CN107879992B - 一种(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法 - Google Patents

一种(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107879992B
CN107879992B CN201711409937.4A CN201711409937A CN107879992B CN 107879992 B CN107879992 B CN 107879992B CN 201711409937 A CN201711409937 A CN 201711409937A CN 107879992 B CN107879992 B CN 107879992B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
preparation
triazol
methanol
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201711409937.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107879992A (zh
Inventor
高峰
曾赛兰
蒋军强
张行行
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Tbbmed Co ltd
Original Assignee
Shanghai Tbbmed Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Tbbmed Co ltd filed Critical Shanghai Tbbmed Co ltd
Priority to CN201711409937.4A priority Critical patent/CN107879992B/zh
Publication of CN107879992A publication Critical patent/CN107879992A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107879992B publication Critical patent/CN107879992B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种(1‑甲基‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基)‑甲醇的制备方法，属于有机化学技术领域。以2‑羟基乙酰胺为原料，采用三苯甲基保护羟基后，接着与甲酸乙酯甲酰化反应，随后与甲基肼发生缩合关环脱保护后，得到(1‑甲基‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基)‑甲醇。该制备方法收率高、成本低、操作条件易于控制，适合工业化生产。

Description

一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇，英文名：(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-methanol(CAS 135242-93-2)，无色针状结晶，是合成具有抗真菌活性化合物的关键中间体。目前关于该化合物的合成方法报道得比较少，Chem.Pharm.Bul.42(1)85-94,1994报道的方法是以1H-[1,2,4]三唑-3-甲醇为原料，经叔丁基二甲基氯硅烷进行羟基保护后，在氢化钠作用下与碘甲烷反应，然后在氢氧化钠的甲醇溶液中脱掉保护基得到目标产物(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇，该方法步骤繁琐，所用原料1H-[1,2,4]三唑-3-甲醇价格高，且不易获得，限制了(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的工业化生产。
发明内容
为克服以上缺点，本发明提供了一种三步反应制备(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的方法。以2-羟基乙酰胺为原料，采用三苯甲基保护羟基后，接着与甲酸乙酯甲酰化反应，随后与甲基肼发生缩合关环脱保护后，得到(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇。该制备方法收率高、成本低、操作条件易于控制。
一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，2-羟基乙酰胺、三苯基氯甲烷和缚酸剂在有机溶剂中反应，得到羟基保护的中间体2-三苯甲基氧基乙酰胺；
第二步，2-三苯甲基氧基乙酰胺在甲酸乙酯中，回流条件下得到N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺；
第三步，N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺与甲基肼在氯代烃溶剂中，对甲苯磺酸作用下成环，酸性条件下脱掉三苯甲基保护基得到(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇。
反应路线如下：
Figure BDA0001521067420000021
进一步地，第一步中，所述缚酸剂可以为三乙胺、二异丙乙胺、吡啶、氢化钠中的任意一种，所述有机溶剂为醚类，如乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、甲基叔丁基醚，也可以是氯代烃类溶剂，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，2-羟基乙酰胺、三苯基氯甲烷和缚酸剂的摩尔比为1：1-1.2：1.2-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，甲酸乙酯既是反应原料又作为反应溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺与甲基肼的摩尔比为1:1-1.5，对甲苯磺酸用量为N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺当量1-5％。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，所述氯代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、或1,2-二氯乙烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，成环的反应温度为25-60℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，酸性条件下脱保护基所用酸为盐酸、乙酸或三氟乙酸。
本发明方法三步反应总收率约55％，反应所用原料价格低廉、简单易得。反应条件温和，后处理过程废水少，操作安全性高。所有反应溶剂，比如二氯甲烷、甲酸乙酯、四氢呋喃等可以回收利用，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
第一步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入50g(0.666mol，1.0eq)2-羟基乙酰胺和500mL二氯甲烷，开启搅拌，然后加入204.1g(0.732mol，1.1eq)三苯基氯甲烷和87.6g(0.866mol，1.3eq)三乙胺，缓慢升温至回流，保温2h，GC中控原料反应完全，降温，加入100mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1:4)打浆，抽滤，干燥得到白色固体2-三苯甲氧基乙酰胺192.3g，收率91％，纯度98.2％(HPLC)，mp 175-177℃，MS(m/z)317.1(M+H)+。
第二步，在一个带有机械搅拌器、温度计的2L三口瓶中加入192.3g(0.606mol，1.0eq)2-三苯甲氧基乙酰胺和1L甲酸乙酯，开启搅拌，加热至回流，保温12h，HPLC中控原料剩余小于2％，降温，减压浓缩溶剂得粗品，粗品经甲苯/乙酸乙酯(10:1)重结晶，抽滤，干燥得到白色固体N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺154.9g，收率74％，纯度97.7％(HPLC)，mp241-243℃，MS(m/z)345.1(M+H)+。
第三步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入154.9g(0.449mol，1.0eq)N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺、22.7g(0.493mol，1.1eq)甲基肼和800mL二氯甲烷，开启搅拌，加入0.77g(4.5mmol，0.01eq)对甲苯磺酸，室温搅拌4h，HPLC中控原料剩余＜1％，滴加225mL 2mol/L盐酸，室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH值6-7，分层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×2),有机层合并减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙醇/水(1:2)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇41.6g，收率82％，纯度97.2％(HPLC)，mp 72-74℃，1H-NMR(400MHz,CDCl3)：3.92(s，3H),4.77(d,J＝3.6Hz,2H),4.07(brs,1H),8.03(s,1H)；MS(m/z):114.1(M+H)+。
实施例2
第一步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入50g(0.666mol，1.0eq)2-羟基乙酰胺和500mL四氢呋喃，开启搅拌，然后加入222.8g(0.799mol，1.2eq)三苯基氯甲烷和79.0g(0.999mol，1.5eq)吡啶，缓慢升温至回流，保温2h，GC中控原料反应完全，降温，加入100mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1:4)打浆，抽滤，干燥得到白色固体2-三苯甲氧基乙酰胺194.4g，收率92％，纯度98.3％(HPLC)，mp 175-177℃。
第二步，在一个带有机械搅拌器、温度计的2L三口瓶中加入194.4g(0.613mol，1.0eq)2-三苯甲氧基乙酰胺和1L甲酸乙酯，开启搅拌，加热至回流，保温12h，HPLC中控原料剩余小于2％，降温，减压浓缩溶剂得粗品，粗品经甲苯/乙酸乙酯(10:1)重结晶，抽滤，干燥得到白色固体N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺154.5g，收率73％，纯度98.1％(HPLC)，mp242-243℃。
第三步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入154.5g(0.447mol，1.0eq)N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺、20.6g(0.447mol，1.0eq)甲基肼和800mL二氯甲烷，开启搅拌，加入3.8g(22.4mmol，0.05eq)对甲苯磺酸，回流搅拌1h，HPLC中控原料剩余＜1％，反应液降至室温，滴加40mL三氟乙酸，室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH值6-7，分层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×2),有机层合并减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙醇/水(1:2)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇40.3g，收率79％，纯度97.0％(HPLC)，mp 73-75℃。
实施例3
第一步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入50g(0.666mol，1.0eq)2-羟基乙酰胺和500mL甲基叔丁基醚，开启搅拌，然后加入185.7g(0.666mol，1.0eq)三苯基氯甲烷和103.3g(0.799mol，1.2eq)二异丙乙胺，缓慢升温至回流，保温2h，GC中控原料反应完全，降温，加入100mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL甲基叔丁基醚萃取水相，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1:4)打浆，抽滤，干燥得到白色固体2-三苯甲氧基乙酰胺190.2g，收率90％，纯度98.1％(HPLC)，mp175-177℃。
第二步，在一个带有机械搅拌器、温度计的2L三口瓶中加入190.2g(0.599mol，1.0eq)2-三苯甲氧基乙酰胺和1L甲酸乙酯，开启搅拌，加热至回流，保温12h，HPLC中控原料剩余小于2％，降温，减压浓缩溶剂得粗品，粗品经甲苯/乙酸乙酯(10:1)重结晶，抽滤，干燥得到白色固体N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺153.1g，收率74％，纯度97.5％(HPLC)，mp241-243℃。
第三步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入153.1g(0.443mol，1.0eq)N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺、30.6g(0.664mol，1.5eq)甲基肼和800mL氯仿，开启搅拌，加入1.5g(8.9mmol，0.02eq)对甲苯磺酸，室温搅拌4h，HPLC中控原料剩余＜1％，滴加225mL2mol/L盐酸，室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH值6-7，分层，水层用氯仿萃取(100mL×2),有机层合并减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙醇/水(1:2)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇43.0g，收率85％，纯度97.0％(HPLC)，mp 73-75℃。
实施例4
第一步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入50g(0.666mol，1.0eq)2-羟基乙酰胺和500mL二异丙醚，开启搅拌，然后加入204.1g(0.732mol，1.1eq)三苯基氯甲烷和34.6g(0.866mol，1.3eq，60％)氢化钠，缓慢升温至回流，保温2h，GC中控原料反应完全，降温，加入100mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL二异丙醚萃取水相，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1:4)打浆，抽滤，干燥得到白色固体2-三苯甲氧基乙酰胺191.9g，收率91％，纯度98.2％(HPLC)，mp 175-177℃。
第二步，在一个带有机械搅拌器、温度计的2L三口瓶中加入191.9g(0.604mol，1.0eq)2-三苯甲氧基乙酰胺和1L甲酸乙酯，开启搅拌，加热至回流，保温12h，HPLC中控原料剩余小于2％，降温，减压浓缩溶剂得粗品，粗品经甲苯/乙酸乙酯(10:1)重结晶，抽滤，干燥得到白色固体N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺152.4g，收率74％，纯度97.2％(HPLC)，mp241-243℃。
第三步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入152.4g(0.447mol，1.0eq)N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺、24.7g(0.536mol，1.2eq)甲基肼和800mL氯仿，开启搅拌，加入0.77g(4.5mmol，0.01eq)对甲苯磺酸，加热至60℃回流搅拌1h，HPLC中控原料剩余＜1％，降至室温，滴加50mL乙酸，室温搅拌3小时，饱和碳酸钠溶液调节pH值6-7，分层，水层用氯仿萃取(100mL×2),有机层合并减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙醇/水(1:2)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇41.9g，收率82％，纯度97.1％(HPLC)，mp 73-75℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步，2-羟基乙酰胺、三苯基氯甲烷和缚酸剂在有机溶剂中反应，得到羟基保护的中间体2-(三苯甲基氧基)乙酰胺；第二步，2-(三苯甲基氧基)乙酰胺在甲酸乙酯中，回流条件下得到N-甲酰基-2-(三苯甲基氧基)乙酰胺；第三步，N-甲酰基-2-(三苯甲基氧基)乙酰胺与甲基肼在氯代烃溶剂中，加入对甲苯磺酸反应成环，接着酸性条件下脱三苯甲基得到(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇。
2.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第一步中，所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙乙胺、吡啶、氢化钠中任意一种，所述有机溶剂选自醚类或氯代烃类。
3.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第一步中，2-羟基乙酰胺、三苯基氯甲烷和缚酸剂摩尔比为1：1-1.2：1.2-1.5。
4.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第二步中，甲酸乙酯与2-(三苯甲基氧基)乙酰胺摩尔比≥2:1。
5.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第三步中，N-甲酰基-2-(三苯甲基氧基)乙酰胺、甲基肼、对甲苯磺酸摩尔比为1：1-1.5：0.01-0.05。
6.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第三步中，所述氯代烃溶剂选自二氯甲烷、氯仿或1 ,2-二氯乙烷。
7.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第三步中，成环的反应温度为25-60℃。
8.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第三步中，脱三苯甲基保护所用酸选自盐酸、乙酸或三氟乙酸。
CN201711409937.4A 2017-12-23 2017-12-23 一种(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法 Active CN107879992B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711409937.4A CN107879992B (zh) 2017-12-23 2017-12-23 一种(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711409937.4A CN107879992B (zh) 2017-12-23 2017-12-23 一种(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107879992A CN107879992A (zh) 2018-04-06
CN107879992B true CN107879992B (zh) 2020-09-08

Family

ID=61772352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711409937.4A Active CN107879992B (zh) 2017-12-23 2017-12-23 一种(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107879992B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115109004A (zh) * 2022-05-31 2022-09-27 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法
CN115403534B (zh) * 2022-08-11 2023-12-26 浙江科技学院 一种3-（氯甲基）-1-甲基-1h-1,2,4三唑盐酸盐的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105481783A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 重庆天奕恒化科技有限公司 一种1-甲基-1,2,4-三唑的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105481783A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 重庆天奕恒化科技有限公司 一种1-甲基-1,2,4-三唑的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Novel and potent 3-(2,3-dichlorophenyl)-4-(benzyl)-4H-1,2,4-triazole P2X7 antagonists;William A. Carroll et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20070427;第17卷(第14期);第4044-4048页 *
Optically active antifungal azoles. III. Synthesis and antifungal activity of sulfide and sulfonamide derivatives of (2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol;Akihiro Tasaka et al.;《Chemical & Pharmaceutical Bulletin》;19940131;第42卷(第1期);第85-94页 *
Preparation and identification of N-formylbenzamide and its condensation product with phenylhydrazine;Quentin E. Thompson;《Journal of the American Chemical Society》;19511231;第73卷;第5914-5915页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107879992A (zh) 2018-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8871942B2 (en) Process for producing 1-triazole-2-butanol derivatives
RU2647851C2 (ru) Способы получения некоторых 2-(пиридин-3-ил)тиазолов
KR101458369B1 (ko) 트리틸 올메사탄 메독소밀 및 올메사탄 메독소밀의 제조방법
US7799916B2 (en) Process for the preparation of 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)butyl]-1-piperazinyl)benzofuran-2-carboxamide
CN110627736B (zh) 一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法
JP6275881B2 (ja) デュオカルマイシンのプロドラッグを製造するための改良された方法
CN107879992B (zh) 一种(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法
US10040793B2 (en) Key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban: Apixaban glycol esters
WO2007039912A1 (en) A one pot process for the preparation of 4-[1-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile
JPH1045728A (ja) ビス（２−ヒドロキシフェニル−３−ベンゾトリアゾール）メタン類の製造方法
EP2835371B1 (en) Industrial method for manufacturing high-purity methiozoline
CN113912544B (zh) 一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法
CN111517933B (zh) 一种1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮的合成方法
Zhou et al. An efficient protocol for the production of pymetrozine via a new synthetic strategy
CN114478346A (zh) 一种制备乌帕替尼中间体的方法
US6998488B2 (en) Process and intermediates for the preparation of 4-aryl piperidines
US20110166351A1 (en) Method for preparing 5-[2-(methylthio)ethoxy]pyrimidine-2-amine
CN114560862A (zh) 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法
JP5902671B2 (ja) ベンジルピラゾール誘導体の製造方法およびその製造中間体
CN114409556A (zh) 一种3,4-二取代-2-氨基苯甲醛的制备方法
KR100377578B1 (ko) 온단세트론 및 그의 염의 제조방법
WO1999025715A1 (en) Preparation of terazosin hydrochloride dihydrate
CN111377867A (zh) 一种合成2-(1-烷基-1h-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用
EP0112637A2 (en) Chemical process for preparing H2-antagonists
JP2005097140A (ja) ４−ヒドロキシクマリンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant