FI91861C - Menetelmä 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91861C FI91861C FI895563A FI895563A FI91861C FI 91861 C FI91861 C FI 91861C FI 895563 A FI895563 A FI 895563A FI 895563 A FI895563 A FI 895563A FI 91861 C FI91861 C FI 91861C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenylmethyl
- dihydrochloride
- piperazinyl
- alkali metal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
91861
Menetelmå 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperat-sinyyli]etoksi]-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmista-miseksi. - Forfarande for framstållning av 2-[2-[4-[(4-klor-fenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyletoxi]-åttiksyra och dess dihydroklorid.
Kyseinen keksinto koskee uutta menetelmåå 2-[2-[4-[(4-kloorife-nyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistamiseksi.
2-[2-[4-[(4-Kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]-etoksi]-etikkahapon dihydrokloridi, joka tunnetaan myos yleisnimellå setiritsiini, on viime aikoina esitelty uutena lååkkeenå yliherkkyysoireiden, kuten kroonisen ja akuutin allergisen nuhan, allergisen sidekalvon tulehduksen, kutinan, nokkosrokon jne., hoitoon. Terapeuttisessa kåytosså on ilmennyt, ettå tåmå tuote on huomattavan vapaa keskushermos-tollisista sivuvaikutuksista, joita olisivat esimerkiksi uneliaisuus, alentunut ålyllinen suorituskyky jne. (vrt. D.P.
··. Tashkin et.al., Annals of Allergy, osa II, 59 (1987) 49-52, ja F.M. Gengo et.al., Annals of Allergy, osa II, 59 (1987) 53-57).
EP-patenttijulkaisussa n:o 58,146, joka on kyseisen hakevan tahon omistuksessa, kuvataan 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahapon ja sen dihydrokloridin synteesiå. Tåsså synteesisså låhtoaineena on 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiini, joka saatetaan reagoimaan metyyli-(2-kloorietoksi)-asetaatin kanssa 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-asetaatin saamiseksi, jonka saanto tåsså on 27,8 %. Seuraavaksi tåmå metyyliesteri hydrolysoidaan kåyttåen epåorgaanista emåstå (kalium- tai natriumhydroksidia), jolloin saadaan natrium- tai kaliumsuola, joka voidaan helposti muuttaa vapaaksi hapoksi ja sitten setiritsiini-dihydrokloridiksi.
2 91861 Tåmån synteesin pååasiallinen huono puoli on, ettå 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etik-kahappo-dihydrokloridin saanto on kaikkiaan vain 10,6 % kåytetyn l-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin mååråstå laskettuna.
Kyseisen keksinnon mukaan tarjotaan kyseisen synteesin suorit-tamiseksi uusi menetelmå, jolla voidaan saada korkeampia 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo- ja sen dihydrokloridisaantoja.
Kyseisen keksinnon mukaan 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylime-tyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo ja sen dihydroklo-ridi valmistetaan menetelmållå, jolle on tunnusomaista, ettå 2-C 4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]etanoli saatetaan reagoimaan alkalimetallihalogeeniasetaatin kanssa alkalimetallialkoholaatin låsnåollessa ja ettå nåin saatu alkalimetallisuola muutetaan sitten vastaavaksi hapoksi, joka toivomusten mukaan muutetaan dihydrokloridikseen.
• · 2-[4-C(4-Kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]-etanoli, jota keksinnon mukaisessa menetelmåsså kåytetåån låhtoaineena, on sinånså tunnettu yhdiste. Sen synteesiå, joka tapahtuu saattamalla 1-piperatsiinietanoli reagoimaan (4-kloorifenyyli)fenyylimetyylikloridin kanssa, on aiemmin kuvattu US-patenttijulkaisussa n:o 2,899,436. Paremmalla saannolla (90 %) tåmå yhdiste voidaan valmistaa myos saattamalla 1—[(4— kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiini reagoimaan 2-halogeenietanolin kanssa happovastaanottajan låsnåollessa, jollainen voi olla esimerkiksi epåorgaaninen emås (esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatti) tai tertiåårinen orgaaninen emås (esimerkiksi trietyyliamiini), inertisså liuottimessa kuten tolueenissa, ksyleenisså tai muussa aromaattisessa liuottimessa.
Il 91861 3
Kyseisen keksinnon mukaan 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylime-tyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo saadaan saattamalla 2-C 4-C(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etanoli ja alkalimetallihalogeeniasetaatti, kuten natriumklooriasetaat-ti, reagoimaan keskenåån. Tåma reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentaen 60° - 100°C:ssa usean tunnin ajan alkalimetallialko-holaatin, kuten esimerkiksi kalium-tert-butoksidin, låsnåol-lessa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alhaisen reaktio-taipumuksen omaavassa alifaattisessa alkoholissa kuten esimerkiksi tert-butanolissa.
Optimisaantoihin pååsemiseksi kåytetåån edullisesti kalium-tert-butoksidia ja tert-butanolia, ja reaktioseosta tåyden-netåån såånnollisin våliajoin kyseisellå kahdella reagoivalla aineella (alkalimetallialkoholaatilla ja alkalimetallihalo-geeniasetaatilla) alati pienenevisså måårisså, kunnes reaktio on mennyt niin pi tkål le kuin mahdollista.
Esimerkiksi kumpaakin reagoivaa ainetta voidaan lisåtå reak-tioseokseen kerran puolessa tunnissa kaikkiaan nel jan tunnin aikana. Sekå alkoholaatin ettå halogeeniasetaatin kåytetty kokonaismoolimåårå on edullisesti 25 - 75 % korkeampi kuin låhtoaineena kåytetyn 2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etanolin måårå.
Kustannussyistå låhtoalkoholi on toivottavaa ottaa tal teen ja kierråttåå uudelleen. Tåsså tarkoituksessa reaktioseoksesta poistetaan liuotin, minkå jålkeen ensinmainittu lietetåån happamaksi tehtyyn (pH lievåsti emåksinen) veteen, josta kyseinen låhtoalkoholi uutetaan dietyylieetteriin. Reaktiossa muodostuva 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperat-sinyyli]etoksi]-etikkahappo on reaktioseoksessa alkalimetalli-suolana. Sen jålkeen, kun reaktioseos on tehty happamaksi pH 5:een lisååmållå epåorgaanista happoa (kuten kloorivetyhappoa), vastaava happo voidaan ottaa reaktioseoksesta talteen uutta- 91 861 4 malla orgaanisella liuottimella (dikloorimetaani, tolueeni, jne.)· Haluttu happo voidaan eriståå hyvin kiteytyneenå suolana. Tåmå happo voidaan muuttaa sitå vastaavaksi dihyd-rokloridiksi tavanomaista menetelmåå kåyttåen.
Tållå uudella synteesimenetelmållå saadaan 44 %:n tai korkeampia setiritsiini-dihydrokloridisaantoja laskettuna kåytetystå 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piepratsii-nista. Panostettua 2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]-etanolia reaktiossa uudelleenkierråttåmållå kokonaissaanto voi kohota jopa låhes 50 %:iin. Tåmå korkeampi saanto l-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsiinia låhtoaineena kåytettåesså muodostaa huomattavan teknisen edun EP-patenttijulkaisussa n:o 58,146 kuvattuun menetelmåån nåhden.
Seuraava esimerkki esitetåån keksinnon havainnollistamiseksi.
Esimerkki. 2-Γ2-Γ4-Γ(4-kloorifenyyli)fenvyliemtyyli1-l-piperat-sinyyliletoksi1-etikkahapon valmistus 1. 2-Γ4-Γ(4-Kloorifenyyli)fenyylimetyylil-l-pxepratsinyyli 1-etanoli
Kahden litran kolmikaulakolviin, joka on varustetu mekaani-: sella sekoittajalla, palautusjååhdyttimellå ja låmpomittarilla, panostetaan toisiaan seuraten 325 ml kuivaa tolueenia, 131,2 g (0,458 mol) l-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinia ja 125 ml (0,9 mol) trietyyliamiinia. Saatuun liuokseen liså-tåån 41,5 g (0,516 mol) 2-kloorietanolia ja seos kuumennetaan palautusjååhdyttåen 6 tunnin ajan, minkå jålkeen lisåtåån vielå , 20 g (0,248 mol) 2-kloorietanolia, ja jatketaan keittåmistå palautusjååhdyttåen edelleen 6 tunnin ajan. Reaktioseos jååh-dytetåån ja suodatetaan, minkå jålkeen suodos haihdutetaan kui-viin pyorohaihduttimessa. Nåin saadaan eristetyksi 146,5 g li 91861 5 2-C 4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]-etanolia keltaisena oljynå saannon ollessa 96,8 %. 50 g saatua alkoholia tislataan 220°C:ssa alipaineessa (0,0065 mbar), jolloin saadaan kaksi erillistå fraktiota. Nåiden fraktioiden puhtautta tutkitaan korkeapainenestekromatografisesti. Yhden, suuruudeltaan 24,5 g:n fraktion puhtausaste on 96,6 %, kun taas • toisen fraktion (22,2 g suuruudeltaan) puhtausaste on 99,6 %.
Tåten saadaan kaikkiaan 90,4 %:n saanto puhdasta tuotetta. Nåin saatua alkoholia voidaan karakterisoida sen dihydrokloridina, joka valmistetaan kaasumaisen kloorivetyhapon etanoliliuokses-ta.
Sp. 222°C
Koostumusanalyysi Ci9H23ClN20·2HC1:1 le, %: lask.: C, 56,50; H, 6,19; N, 6,94; Cl-, 17,59; Cltot., 26,39; saatu: C, 56,63; H, 6,28; N, 6,86; Cl-, 17,48; Clt°*·, 26,32.
2. 2-Γ2-Γ4-Γ(4-Kloorifenyyli)fenyvlimetyvli1-l-piperatsinyylil- r etoksi1-etikkahappo
Kolmikaulakolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoitta-jalla, låmpomittarilla, typen sisåånvirratusputkella ja palautusjååhdyttimellå, panostetaan 50 g (0,15 mol) 2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]-etanolia ja 225 ml tert-butanolia. Seosta sekoitetaan kevyesti ja se låmmite-tåån 45°C:seen typpisuojakaasussa, minkå jålkeen lisåtåån 21 g kalium-tert-butoksidia. Låmpotila nostetaan 75° - 80°C:seen, jossa seosta pitåen lisåtåån 11 g natriumklooriasetaattia, jolloin tåmån lisåyksen ajankohta merkitåån ajankohdaksi nol la. Reaktioseokseen lisåtåån toisiaan seuraten natriumklooriasetaattia ja kalium-tert-butoksidia pitåen låmpotila 75° -80°C:ssa ja samalla typpisuojakaasussa sekoittaen menetellen seuraavasti: 45 minuutin kuluttua lisåtåån 11 g natriumklooriasetaattia; li tunnin kuluttua lisåtåån 5,2 g kalium-tert-butoksidia; 2 tunnin kuluttua lisåtåån 5,64 g natriumklooriasetaattia; 2i tunnin kuluttua lisåtåån 1,9 g kalium-tert-butoksi- 6 91861 dia; 3 tunnin kuluttua lisåtåån 1,9 g natriumklooriasetaattia; 3i tunnin kuluttua lisåtåån 0,8 g kalium-tert-butoksidia; 4 tunnin kuluttua menettely pååtetåån lisååmållå 1,13 g natriumklooriasetaattia. Nåin olleen tullaan lisånneeksi kaikkiaan 28,92 g (0,25 mol) kalium-tert-butoksidia (97 %) ja 30,65 g (0,25 mol) natriumklooriasetaattia (95 %). Sitten reaktiojår-jestely muutetaan tislauslaitteistoksi ja noin 150 ml tert-butanolia tislataan eroon; reaktioseokseen lisåtåån 190 ml vettå ja tert-butanolin atseotrooppista tislaamista vesiseok-sena jatketaan, kunnes hoyryn låmpotila on 100°C. Reaktioseos jååhdytetåån, sitå laimennetaan lisååmållå 60 ml vettå ja pH lasketaan 8:aan lisååmållå noin 8 ml konsentroitua kloorivety-happoa. Sitten reagoimatta jåånyt låhtoaine 2-[4-[(4-kloori-fenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]-etanoli uutetaan varovaisesti dietyylieetteriin, minkå jålkeen liuotin haihdut-tamalla sitå saadaan talteen 7,3 g. Halutun hapon natriumsuolan sisåltåvå vesifaasi tehdåån happamaksi pH 5:een lisååmållå kloorivetyhappoa, minkå jålkeen uutetaan kolmeen kertaan 200 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdiste-tåån ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkå jålkeen ne suoda-tetaan ja haihdutetaan pyorohaihduttimessa kuiviin. Saadaan 51jy, joka saatetaan kiteytymåån lisååmållå sen ollessa kuumaa 150 ml 2-butanonia, Muodostunut kiinteå aine suodatetaan eroon ja kuivataan, jolloin saadaan eristetyksi 32,7 g 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etik-kahappoa.
Saanto: 55,5 %; sp. 146° - 148°C.
Koostumusanalyysi C21H25CIN2O3:1 le, %: lask.: C, 64,86; H, 6,48; N, 7,20; Cl-, 9,12; saatu: C, 64,67; H, 6,46; N, 7,19; Cl", 9,39.
Emåliuokset kuiviin haihduttamal la voidaan saada toinen saalis haluttua tuotetta (7,4 g).
Il 91861 7 3. 2-Γ2-Γ4-Γ(4-Kloorifenyyli)fenyylimetyyli1-l-piperatsinvvlil-etoksi1-etikkahappo-dihydrokloridi 32,7 g 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperat-sinyyli]etoksi]-etikkahappoa lietetåån seokseen, jossa on 125 ml vettå ja 13,8 ml kloorivetyhapon 37-%:ista vesiliuosta. Tama seos haihdutetaan kuiviin pyorohaihduttimessa. Saadaan 61jy, joka kiteytetåån lisååmållå 245 ml 2-butanonia. Muodostuneet kiteet eroon suodattamal1 a, valuttamalla niistå neste pois ja kuivaamalla saadaan 34,2 g 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylime-tyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo-dihydrokloridia. Saanto: 88 %; sp. 228,22°C (differentiaalipyyhkaisykalorimetria, DSC).
Koostumusanalyysi C22.H25CIN2O3·2HC1:1 le, %: lask.: C, 54,56; H, 5,84; N, 6,06; Cl", 15,37; Cltot., 23,05; saatu: C, 54,28; H, 5,86; N, 6,15; Cl", 15,24; Cl*«*·, 23,22.
Toinen saalis dihydrokloridia voidaan saada samalla tavalla låhtien toisesta edellå kohdassa 2 saadusta tuotesaaliista (4,5 g) ·
Ottaen huomioon, ettå 2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]etanolin saanto l-[(4-kloorifenyyli)fenyylime-tyyli]-piperatsiinista låhtien on 90,4 % haluttu 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo-dihydrokl oridi saadaan tåten kolmessa vaiheessa, joiden kokonaissaanto on 44,1 % (tai yli 48 %, jos mukaan lasketaan 2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etanolin mahdollinen uudelleenkierråtys, jota ei ole laskettu mukaan), mikå muodostaa merkittavan parannuksen EP-patenttijulkaisun n:o * 58,146 mukaiseen menetelmåån nåhden.
Claims (4)
1. Menetelmå 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli )fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå 2 — [4—[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]-etanoli saatetaan reagoimaan alkalimetallihalogeeniasetaatin kanssa alkalimetallialkoholaatin låsnaollessa, minkå jålkeen nåin saatu alkalimetallisuola muutetaan vastaavaksi hapoksi ja tarvittaessa tåmån dihydrokloridiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå alkalimetallialkoholaatti on kalium-tert-butoksidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reaktioseosta tåydennetåån såånnollisin våliajoin kyseisellå kahdella reagoivalla aineella, alkalimetal lialkoholaatil la ja alkalimetal 1ihalogeeniasetaatilla, alati pienenevinå måårinå, kunnes reaktio on mennyt niin pitkål le kuin mahdollista.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reaktio suoritetaan låmpotilassa 60° -100°C. li 9 91861
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827390A GB8827390D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| GB8827390 | 1988-11-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895563A0 FI895563A0 (fi) | 1989-11-22 |
| FI91861B FI91861B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91861C true FI91861C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=10647346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895563A FI91861C (fi) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | Menetelmä 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970009727B1 (fi) |
| AT (1) | AT398970B (fi) |
| CA (1) | CA1320732C (fi) |
| CY (1) | CY1696A (fi) |
| DK (1) | DK174289B1 (fi) |
| ES (1) | ES2018967A6 (fi) |
| FI (1) | FI91861C (fi) |
| GB (2) | GB8827390D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000576B (fi) |
| HK (1) | HK45493A (fi) |
| HU (1) | HU208002B (fi) |
| NO (1) | NO172287C (fi) |
| PH (1) | PH26334A (fi) |
| PL (1) | PL161374B1 (fi) |
| PT (1) | PT92363B (fi) |
| RU (1) | RU1838306C (fi) |
| SG (1) | SG12793G (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10199031I2 (de) * | 1992-09-24 | 2004-09-23 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) Cetrizin zur Behandlung allergischer Rhinitis und Asthma. |
| ATE177636T1 (de) * | 1992-09-24 | 1999-04-15 | Sepracor Inc | Transdermale behandlung der nesselsucht mit optisch reinem (+)-cetirizin |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
| EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| DK176706B1 (da) * | 1999-03-04 | 2009-03-30 | Sandoz As | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
| US6265579B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-07-24 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| AU2003238883A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-22 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | A novel amorphous form of (2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl methyl)-1- piperazinyl) ethoxy) acetic acid dihydrochloride (cetirizine dihydrochloride) |
| CN100378086C (zh) | 2003-01-23 | 2008-04-02 | Ucb法奇姆股份有限公司 | 哌嗪衍生物和它们作为合成中间体的应用 |
| US20060258684A1 (en) * | 2003-05-21 | 2006-11-16 | Singh Prasad S | 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
| US20110172425A1 (en) | 2008-09-17 | 2011-07-14 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB817231A (en) * | 1956-01-27 | 1959-07-29 | Henri Morren | New derivatives of n-mono-benzhydryl-piperazine and process for the preparation thereof |
| US3090725A (en) * | 1960-02-29 | 1963-05-21 | Burroughs Wellcome Co | Phosphorylated quaternary ammonium compounds of improved oral absorption |
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827390A patent/GB8827390D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614708A patent/CA1320732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 GR GR890100771A patent/GR1000576B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 PT PT92363A patent/PT92363B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 GB GB8926242A patent/GB2225320B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 AT AT0266489A patent/AT398970B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 PL PL1989282411A patent/PL161374B1/pl unknown
- 1989-11-22 NO NO894650A patent/NO172287C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 HU HU896130A patent/HU208002B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ES ES8903974A patent/ES2018967A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 RU SU894742406A patent/RU1838306C/ru active
- 1989-11-22 FI FI895563A patent/FI91861C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 DK DK198905865A patent/DK174289B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 KR KR1019890017039A patent/KR970009727B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 PH PH39569A patent/PH26334A/en unknown
-
1993
- 1993-02-06 SG SG127/93A patent/SG12793G/en unknown
- 1993-05-13 HK HK454/93A patent/HK45493A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY160694A patent/CY1696A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH26334A (en) | 1992-04-29 |
| PL161374B1 (pl) | 1993-06-30 |
| DK586589A (da) | 1990-05-24 |
| CY1696A (en) | 1994-01-14 |
| HK45493A (en) | 1993-05-21 |
| NO894650L (no) | 1990-05-25 |
| NO172287C (no) | 1993-06-30 |
| GR890100771A (en) | 1990-12-31 |
| NO894650D0 (no) | 1989-11-22 |
| PT92363B (pt) | 1995-07-18 |
| AT398970B (de) | 1995-02-27 |
| DK586589D0 (da) | 1989-11-22 |
| HU896130D0 (en) | 1990-02-28 |
| SG12793G (en) | 1993-04-16 |
| NO172287B (no) | 1993-03-22 |
| CA1320732C (en) | 1993-07-27 |
| RU1838306C (ru) | 1993-08-30 |
| FI91861B (fi) | 1994-05-13 |
| HU208002B (en) | 1993-07-28 |
| HUT53626A (en) | 1990-11-28 |
| FI895563A0 (fi) | 1989-11-22 |
| GB2225320A (en) | 1990-05-30 |
| GB8926242D0 (en) | 1990-01-10 |
| ES2018967A6 (es) | 1991-05-16 |
| KR900007824A (ko) | 1990-06-02 |
| ATA266489A (de) | 1994-07-15 |
| PT92363A (pt) | 1990-05-31 |
| DK174289B1 (da) | 2002-11-18 |
| GB8827390D0 (en) | 1988-12-29 |
| KR970009727B1 (ko) | 1997-06-17 |
| GR1000576B (el) | 1992-08-26 |
| GB2225320B (en) | 1992-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91861C (fi) | Menetelmä 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistamiseksi | |
| CA1317300C (en) | Process for the preparation of 2-¬2-¬4-¬(4-chlorophenyl) phenylmethyl|-1-piperazinyl|ethoxy|-acetic acid and its dihydrochloride | |
| HU192404B (en) | Process for producing cardioselective aryloxy- or arylthio-hydroksy-propyl-piperazinyl-acetanilides and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| NO155805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. | |
| US6140501A (en) | Substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds | |
| EP0483932A1 (en) | Process for the preparation of piperazine derivatives | |
| EP1971585B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| JP6884857B2 (ja) | フェニルアラニン類化合物の製造方法 | |
| WO2010023687A2 (en) | Preparation of ranolazine, its salts and intermediates thereof | |
| KR100864799B1 (ko) | 11-(4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 | |
| RU2248974C2 (ru) | Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения | |
| SE450120B (sv) | Nya dimetoxikinazolinderivat till anvendning for framstellning av 2(4-substituerade piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazoliner | |
| US20130090475A1 (en) | Process for the Preparation of Ranolazine | |
| Balenovic et al. | A Synthesis of Nγ-Phthaloyl Derivatives of Basic Amino Acids. Amino Acids. VII | |
| WO2008152434A1 (en) | Synthesis for the preparation of quetiapine | |
| Bhoir | Ranolazine-Identification, synthesis, isolation and characterization of potential impurities | |
| FR2511246A1 (fr) | Nouveaux alpha-aminoderives cycliques du 1-(3',4'-methylene-dioxyphenyl)ethanol et procede de fabrication | |
| US2579500A (en) | N-(phenoxyisopropyl)-n-thenylbeta-halo-ethylamines | |
| IE56763B1 (en) | Improvements in or relating to the synthesis of nizatidine | |
| CS197312B2 (en) | Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile | |
| Robcrts et al. | PIPERAZINYL) ETHOXY] METHYL | |
| JPH0625158B2 (ja) | １−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法 | |
| HU226641B1 (en) | Process for producing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: UCB S.A. |
|
| MA | Patent expired |