN101560196, CN101544617, CN1915982, 미국특허 No. US2008312247, the publication China Pharmacist, 2007, 10(12), 1176-1177, Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 13(5), 283-285, 및 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2004, 35(11): 641-642에 개시되었다.
도 1에 기술된 공정(방법 1)은 라놀라진을 얻기 위해 [(2,6-다이메틸페닐)-카바밀메틸]-피페라진과 1-(2-메톡시페녹시)-2,3-에폭시프로페인을 반응시키는 단계를 필요로 하며,
a) 아마이드를 얻기 위해 염기 존재하에서 클로로아세틸 클로라이드로 2,6-자일리딘을 축합하며, 아마이드는 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드를 얻기 위해 N-모노알킬화의 치환 반응에 의해 피페라진과 추가로 반응하는 단계, 및
b) 1-(2-메톡시페녹시)-2,3-에폭시프로페인을 얻기 위해 에폭시 클로로프로페인으로 구아야콜(guaiacol)을 축합하는 단계를 포함한다.
축합이 알칼리성 환경에서 실행되기 때문에, 에폭시 고리는 고리를 개방하기 쉽게 되며, 따라서 생성물은 개방 고리 및 고리 형태의 혼합물을 포함하여서, 엄격한 분리 조건을 필요로 하며 다음 반응에서 원하는 순도를 얻기가 어렵게 된다.
도 2에 기술된 공정(방법 2)은 라놀라진을 얻기 위해 2-클로로-N-(2,6-다이메틸페닐)-아세트아마이드와 1-(2-메톡시페녹시)-3-(N-피페라진)-2-하이드록시프로페인을 반응시키는 단계를 필요로 하며,
a) 2-클로로-N-(2,6-다이메틸페닐)-아세트아마이드를 얻기 위해 염기 존재하에서 클로로아세틸 클로라이드로 2,6-자일리딘을 축합하는 단계, 및
b) 1-(2-메톡시페녹시)-2,3-에폭시프로페인을 얻기 위해 에폭시 클로로프로페인으로 구아야콜(guaiacol)을 축합하며, 1-(2-메톡시페녹시)-2,3-에폭시프로페인은 1-(2-메톡시페녹시)-3-(N-피페라진)-2-하이드록시프로페인을 얻기 위해 피페라진과 추가로 반응하는 단계를 포함한다.
축합이 알칼리성 환경에서 실행되기 때문에, 에폭시 고리는 고리를 개방하기 쉽게 되며, 따라서 생성물은 개방 고리 및 고리 형태의 혼합물을 포함하여서, 엄격한 분리 조건을 필요로 하며 다음 반응에서 원하는 순도를 얻기가 어렵게 된다. 피페라진과 반응된 N-알킬화의 일치환 반응은 원하는 생성물을 생성하도록 제어되는 것이 더욱 어렵다.
방법 2와 비교하여, 방법 1은 방법 1에 의해 얻은 중간체들의 품질이 제어되기 쉬울 것이며 또한 방법 1은 작동하기 쉬울 것이기 때문에 산업화가 더욱 쉬울 것이다. 하지만 반복된 실험들에서, 구아야콜(o-메톡시페놀)이 에폭시 클로로프로페인과 반응할 때 생산된 단일 생성물보다는 개방 고리 및 고리 생성물을 포함하는 혼합물들이 존재하기 때문에 비록 방법 1이 작업하기 쉬울 수 있지만 방법 1에 의한 산업화를 실현하는데 여전히 많은 어려움을 가진다는 것이 발견되었고, 따라서 증류 분리의 작업은 매우 높은 온도(250℃ 이상) 및 매우 낮은 진공도(5mm Hg)를 여전히 필요로 하며 높은 에너지 소비, 높은 시설 투자 및 지루한 작업의 단점을 가진다. 다음 축합 반응에서, 반응 동안 생산된 여러 생성물이 존재하여서 생성물의 품질을 제어하기 어렵게 만든다.
광범위하고 심도있는 연구를 통해, 본 발명자는 고순도의 라놀라진은 종래 기술의 에폭사이드를 대체하는 고리 개방 할로겐화물을 축합함으로써 쉽게 얻을 수 있다는 것을 놀랍게 발견하였다.
따라서 본 발명은 종래 기술의 단점을 극복하기 위해서 라놀라진의 품질을 제어하기 쉽게 만드는 라놀라진 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 의해 제공된 라놀라진의 제조 방법은 라놀라진을 얻기 위해 아래 제공된 화학식의 화합물로 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드를 축합하는 단계를 포함하며, X는 염소 또는 브롬이다.
Figure pct00002
본 발명에 따라, 축합은 알코올, 톨루엔 또는 이의 혼합물의 존재하에서 알칼리성 환경에서 환류하에서 가열하면서 실행된다.
본 발명에 따라, N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드 대 아래 제공된 화학식의 화합물의 몰 비는 0.8 ~ 1.3:1이다.
Figure pct00003
본 발명에 따라, 축합 반응은 3 ~ 5시간 동안 실행된다.
본 발명에 따라, 알코올은 메탄올, 에탄올, 노멀 프로필 알코올 및 아이소프로필 알코올로부터 선택된다. 알칼리성 환경은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 이의 혼합물에 의해 형성된다.
본 발명은 종래 기술의 에폭사이드를 대체하는 고리 개방 할로겐화물을 쉽게 축합함으로써 고순도의 라놀라진을 제조하는 방법을 제공한다. 에폭사이드와 비교하면, 고리 개방 할로겐화물의 분자 구조에서 높은 장력 강도를 가진 3원 고리가 존재하지 않으며, 이것이 화합물을 더욱 안정하게 하며, 용융점을 더 낮추며, 고순도의 물질들을 제조하기 위해 더 쉽게 분리되게 하며, 따라서 축합에 의한 라놀라진의 다음 제조는 제어하고 산업화하기가 더욱 쉬어진다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 종래 기술에 의해 제공된 라놀라진의 합성 지도이다.
도 2는 종래 기술에 의해 제공된 라놀라진의 다른 합성 지도이다.
도 3은 본 발명에 의해 제공된 라놀라진의 합성 지도이다.
본 발명은 다음 특정 실시태양들에 의해 추가로 설명된다. 다음 실시태양들은 본 발명을 설명하기 위해서만 사용되나, 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해돼야 한다.
도 3에 도시된 다음 실시태양들에서, 한편으론, 2,6-자일리딘은 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드를 얻기 위해 피페라진과 추가로 반응하는 2-클로로-N-(2,6-다이메틸페닐)-아세트아마이드를 합성하기 위한 원료로 사용되며, 다른 한편으론, 구아야콜은 아래 제공된 화학식의 화합물을 합성하기 위한 원료로 사용되며, X는 염소 또는 브롬이다.
Figure pct00004
마지막으로, 라놀라진은 상기 화합물에 의해 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드를 축합함으로써 합성된다.
실시예 1: N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드의 제조
1.1: 2-클로로-N-(2,6-다이메틸페닐)-아세트아마이드의 제조
Figure pct00005
30.5g(0.252mol)의 2,6-자일리딘, 100ml의 에틸 아세테이트, 26.5g(0.25mol)의 탄산나트륨을 250ml의 3구 플라스크에 연속적으로 첨가하고 얼음물 바스에 놓았다. 36.5g(0.323mol)의 클로로아세틸 클로라이드를 50ml의 에틸 아세테이트에 용해하고 혼합물을 3구 플라스크에 반응이 종료할 때까지 적하하여 첨가하였다. 얼음물 바스를 제거하고 반응을 실온에서 3시간 동안 실행하였다. 반응 생성물을 얼음물 바스에 있는 100ml의 물에 천천히 첨가하고, 10분 동안 교반하고 여과하였다. 백색 니들 고체(needle solid)로서 필터 케이크(filter cake)를 세척하고 진공하에서 건조하여 46.3g의 2-클로로-N-(2,6-다이메틸페닐)-아세트아마이드를 얻어 93%의 수율을 얻었다.
1.2: N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드의 제조
Figure pct00006
58.3g(0.3mol)의 피페라진 헥사하이드레이트를 230ml의 에탄올에 용해시키고 50.0g(0.25mol)의 2-클로로-N-(2,6-다이메틸페닐)-아세트아마이드를 이어서 첨가하였다. 혼합물을 반응이 종료할 때까지 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 필터를 감압하에서 농축하고 80ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고 유기층을 60℃에서 진공하에서 농축하여 39.4g의 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드를 얻어 63%의 수율을 얻었다. 1HNMR (CDCl3): 2.23~2.27,s,6H; 2.67,s,4H; 2.96~2.98,t,4H; 3.19~3.21,s,2H; 7.08~7.26,m,3H; 8.69,s,1H.
실시예 2: 고리 개방 할로겐화물의 제조
2.1: 1-클로로-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올의 제조
Figure pct00007
26g(0.65mol)의 수산화나트륨, 150ml의 물, 150ml의 에탄올, 62g(0.5g)의 구아야콜을 반응 용기에 연속적으로 첨가하였고 103g(0.8mol)의 1,3-다이클로로-2-프로필알코올을 반응이 종료할 때까지 천천히 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 45℃까지 가열하였다. 반응 생성물을 150ml의 다이클로로메테인으로 각각 3회 추출하였고 유기층을 결합하였고, 무수 염화마그네슘으로 건조하였고 감압하에서 증류하였다. 160℃와 2kp의 압력에서 분획을 수집하여 73.6g의 옅은 노란색 액체를 얻어 68%의 수율을 얻었다. 1HNMR (CDCl3): 3.44~3.46,d,1H; 3.69~3.78,dd,2H; 3.85,s,3H; 4.11~4.12,d,2H; 4.18~4.22,m,1H; 6.89~7.00,m,4H. 결과는 노란색 액체가 1-클로로-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올인 것을 확인시켰다.
2.2: 1-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올의 제조
Figure pct00008
26g(0.65mol)의 수산화나트륨, 150ml의 물, 150ml의 에탄올, 62g(0.5g)의 구아야콜을 반응 용기에 연속적으로 첨가하였고 174.4g(0.8mol)의 1,3-다이브로모-2-프로필알코올을 반응이 종료할 때까지 천천히 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 45℃까지 가열하였다. 반응 생성물을 150ml의 다이클로로메테인으로 각각 3회 추출하였고 유기층을 결합하였고, 무수 염화마그네슘으로 건조하였고 감압하에서 증류하였다. 160℃와 2kp의 압력에서 분획을 수집하여 103g의 옅은 노란색 액체의 1-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올을 얻어 79%의 수율을 얻었다.
실시예 3: 라놀라진의 제조
3.1: 원료로서 1-클로로-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올
Figure pct00009
2.5g(0.01mol)의 1-클로로-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올, 3.1g(0.012mol)의 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라진일아세트아마이드, 4.1g(0.03mol)의 탄산칼륨, 25ml의 메탄올 및 50ml의 톨루엔을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고 반응이 종료할 때까지 4.5시간 동안 환류하에서 가열하였다.
주요 성분이 메탄올인 분획을 62-68℃의 용융점에서 대기압 증류에 의해 수집한 후 여과하였다. 1-2의 pH를 가진 50ml의 액체를 얻기 위해 여과물을 3N HCl로 세척하고 pH를 9-10으로 조절하기 위해 50ml의 포화 탄산나트륨 용액으로 추가 처리하였다. 생성물을 20ml의 다이클로로메테인으로 각각 3회 추출하였고 하부 유기상을 결합하였다. 다이클로로메테인을 감압하에서 증류하고 회전 증발시켜 제거하였고, 노랑 점성 액체를 얻었고 그런 후에 약 10ml의 메탄올에 추가로 용해하였다. 그런 후에 테트라하이드로퓨란을 불투명할 때까지 환류하에서 적하하여 첨가하였다. 생성물을 냉각하면서 천천히 결정화하고 여과하고 40℃에서 진공 건조함으로써 3.42g의 백색 고체를 얻어 80.1%의 수율을 얻었다.
1HNMR (CDCl3): 2.22,s,6H; 2.60~2.62,t,4H; 2.75,s,6H; 3.21,s,2H; 3.45,s,3H; 3.85,s,3H; 4.02~4.04,t,2H; 4.16,s,1H; 6.88~6.90,t,2H; 6.91~6.96,m,2H; 7.08~7.1,m,3H; 8.65,s,1H. 결과는 얻은 화합물이 라놀라진이라는 것을 확인시킨다. HPLC(면적 표준화 방법(area normalization method))에 의한 순도: 99.1%.
3.2: 원료로서 1-클로로-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올
Figure pct00010
2.5g(0.01mol)의 1-클로로-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올, 2.8g(0.011mol)의 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라진일아세트아마이드, 3.0g(0.03mol)의 중탄산칼륨 및 65ml의 톨루엔을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고 반응이 종료할 때까지 4.5시간 동안 환류하에서 80-85℃까지 가열하였다.
냉각하고 여과한 후, 1-2의 pH를 갖는 액체를 얻기 위해 여과물을 3N HCl로 세척하였고 pH를 9-10으로 조절하기 위해 50ml의 포화 탄산나트륨 용액으로 추가로 처리하였다. 생성물을 20ml의 다이클로로메테인으로 각각 3회 추출하였고 하부 유기상을 결합하였다. 다이클로로메테인을 감압하에서 증류하고 회전 증발시켜 제거하였고, 노랑 점성 액체를 얻었고 그런 후에 약 10ml의 메탄올에 추가로 용해하였다. 그런 후에 테트라하이드로퓨란을 불투명할 때까지 환류하에서 적하하여 첨가하였다. 생성물을 냉각하면서 천천히 결정화하고 여과하고 40℃에서 진공 건조함으로써 2.62g의 백색 고체를 얻어 61.4%의 수율을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)의 결과는 얻은 화합물이 라놀라진이라는 것을 확인시켰다. HPLC(면적 표준화 방법)에 의한 순도: 98.6%.
3.3: 원료로서 1-클로로-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올
Figure pct00011
2.5g(0.01mol)의 1-클로로-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올, 3.4g(0.013mol)의 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라진일아세트아마이드, 3.2g(0.03mol)의 탄산나트륨, 25ml의 아이소프로판올 및 60ml의 톨루엔을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고 반응이 종료할 때까지 4.5시간 동안 환류하에서 가열하였다.
주요 성분이 아이소프로판올인 이전 분획을 대기압 증류에 의해 수집한 후 여과하였다. 1-2의 pH를 가진 액체를 얻기 위해 여과물을 3N HCl로 세척하고 pH를 9-10으로 조절하기 위해 50ml의 포화 탄산나트륨 용액으로 추가 처리하였다. 생성물을 25ml의 다이클로로메테인으로 각각 3회 추출하였고 하부 유기상을 결합하였다. 다이클로로메테인을 감압하에서 증류하고 회전 증발시켜 제거하였고, 노랑 점성 액체를 얻었고 그런 후에 약 15ml의 메탄올에 추가로 용해하였다. 그런 후에 테트라하이드로퓨란을 불투명할 때까지 환류하에서 적하하여 첨가하였다. 생성물을 냉각하면서 천천히 결정화하고 여과하고 40℃에서 진공 건조함으로써 3.16g의 백색 고체를 얻어 74%의 수율을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)의 결과는 얻은 화합물이 라놀라진이라는 것을 확인시켰다. HPLC(면적 표준화 방법)에 의한 순도: 98.9%.
3.4: 원료로서 1-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올
Figure pct00012
2.6g(0.014mol)의 1-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올, 3.1g(0.012mol)의 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라진일아세트아마이드, 5.5g(0.04mol)의 탄산칼륨, 25ml의 에탄올 및 50ml의 톨루엔을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고 반응이 종료할 때까지 3시간 동안 환류하에서 가열하였다.
주요 성분이 에탄올인 이전 분획을 대기압 증류에 의해 수집한 후 여과하였다. 1-2의 pH를 가진 액체를 얻기 위해 여과물을 3N HCl로 세척하고 pH를 9-10으로 조절하기 위해 50ml의 포화 탄산나트륨 용액으로 추가 처리하였다. 생성물을 25ml의 다이클로로메테인으로 각각 3회 추출하였고 하부 유기상을 결합하였다. 다이클로로메테인을 감압하에서 증류하고 회전 증발시켜 제거하였고, 노랑 점성 액체를 얻었고 그런 후에 약 10ml의 메탄올에 추가로 용해하였다. 그런 후에 테트라하이드로퓨란을 불투명할 때까지 환류하에서 적하하여 첨가하였다. 생성물을 냉각하면서 천천히 결정화하고 여과하고 40℃에서 진공 건조함으로써 3.73g의 백색 고체를 얻어 87.4%의 수율을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)의 결과는 얻은 화합물이 라놀라진이라는 것을 확인시켰다. HPLC(면적 표준화 방법)에 의한 순도: 99.3%.
3.5: 원료로서 1-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올
Figure pct00013
3.64g(0.014mol)의 1-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올, 3.1g(0.012mol)의 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라진일아세트아마이드, 4.3g(0.04mol)의 탄산나트륨, 25ml의 메탄올 및 50ml의 톨루엔을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고 반응이 종료할 때까지 4시간 동안 환류하에서 가열하였다.
주요 성분이 메탄올인 이전 분획을 대기압 증류에 의해 수집한 후 여과하였다. 1-2의 pH를 가진 액체를 얻기 위해 여과물을 3N HCl로 세척하고 pH를 9-10으로 조절하기 위해 50ml의 포화 탄산나트륨 용액으로 추가 처리하였다. 생성물을 20ml의 다이클로로메테인으로 각각 3회 추출하였고 하부 유기상을 결합하였다. 다이클로로메테인을 감압하에서 증류하고 회전 증발시켜 제거하였고, 노랑 점성 액체를 얻었고 그런 후에 약 10ml의 메탄올에 추가로 용해하였다. 그런 후에 테트라하이드로퓨란을 불투명할 때까지 환류하에서 적하하여 첨가하였다. 생성물을 냉각하면서 천천히 결정화하고 여과하고 40℃에서 진공 건조함으로써 3.4g의 백색 고체를 얻어 66%의 수율을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)의 결과는 얻은 화합물이 라놀라진이라는 것을 확인시켰다. HPLC(면적 표준화 방법)에 의한 순도: 98.1%.
3.6: 원료로서 1-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올
Figure pct00014
2.6g(0.014mol)의 1-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-2-프로필알코올, 3.1g(0.012mol)의 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라진일아세트아마이드, 5.5g(0.04mol)의 탄산칼륨 및 70ml의 톨루엔을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고 반응이 종료할 때까지 5시간 동안 환류하에서 80-85℃까지 가열하였다.
냉각하고 여과한 후, 1-2의 pH를 갖는 액체를 얻기 위해 여과물을 3N HCl로 세척하였고 pH를 9-10으로 조절하기 위해 50ml의 포화 탄산나트륨 용액으로 추가로 처리하였다. 생성물을 25ml의 다이클로로메테인으로 각각 3회 추출하였고 하부 유기상을 결합하였다. 다이클로로메테인을 감압하에서 증류하고 회전 증발시켜 제거하였고, 노랑 점성 액체를 얻었고 그런 후에 약 10ml의 메탄올에 추가로 용해하였다. 그런 후에 테트라하이드로퓨란을 불투명할 때까지 환류하에서 적하하여 첨가하였다. 생성물을 냉각하면서 천천히 결정화하고 여과하고 40℃에서 진공 건조함으로써 2.6g의 백색 고체를 얻어 60.9%의 수율을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)의 결과는 얻은 화합물이 라놀라진이라는 것을 확인시켰다. HPLC(면적 표준화 방법)에 의한 순도: 98.7%.

Claims (6)

  1. 라놀라진을 얻기 위해 아래 제공된 화학식의 화합물로 N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드를 축합하는 단계를 포함하며, X는 염소 또는 브롬인 라놀라진의 제조 방법:
    Figure pct00015
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    축합은 알코올, 톨루엔 또는 이의 혼합물의 존재하에서 알칼리성 환경에서 환류하에서 가열하면서 실행되는 라놀라진의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    N-(2,6-다이메틸페닐)-1-피페라지닐아세트아마이드 대 아래 제공된 화학식의 화합물의 몰 비는 0.8 ~ 1.3:1인 라놀라진의 제조 방법:
    Figure pct00016
    .
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    축합 반응은 3 ~ 5시간 동안 실행되는 라놀라진의 제조 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    알코올은 메탄올, 에탄올, 노멀 프로필 알코올 및 아이소프로필 알코올로부터 선택되는 라놀라진의 제조 방법.
  6. 제 2 항에 있어서,
    알칼리성 환경은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 이의 혼합물에 의해 형성되는 라놀라진의 제조 방법.
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