HU208002B - Process for producing 2-/2-/4-//4-chloro-phenyl/-phenyl-methyl/-1-piperazinyl/-ethoxy/- -aceticacid and dihydrochloride salt of them - Google Patents
Process for producing 2-/2-/4-//4-chloro-phenyl/-phenyl-methyl/-1-piperazinyl/-ethoxy/- -aceticacid and dihydrochloride salt of them Download PDFInfo
- Publication number
- HU208002B HU208002B HU896130A HU613089A HU208002B HU 208002 B HU208002 B HU 208002B HU 896130 A HU896130 A HU 896130A HU 613089 A HU613089 A HU 613089A HU 208002 B HU208002 B HU 208002B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- piperazinyl
- phenylmethyl
- alkali metal
- chlorophenyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-2-piperazinil]-etoxi]-ecetsav (továbbiakban: piperazinil-ecetsav-származék) és dihidroklorid sójának előállítására.
A cím szerinti piperazinil-ecetsav-származék előfordulhat balraforgató, illetve jobbraforgató enantiomerjeként, illetve a balra- és jobbraforgató enantiomerek keverékeként.
A cím szerinti piperazinil-ecetsav-származék dihidroklorid sója cetirizine generikus néven is ismert.
A vegyület nemrégiben került forgalomba, mint allergiás megbetegedések elleni szer. Különösen krónikus és akut allergiás nátha, kötőhártyagyulladás, viszketegség, csalánkiütés ellen alkalmazható.
A találmány szerinti vegyület igen előnyös tulajdonsága, hogy nem rendelkezik a központi idegrendszerre ható mellékhatásokkal, nem okoz aluszékonyságot, mentális zavarokat [c. f. D. P. Tashkin és mtsai., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 49-52, és F. M. Gengo és mtsai., Annals of Allergy, Part II, 59, 53-57 (1987)].
Az 58 146 számú európai szabadalmi leírásunkban ismertetjük a cím szerinti piperazinil-ecetsavszármazék dihidroklorid sójának az előállítását. Eszerint l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint reagáltatjuk a (2-klór-etoxi)-acetáttal, és így kapjuk a piperazinil-ecetsav-származék metil-észterét 27,8%os kitermeléssel. A kapott metil-észtert ezután szervetlen bázissal (előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxiddal) a megfelelő nátrium- vagy káliumsóvá alakítjuk, amit ezután szabad savvá, majd cetirizin dihidrokloriddá alakítunk.
Az eljárás legnagyobb hátránya az, hogy a cím szerinti piperazinil-ecetsav-származékot csak 10,6%os kitermeléssel tudjuk előállítani. A kitermelési értéket az 1 -[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin menynyiségére számoltuk.
A találmány szerinti eljárás egy új eljárás a cím szerinti piperazinil-ecetsav-származék savaddíciós sóinak, előnyösen dihidroklorid-sójának az előállítására.
Eljárásunk kidolgozása során célul tűztük ki, hogy az eddig ismert kitermelési értéket túlszárnyaljuk.
A találmány tárgya tehát eljárás 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav és dihidroklorid sójának előállítására oly módon, hogy a 2-[4[4-[(4-klór-fenil)-feniI-metil]-1 -piperazinilj-etanolt alkálifém-haloacetáttal reagáltatunk alkálifém-alkoholát jelenlétében, majd az így kapott sót sav adagolásával a cím szerinti vegyületté alakítjuk, és azt kívánt esetben dihidroklorid sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott 2-[4[(4-klór-fen il)-fen il-metil-1 -piperazini 1] -etanol] ismert vegyület. A 2 899 436 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 1-piperazin-etanol és (4-klór-fenil)-fenil-metil-klorid reakciójával kapják. Ezt a vegyületet magasabb kitermeléssel (90%) kapjuk meg a szerint a reakció szerint, melyben l-[(4-klór-feniI)-fenil-metil]piperazint 2-halo-etanollal reagáltatnak savmegkötő szer jelenlétében, előnyösen szervetlen bázis (például nátrium- vagy kálium-karbonát) vagy tercier szerves bázis (például trietil-amin) jelenlétében. A reakciót inért oldószerben, előnyösen toluolban, xilolban vagy más aromás oldószerben hajthatjuk végre.
A találmány szerinti eljárásban a 2-[2-[4-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsavat a 2[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etanolnak alkálifém haloacetáttal, előnyösen nátrium-klór-acetáttal végzett reakciójával kapjuk. A reakciót általában több órán át játszatjuk le 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten alkálifém-alkoholát, előnyösen kálium-terc-butilát jelenlétében. Oldószerként szerves oldószert, előnyösen kis reakciókészségű alifás alkoholt, például terc-butanolt alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás egyik legelőnyösebb megvalósítási módja szerint kálium-terc-butilátot és terc-butanolt alkalmazunk. Célszerű a reagenseket nem egyszerre, hanem egyenlő időközönként egyre kisebb és kisebb mennyiségben adagolni a reakcióelegybe, amíg a reakció teljessé nem válik.
Például, a reagenseket adagolhatjuk fél óránként, miközben a reakció teljes ideje 4 óra. Mind az alkalmazott alkoholát és az alkalmazott haloacetát menynyisége előnyösen 25-75%-kal több, mint a kiindulási 2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etanol moláris mennyisége.
A jobb összkitermelés érdekében célszerű az el nem reagált kiindulási alkoholt visszanyerni. Ez esetben úgy járunk el, hogy a reakcióelegyből eltávolítjuk az oldószert, majd a maradékot gyengén savas vízben feloldjuk (az oldat pH-értékét gyengén bázikusan kell beállítani), majd az el nem reagált kiindulási alkoholt dietil-éterrel extraháljuk.
A fenti eljárás eredményeképpen a 2-[2-[4-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav alkálifémsója formájában van jelen a reakcióelegyben. Ezért a reakcióelegy pH-értékét 5-re állítjuk be szervetlen sav adagolásával (előnyösen hidrogén-kloridot alkalmazunk). A célvegyületet extrakcióval távolítjuk el a reakcióelegyből, extrahálószerként szerves oldószert, előnyösen diklór-metánt vagy toluolt alkalmazunk. A találmány szerinti célvegyületet jól kristályosodó dihidroklorid sója formájában is izolálhatjuk.
A találmány szerinti vegyület dihidroklorid sóját qnmagában ismert módon állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással 44% feletti kitermeléssel tudjuk előállítani a cetirizine dihidrokloridot (az 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1-piperazin mennyiségére számolva). Amennyiben az el nem reagált kiindulási 2-[4- [(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinilj-etanolt visszaforgatjuk, akkor az össztermelés megközelíti az 50%-ot. Ez az l-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinra vonatkoztatott magas kitermelési érték jelentős haladást bizonyít az 58 146 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz képest.
A találmány szerinti eljárást a következő példával szemléltetjük közelebbről.
HU 208 002 Β
Példa
Eljárás 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav előállítására
A) 2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l -piperazinil]etanol
325 ml vízmentes toluolt, 131,2 g (0,458 mól) 1[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint és 125 ml (0,9 mól) trietil-amint viszünk be egy keverővei, viszszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott két literes háromnyakú álló lombikba. Az elegyhez 41,5 g (0,516 mól) 2-klór-etanolt adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk. 6 órás hevítés után további 20 g (0,248 mól) 2-klór-etanolt adunk az elegyhez, majd további 6 órán keresztül forraljuk az elegyet, miközben változatlanul visszafolyatást alkalmazunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük, a szűrletet vákuum alatt forgó párologtató lombikban sűrítjük. 146,5 g 2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etanolt kapunk sárgás olaj formájában.
Kitermelés: 96,8%.
A fenti módon kapott alkohol 50 g-ját 220 °C hőmérsékleten, alacsony nyomáson (0,0065 mbar) desztilláljuk. A desztillálás során a terméket két frakcióban szedjük. A kapott frakciók tisztaságát HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) módszerrel vizsgáltuk. Az első frakcióban 24,5 g terméket kaptunk, ennek tisztasága 96,6%. A második frakcióban 22,2 g terméket kaptunk, ennek tisztasága 99,6%. A kapott nyerstermék össztermelése 90,4%.
A kapott alkoholt sósavgáz bevezetésével a kapott alkohol dihidrogén-klorid sójává alakítjuk.
Op.: 222 ’C.
Elemanalízis a C19H23C1N2O x 2 HCl képlet alap-
| ján (%). | C | H | N | cr | 0]összes |
| számított: | 56,50, | 6,19, | 6,94, | 17,59, | 26,39; |
| talált: | 56,64, | 6,28, | 6,86, | 17,48, | 26,32. |
B) 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil]-etoxi]-ecetsav g (0,15 mól) 2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-lpiperazinilj-etanol és 225 ml terc-butanolt viszünk be egy keverővei, hőmérővel, nitrogéngáz bevezetővel és visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakú álló lombikba. Az elegyet nitrogén atmoszféra alatt lassú keverés közben 45 °C-ra melegítjük, majd 21 g kálium-t-butilátot adagolunk az elegybe. A reakcióelegy hőmérséklete 75-80 ’C-ra emelkedik, ezt a hőmérsékletet a továbbiakban is fenntartjuk. Ezután 11 g nátrium-klór-acetátot adagolunk az elegybe pillanatszerűen. A reakcióelegy keverése és a hőmérséklet 75-80 ’C között tartása közben nátrium-klór-acetátot és kálium-terc-butilátot adagolunk a reakcióelegybe az alábbi módon: 45 perc eltelte után 11 g nátrium-klór-acetátot adagolunk; a kezdettől számított 1,5 óra múlva 5,2 g kálium-terc-butilátot adagolunk; a második óra kezdetekor 5,64 g nátrium-klór-acetátot adagolunk; 2,5 óra eltelte után 1,9 g kálium-terc-butilátot adagolunk; a
3. óra eltelte után 1,9 g nátrium-klór-acetátot adagolunk; 3,5 óra eltelte után 0,8 g kálium-terc-butilátot adagolunk; végül a 4. óra eltelte után 1,13 g nátrium-klór-acetátot adagolunk a reakcióelegybe. Összesen 28,92 g (0,25 mól) kálium-terc-butilátot (97%) és 30,65 g (0,25 mól) nátrium-klór-acetátot (95%) adagoltunk ily módon a reakcióelegybe. Ezután a visszafolyató hűtő alkalmazását megszüntetjük, és 150 ml tercbutanolt desztillálunk le az elegyről. Ezt követően 190 ml vizet adunk a maradék terc-butanol eltávolítását azeotróp desztillációval végezzük. Az azeotróp desztillációt addig folytatjuk, míg a gőz hőmérséklete el nem éri a 100 ’C-ot.
A reakcióelegyet lehűtjük, 60 ml vízzel hígítjuk, majd az oldat pH értékét 8-ra állítjuk be, körülbelül 8 ml koncentrált sósavoldat adagolásával. A kiindulási 2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etanolt dietil-éterrel végzett extrakcióval távolítjuk el. Az oldószer elpárologtatása után 7,3 g fenti kiindulási anyagot kapunk.
Az előállítandó sav nátriumsóját tartalmazó vizes fázist pH-értékét 5-re állítjuk be hidrogén-klorid adagolásával. A kapott oldatot háromszor 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd forgó párologtató lombikban sűrítjük. Olajszerű terméket kapunk. A kapott olajszerű terméket kristályos formájúvá alakítjuk úgy, hogy még melegen 150 ml 2-butanont adagolunk hozzá. A kivált kristályokat szűrjük, majd szárítjuk. 32,7 g 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-lpiperazinil]-etoxi]-savat kapunk.
Kitermelés: 55,5%.
Op.: 146-148 ’C.
Elemanalízis a C2,H25C1N2O3 képlet alapján (%): számított: C: 64,86, H: 6,48, N: 7,20, Cl-: 9,12; talált: C: 64,67, H: 6,46, N: 7,19, Cl-: 9,39.
Az anyalúgok újbóli feldolgozásával további 7,4 g terméket kapunk.
C) 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid
32,7 g 2-[2-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]- 1-piperazinil]-etoxi]-ecetsavat 125 ml víz és 13,8 ml 37%-os vizes sósavoldat keverékében szuszpendálunk. A kapott elegyet forgó párologtató lombikban sűrítjük. A fenti módon kapott olajat 245 ml 2-butanol hozzáadásával kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, majd szárítjuk. 34,2 g 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidrogén-kloridot kapunk.
Kitermelés: 88%.
Op.: 228,22 ’C. (differenciál termoanalízissel meghatározva)
Elemanalízis a C2|H25C1N2O3 x 2 HCl képlet alapján (%):
C Η N Cl- Clösszes számított: 54,56, 5,84, 6,06, 15,37, 23,05;
talált: 54,28, 5,86, 6,15, 15,24, 23,22.
A B) pont alatti eljárás anyalúgjainak feldolgozása során kapott anyagból kiindulva további 4,5 g dihidrogén-klorid sót kapunk.
Figyelembe véve azt is, hogy a 2-[4-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-l-piperazinil]-etanolt 90,4%-os kitermeléssel kaptuk az l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piper3
HU 208 002 Β azinból kiindulva, elmondhatjuk azt, hogy a 2-[2-[4[(4-klór-fenil)-feniI-metil]-l-piperaziniI]-etoxi]-ecetsavdihidrogén-kloridot három lépésben 44,1%-os össztermeléssel kaptuk. Az el nem reagált 2-[4-[(4-klór-feníl)fenil-metil]-1 -piperazinilj-etanol visszaforgatásával 48% fölötti össztermelést tudunk elérni. Ezek az értékek egyértelműen bizonyítják, hogy a találmányunk szerinti eljárás jelentősen túlszárnyalja az 58 146 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárást.
Claims (3)
1. Eljárás 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav és dihidroklorid sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-[4-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-1 -piperazinilj-etanolt alkálifém-halogénacetáttal reagáltatunk alkálifém-alkoholát jelenlétében, majd az így kapott alkálifém sót sav adagolásával a tárgyi kör szerinti vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben dihidroklorid sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
5 hogy alkálifém-alkoholátként kálium-terc-butilátot alkalmazunk.
3. Az 1. és 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-halogén-acetátként nátrium-klór-acetátot alkalmazunk.
10 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagensként alkalmazott alkálifém-halogén-acetátot és alkálifém-alkoholátot azonos időközönként, csökkenő mennyiségben adagoljuk a reakcióelegybe a reakció teljes lezajlásáig.
15 5. Az J-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827390A GB8827390D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896130D0 HU896130D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT53626A HUT53626A (en) | 1990-11-28 |
| HU208002B true HU208002B (en) | 1993-07-28 |
Family
ID=10647346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896130A HU208002B (en) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | Process for producing 2-/2-/4-//4-chloro-phenyl/-phenyl-methyl/-1-piperazinyl/-ethoxy/- -aceticacid and dihydrochloride salt of them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970009727B1 (hu) |
| AT (1) | AT398970B (hu) |
| CA (1) | CA1320732C (hu) |
| CY (1) | CY1696A (hu) |
| DK (1) | DK174289B1 (hu) |
| ES (1) | ES2018967A6 (hu) |
| FI (1) | FI91861C (hu) |
| GB (2) | GB8827390D0 (hu) |
| GR (1) | GR1000576B (hu) |
| HK (1) | HK45493A (hu) |
| HU (1) | HU208002B (hu) |
| NO (1) | NO172287C (hu) |
| PH (1) | PH26334A (hu) |
| PL (1) | PL161374B1 (hu) |
| PT (1) | PT92363B (hu) |
| RU (1) | RU1838306C (hu) |
| SG (1) | SG12793G (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10199031I2 (de) * | 1992-09-24 | 2004-09-23 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) Cetrizin zur Behandlung allergischer Rhinitis und Asthma. |
| ATE177636T1 (de) * | 1992-09-24 | 1999-04-15 | Sepracor Inc | Transdermale behandlung der nesselsucht mit optisch reinem (+)-cetirizin |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
| EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| DK176706B1 (da) * | 1999-03-04 | 2009-03-30 | Sandoz As | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
| US6265579B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-07-24 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| AU2003238883A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-22 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | A novel amorphous form of (2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl methyl)-1- piperazinyl) ethoxy) acetic acid dihydrochloride (cetirizine dihydrochloride) |
| CN100378086C (zh) | 2003-01-23 | 2008-04-02 | Ucb法奇姆股份有限公司 | 哌嗪衍生物和它们作为合成中间体的应用 |
| US20060258684A1 (en) * | 2003-05-21 | 2006-11-16 | Singh Prasad S | 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
| US20110172425A1 (en) | 2008-09-17 | 2011-07-14 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB817231A (en) * | 1956-01-27 | 1959-07-29 | Henri Morren | New derivatives of n-mono-benzhydryl-piperazine and process for the preparation thereof |
| US3090725A (en) * | 1960-02-29 | 1963-05-21 | Burroughs Wellcome Co | Phosphorylated quaternary ammonium compounds of improved oral absorption |
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827390A patent/GB8827390D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614708A patent/CA1320732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 GR GR890100771A patent/GR1000576B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 PT PT92363A patent/PT92363B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 GB GB8926242A patent/GB2225320B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 AT AT0266489A patent/AT398970B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 PL PL1989282411A patent/PL161374B1/pl unknown
- 1989-11-22 NO NO894650A patent/NO172287C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 HU HU896130A patent/HU208002B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ES ES8903974A patent/ES2018967A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 RU SU894742406A patent/RU1838306C/ru active
- 1989-11-22 FI FI895563A patent/FI91861C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 DK DK198905865A patent/DK174289B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 KR KR1019890017039A patent/KR970009727B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 PH PH39569A patent/PH26334A/en unknown
-
1993
- 1993-02-06 SG SG127/93A patent/SG12793G/en unknown
- 1993-05-13 HK HK454/93A patent/HK45493A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY160694A patent/CY1696A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI91861C (fi) | 1994-08-25 |
| PH26334A (en) | 1992-04-29 |
| PL161374B1 (pl) | 1993-06-30 |
| DK586589A (da) | 1990-05-24 |
| CY1696A (en) | 1994-01-14 |
| HK45493A (en) | 1993-05-21 |
| NO894650L (no) | 1990-05-25 |
| NO172287C (no) | 1993-06-30 |
| GR890100771A (en) | 1990-12-31 |
| NO894650D0 (no) | 1989-11-22 |
| PT92363B (pt) | 1995-07-18 |
| AT398970B (de) | 1995-02-27 |
| DK586589D0 (da) | 1989-11-22 |
| HU896130D0 (en) | 1990-02-28 |
| SG12793G (en) | 1993-04-16 |
| NO172287B (no) | 1993-03-22 |
| CA1320732C (en) | 1993-07-27 |
| RU1838306C (ru) | 1993-08-30 |
| FI91861B (fi) | 1994-05-13 |
| HUT53626A (en) | 1990-11-28 |
| FI895563A0 (fi) | 1989-11-22 |
| GB2225320A (en) | 1990-05-30 |
| GB8926242D0 (en) | 1990-01-10 |
| ES2018967A6 (es) | 1991-05-16 |
| KR900007824A (ko) | 1990-06-02 |
| ATA266489A (de) | 1994-07-15 |
| PT92363A (pt) | 1990-05-31 |
| DK174289B1 (da) | 2002-11-18 |
| GB8827390D0 (en) | 1988-12-29 |
| KR970009727B1 (ko) | 1997-06-17 |
| GR1000576B (el) | 1992-08-26 |
| GB2225320B (en) | 1992-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR970009728B1 (ko) | 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 및 그의 중염산염의 제조방법 | |
| HU208002B (en) | Process for producing 2-/2-/4-//4-chloro-phenyl/-phenyl-methyl/-1-piperazinyl/-ethoxy/- -aceticacid and dihydrochloride salt of them | |
| JPS6215546B2 (hu) | ||
| Goodson et al. | Diphenylethylamines. I. The Preparation of Tertiary Amines by the Grignard Reaction1, 2 | |
| US6140501A (en) | Substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds | |
| EP1971585B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| EP0115506B1 (en) | Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines and methods for their preparation and use | |
| EP0301549B1 (en) | 1-[2-(Phenylmethyl)phenyl]-piperazine compounds, a process for preparing them and pharmaceutical compostions containing them | |
| KR100928776B1 (ko) | (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 | |
| SU718010A3 (ru) | Способ получени 3/ 4-(2-пиридил)-пиперазин-1-ил -1-(3,4,5-триметоксибензоилокси)-пропана или его солей | |
| CA1041098A (en) | 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives | |
| SK282710B6 (sk) | Spôsob prípravy esterov [2-[4-[(4-chlórfenyl)fenylmetyl]-1- piperazinyl]etoxy]octovej kyseliny | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| US5200520A (en) | Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives | |
| FR2511246A1 (fr) | Nouveaux alpha-aminoderives cycliques du 1-(3',4'-methylene-dioxyphenyl)ethanol et procede de fabrication | |
| PL163415B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] -1 -plperazynylo] etoksyjoctowego I jego dlchlorowodorku | |
| JPH0429987A (ja) | １，３―オキサチオラン化合物の製造方法 | |
| JPH0625158B2 (ja) | １−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法 | |
| JPS6025989A (ja) | フルフリルアルコ−ル誘導体の製造方法 | |
| PL138624B1 (en) | Method of obtaining novel hydrochlorides of non-symmetric 1,4 substituted piperazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |