PL163415B1 - Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] -1 -plperazynylo] etoksyjoctowego I jego dlchlorowodorku - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4- [(4-chlorofenylo) fenylometylo]-l-piperazyny lojetoksy] octowego i jego dlchlorowodorku z 2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1 -piperazynylojetanolu, znamienny tym, że 2-[4-[(4- c h lo ro fe n y lo )fe n y lo m e ty lo ]-lpiperazynylojetanol poddaje się reakcji z kwasem chlorooctowym w układzie dwufazowym, przy czym jako fazę organiczną stosuje się mieszaninę substratów w obojętnym rozpuszczalniku a jako fazę nieorganiczną stosuje się stały wodorotlenek metalu alkalicznego, a następnie, tak otrzymaną sól metalu alkalicznego przekształca się w odpowiedni kwas i w jego dichlorowodorek.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 2-/2-/-/--chlorofenylo/fenylometylo/ -i-piperazynylą/etoksy/octowego i jego dichlorowodorku.

Dichlorowodorek kwasu 2-/2-/--/74-c^llooofnnyąo/fnnyąometylo/-l-plperazynylo/etoksy7 octowego znany jest pod nazwą Cetinzina i stanowi lek zwalczający schorzenia alergiczne takie jak chroniczne i ostre nieżyty nosa, zapalenie spojówek, świąd, pokrzywka itp. Lek ten nie wykazuje działania ubocznego na centralny układ nerwowy, powodującego senność, osłabienie pamięci itp.

Z opisu patentowego OP nr 13-969 znany jest sposób wytwarzania kwasu 2-/2-/fc-^--chlorofenylo/fenylometyi<y-l-piperazynylo/etoksy/octowego i jego dichlorowodorku, polegający na hydrolizie w środowisku wodnym lub wodnoalkoholowym, za pomocą zasady nieorganicznej, pochodnej funkcyjnej kwasu, takiej jak amid lub ester niższego alkilu. Powstałą w procesie sól przekształca się w wolny kwas a następnie w jego dichlorowodorek.

Podstawową wadą metody jest niska wydajność dichlorowodorku w stosunku do wyjściowej ilości estru lub amidu, wynosząca około 33¾.

Inny sposób wytwarzania kwasu 2-2-β-/- chlorofenylo/^enylometylof-l-piperazynylo/etoksyj octowego i jego dichlorowodorku znany jest z opisu patentowego OP nr 161379 polegający na hydrolizie 2-2--/-.^- chlorofenylo/fenylometyl^-l-piperazynylo/etoksy/acetonitrylu, w środowisku wodnym, alkoholowym lub wodnoalkoholowym, za pomocą zasady lub kwasu, a otrzymany kwas przekształca się w jego dichlorowodorek.

Z opisu patentowego OP nr. 16137- znany jest sposób wytwarzania kwasu 2-/2-/--f--chlorofenylo/fenylometylo/-l-piperazynylo7etoksy/octowego i jego dichlorowodorku, polegający na reakcji 2-/4-^--chlorofenylo/fenylometylq/-l-piperazynylo/etanolu z chlorowcooctanem metalu alkalicznego, w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, a następnie na przekształceniu tak otrzymanej soli metalu alkalicznego w odpowiedni kwas i w jego dichlorowodorek.

Według wynalazku kwas 2-/2j-^-chlor°fenylo/fenylometylc^-l-piperazynylo/etoksy/octowy o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku i jego dichlorowodorek wytwarza się sposobem polegającym na reakcji 2-/4-/--chlorofenylo/-fenylometylo/-l-piperazynylo/etanolu z kwasem chlorooctowym w układzie dwufazowym, przy czym jako fazę organiczną stosuje się mieszaniny

163 415 substratów w obojętnym rozpuszczalniku a jako fazę nieorganiczną stosuje się stały wodorotlenek metalu alkalicznego. Tak otrzymaną sól metalu alkalicznego przekształca się w odpowiedni kwas i jego dichlorowodorek. Jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się benzen, toluen lub ksylen. Reakcję prowadzi się w temperaturze 100-140°C, przy czym na 1 mol 2-/a--C-chlorofenylo/-fenylometylq/-l-piperazynyloletanolu uZywa się 1-2 mole kwasu chlorooctowego. Ze względów ekonomicznych korzystne jest odzyskiwanie i zawracanie wyjściowego 2-/i-/4-chlorofenylo/fenylometylo/-l-piperazynylo/etanolu.

Sposób według wynalazku umożliwia wytwarzaniekwasu 2-/2-///C-chlorofenylo/fenylometylo/ -l-piperazynylo]etoksy/octowego z wydajnością wynoszącą około 60¾ w stosunku do użytego 2-/4-^-chlorofenylo/fenylometylo/-l-piperazynylo/-etanolu, a przy zawracaniu do reakcji nieprzereagowanego 2-/4-/^i-chiorofenylo/fenylometylo/-l-piperazynylo/etanolu, wydajoośó wzrasta do około 67¾.

Poniższy przykład ilustruje sposób według wynalazku.

Przykład.

Do kolby trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wkraplacz wprowadzono 40,3 g /0,lm/ dichlorowodorku 2-/4-/Ź4-chlorofenylo/fenylometylo/-lpiperaz^yrójetanolu, ¹⁰⁰ cm^C ról.uenu i. ^{40g /l}m^/ s^ta^łe^go wi^oroUenku sod^u. M^szaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia przy ciągłym mieszaniu i utrzymywano w tej temperaturze przez trzy godziny. Następnie utrzymując zawartość kolby w stanie wrzenia wkroplono w ciągu ⁰,5 go^dziny rozpór ^{14,2g /0},¹⁵m^{/ k}wasu c^hlorooc^towe^go w ²⁰ cm? ^e^ i utrz^ym^{ywano m}i^esza nin^ę we wrzeniu w c^iągu ^{1,5 g}o^dzin^y. Zawarró^ ko^lby sc^hło^azomo^, do^dano ²00 cm? wod^y i doprowadzono do pH 8 za pomocą kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono, a z warstwy wodnej wyekstrahowano eterem dietylowym pozostałą ilość nieprzereagowanego 2-/4-/4-chlorofenylo/fenylometylo/-1-piperazynylo/etanolu. Warstwę organiczną połączono z ekstraktem eterowym, odparowano rozpuszczalnik, a z pozostałości, po rozpuszczeniu w acetonie, wytrącono za pomocą etanolowego roztworu chlorowodoru około 4g dichlorowodorku 2-/4--/4-chlorofenylo/femylometyloj/l-piperazynylo/etanolu. Warstwę wodną zawierającą sól sodową kwasu 2-/2-/4-//4-chlorofenylo/fenylometylo/-ł-piperazynylq/etoksy/octowego zakwaszono kwasem solnym do pH 4 i wyekstrahowano ^trzema ^porc^jami po ¹⁰⁰ cn? c^hloro^formu. Irfarstwy c^hloroformowe ^połączono, osus^z°^no nad siarczanem magnezu i po odsączeniu środka suszącego zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. 0trz^ymano ^{26g k}wasu ²-/2-/⁴^-ch^loro^fenylo/^fenylometylo_^/-^l-^pi.^peraz^yn^ylo^/etoksy^y/ octo^wego, który w zwykły sposób przekształcono w dichlorowodorek. Otrzymano 27,6g Cetirizme^co stanowi ⁶°'-; w^ydajności w stosun^ku ^do uż^ytego ²-/4-^-/4-chlorofen^ylo^/feny^lomet^ylq/-l-piperaz^ynyl^o/ etanolu. Przy uwzględnieniu zawracania nieprzeszereagowanego 2-/4-/4-chlorofenylo/fenyloraetyl(o/-l- piperazynylo/etanolu wydajność wynosi 67¾.

Analiza dla wzoru C2JH25CIN2O3 CHCL, ¾ obliczono C 54,60 H 5,85 N 6,07 Cl 15,37 Cl 23,07 znaleziono C 54,30 H 5,70 N 6,15 Cl 15,27 Cl 23,12

163 415

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania kwasu 2-/Z-/--/--chlorofenylo/fenylometylo_z7-l-piperazynyloletoksyloctowego i jego dichlorowodorku z 2-/--/ł-chlorofenylo/fenylometylo/-l-piperazynyloletanolu, znamienny tym, że 2-/’4--7--chlorofenylo/fenylometylo₍7-l-piperazynyloletanol poddaje się reakcji z kwasem chlorooctowym w układzie dwufazowym, przy czym jako fazę organiczną stosuje się mieszaninę substratów w obojętnym rozpuszczalniku a jako fazę nieorganiczną stosuje się stały wodorotlenek metalu alkalicznego, a następnie, tak otrzymaną sól metalu w jego dichlorowodorek.

   y tym, że jako obojętny rozpuszczalnik t y m, że reakcję prowadzi się w temperat y m, że na 1 mol 2-/--/--chlorofenylo/ mole kwasu chlorooctowego.

   alkalicznego przekształca się w odpowiedni kwas i
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienn stosuje się benzen, toluen, lub ksylen.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, z n a m i enn y turze 100-140°C.

   -. Sposób według zastrz. 1, znamienny fenylometylo/-l-piperazynyloletanolu używa się 1-2