PT92363B - Processo para a preparacao do acido 2-{2-{4-clorofenil)-fenilmetil}-1- -piperazinil}etoxi}-acetico e do seu cloridrato - Google Patents

Processo para a preparacao do acido 2-{2-{4-clorofenil)-fenilmetil}-1- -piperazinil}etoxi}-acetico e do seu cloridrato Download PDF

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Description

MENóRIA DESCRIΤIVA
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação do ácido 2-C2-C4-E(4~clorofeni.1)feniI meti I3-1-pi peraz in i 1 3eto;< i 3-acé t ico e do seu dicloridrato, que consiste em se se fazer reagir o 2-E4-C(4-c1orofeniI)feniImeti13—1-piperazini13-etanol com um naloqencacetato de metal alcalino, em presença de um alcoolato de metal alcali.no de metal alcali.no, sendo α sal de metal alcalino assim obtido transformado no correspondente ácido e, se for caso disso, no seu. d ic 1 or id ra to .
presente invento diz respeita a um novo processo de preparação do ácido 2-E2-L4-E(4-clorofenil)fenilmetil3-l—piperazini1jetoxi3—acética assim como do seu. dicloridrato.
dic loridrato do ácido 2--E2- Ε 4-E ( 4-c lorof eni 1 ) f enilmetil 3-1-piperasini13etoci3-acético, igualmente conhecido sob o nome genérico de cetirizina, foi recentemente introduzido como um novo medicamento para o tratamento dos síndromas alérgicos, como a rinite alérgica crónica e aguda, a conjuntivite alérgica, o prurida, a urticária, etc. Na sua aplicação terapêutica, este produto verificou-se ser notavelmente desprovido de efeitos secundários sobre o sistema nervosa central tais coroo a sonolência, o melhor resultado mental atenuado, etc. (cf. D.F'. TASKIN e col., Armais of Alergy, Part II, 59, (1987), 49-52, assim corno
F.M.BENBO e col., Annals of Allergy, F'art II, 59', ( 19S7) , 53-57).
Na patente europeia 58.146 em nome da interrogadora, descreve a síntese do ácido 2-E2-C4—E(4-c1orofeni1)feni1meti 13-1 —
-piperazini13etoxi3-acético e do seu dicloridrato. Nesta síntese, o produto de arranque é a 1—E(4-clorofeniΪ)feniImeti13-piperazina, que se faz reagir com o ( 2-c 1 oroe tox i ) -acre ta to de metilo para formar o 2-E2-E4-E(4-clorofeni1)feni1meti 13-1-piperazini13 — etóxi 3-acetato de metilo com um rendimento de 27,8’/.. Este ester metí 1 ico é em seguida submetido a u.ma hidrólise com uma base mineral (hidróxido de potássio ou de sódio) para formar o sódica ou patássico que se transforma fácilmente no ácido livre, depois no dicloridrato de cetirizina.
□ maior inconveniente desta síntese ê aue o rendimento qlobal em dicloridrato do ácido 2-E2—E4-E<4-clorofenil>fenilmetil 3-1-piperazinil letoxi-acetico não é senão de 1Θ,ό7. em relação â quantidade de 1—E(4—c1orofeni1>feniImeti13-piperazina ρ o s t a. e m e x e c u ç ã o .
Segundo o presente invento, relata-se um novo processo de síntese que permite preparar o ácido 2-C2-E4—E(4-clorafenil>~ feni1meti13-1-piperazini13etoxi3-acético e do seu dicloridrato com melhores rendimentos.
Sequndo o presente invento, prepara—se o ácido 2-E2-E4-C(4-clorofeni1)feniImeti13-1-piperazini13etoxi3-acético e do seu dicloridrato por um processo que é caracterizado por se fazer reag ir o 2-E 4-E(4-c1orofen i1)fen iImeti13-1-pi peraz in i13-etanοI com um ha1ogenoacetato de metal alcalino, em presença de um alcoolato de metal alcalino, e em que se transforma o sal de metal alcalino assim obtido no correspondente ácido e, dado o caso, no seu dicloridrato.
O 2-E 4-E(4-c1 orofen i1)fen i1meti 13-1-pi peraz in i13-etano1 utilizado como produto de arranque no processo do invento é um produto conhecido era si. A sus síntese por rsacção do 1-pipers— zinetanol com o cloreto de (4-clorofeni1)feniImetilo jâ. foi descrita ns. patente U.S. 2.899.436. É igu.a.lmente possível preparar este produto com u.m rendimento mais elevado (90Z> por reacção da 1—C(4—clorofeni1)feniImeti13-piperazina com um 2—halo— genoetanol, em presença de um aceitador de ácido tal como uma base inorgânica (por exemplo o carbonato de sódio ou de potássio) ou orgânico terciário (por exemplo a trietilamina) num solvente inerte tal como o tolueno, o xileno ou um outro solvente aromâti—
C C' tt
Consoante o invento, o ácido 2—E2—C4—E(4—clorofenil)— feni Imeti 1 3-1-piperazini 1 letoxi 3~a.cético obtém-se por reacção do
2-E4-E(4-c 1orofeni1)feni1meti 13-1-piperazini13-etano1 e um haloqenoacetato de metal alcalina, tal como o cloroacetato de sódio. Esta reacção é geralinente efectuada por aquecimento, a uma temperatura, compreendida entre 60 e 1OOSC durante várias horas, sra presença de um alcoolato de metal alcalino, como por exemplo o tertbu.ti 1 a to de potássio e num solvente orgânico, de preferencia um álcool alifático pouco reactivo tal como, por exemplo, o tert-bu.tanol .
Para atingir os rendimentos. óptimos, é desejável utilizar o tert—buti 1-ato de potássio e o tert-bu.tanol e de realimentar o meio reaccional regu 1 armente com os dois reagentes o halogenoacetato de (o alcoolato de metal alcalino metal alcalino) em quantidades mais ou menos fracas e em intervalo reqular até que a rescçSo esteja tuo completa quanto possível.
A título de exemplo, a adição de cada reagente à mistura reaccional pode-se fazer todas as meias horas durante uma duração total de quatro horas. Cada uma das quantidades molarestotais de alcoolato e de halogenoacetato postas em execução é vantajosamente superior a 25 a 75'Z em relação à quantidade molar de 2-C4-C(4-clorofeni1)feniImeti13-1-piperazini13-etanol de arranque.
Por interesse de economia, é interessante recuperar e reciclar o álcool de arranque. Para este efeito, elimina-se o solvente do meio reaccional, retoma-se este último com água acidificada (para levar o pH a um valor fracamente básico) e extrai-se o álcool de arranque com o éter dietílico. 0 ácidD
2-C2-C4-C ( 4-c 1 orofen i 1 > f eni 1 meti 13-1 -piperazini 1 3 e tox i 3 -acético que se formou ao longo da reacção encontra-se no meio reaccional sob a forma de um sal de metal alcalino. 0 correspondente ácido pode ser separado do meio reaccional, acidificado a pH 5 por adição de um ácido mineral (tal como o ácido clorídrico), por extraeção ao meio ds um solvente orgânico (diclcrometano, tolueno, etc). 0 ácido desejado também pode ser isolado sob a forma de saís bem cristalizados. Este ácido pode ser ΰ —
transfarmado, por um processo convencional em dicloridrato do
-ácido correspondente.
F'or sste novo processo de síntese, obtém-se rendimentos de 442 e mais em dicloridrato de cetirizina, calculados em relação á 1-C(4-c1orofeni1)feni1meti 13-l-piperazina posta em execução. Com a reciclagem do 2-E4-C(4-clorofeni1)fenilmeti13-1-piperazini13-stanol na reacção, o rendimento global pode mesmo atingir os valores vizinhos de 502. Este rendimento mais elevado a partir da 1-Εí4-c1orofeni1>feni1meti13-1-piperazina constituo um progresso técnico considerável em relação ao processo descrito na patente europeia 58„146.
exemplo que se segue ilustra o invento sem contudo a
Exemp1 o. Preparação do ácido 2-E2-E4-C(4-c1orofeni1)fenilmeti131—piperazini13etoxi3-acético„
1. 2— í4-r(4-clorofenil)fen i1meti13-1-pi perazinil3—etanol.
Num balão de três gargalos, oom uma capacidade de 2 litros e munido com um agitador mecânico, de um refrigerador e de um termómetro, introduz-se sucessivamente 325ml de tolueno seco, 131,2 q (y,453 mole) de
1-C(4-clorofenil)fenilmetil3-piperazina e 125 ml (0,9 mede) da trietilamina. A esta solução, adiciona-se 41,5 q (0,5ól mole) de 2—c1oroetano1 e leva-se a mistura ao refluxo sob
ml (0,9 íii o 1 e)
41,5 q (0,561
o reflux o sob
iona-se a i n d a
—se o r e f 1 u. :·; o
aqi tacão.
HpC
2ú q (0,248 mole) de 2-c1oroetano1 , e mantéra-se o refluxo durante seis horas suo1ementares.
Arrefece-se a mistura reaccional, filtra-se e concentra-se no evaporador rotativo sob vazio. Isola-se assim 146,5 g de
2--C 4-C ( 4-c 1 orof eni 1 ) feni 1 meti 11-1 -pi pera z in i 11 -etanol , que se apresenta sob a forma de um óleo amarelo, com um rendimento de 96,85. 50 g de álcool obtido são destilados a 2202C sob pressão reduzida (0,0065 mbar) e recolhidos em duas fracçSes separadas.
Mede-se a pureza de cada fracção por cromatografia em fase liquida sob alta pressão. Uma fracção de 24,5 g apresenta uma pureza de 96,65 enquanto a outra fracção (de 22,2 g) apresenta uma. pu.reza de 99,67.. Obtêm—se assim um rendimento em produto puro de 90,45.
álcool assim obtido pode ser caracterizado sob a forma do seu dicloridrato, preparado no arranque de uma solução etanólica de ácido clorídrico aasoso.
Ρ , F . ; 2222C
Análise para pH?71.-,0.2 HC1 calculado : C 56,50 H 6,1?
encontrado: C 56,63 H 6,23
!
Acido_2-E2-E 4-E ( 4-c .1 orofeni1 ) fenil met i 1 3-l-pic<erazini 1 3e t oi 3 acético.
Num balão de três gargalos, munido de um agitador mecânico, de um termómetro, de uma entrada de azoto e de um refrigerador, introduz—se 50 q (0,15 mole) de 2-E4-C(4-c1orofeni1)— fenilmetil3-1-piperazinil3-etanol e 225 ml de tert-butanol.
F'' Agita—se a mistura, vagarosamente e aquece-se a 4525 sob atmosfera de azoto e adiciona-se 21 g de tert-butilato de potássio. Eleva—se a. tempera.tura. a. 75-6055 e mantêm—se a mistura a esta temperatura. Adici.ona-se então à mistura. 11 g de cloroaceta.to de sódio, considerando o momento desta adição como tempo zero. Introduz-se sucessivamente o cloroacetato de sódio e o tert-buti lato de potássio na. mistura reaccional, mantendo a temperatura a 75-8055 e a agitação sob atmosfera de azoto, da seguinte maneira: após 45 minut i tos, adiciona-se 11 g de cloroscetata de sódio; após 1 hora e meia; adiciona—se 5,2 g de tert-butilato de potássio, após horas, adiciona-se 5,64 g de cloroacetato de sódio; após 2 horas e meia, adiciona-se 1,9 g de tert-buti1 ato de potássio; após 3 horas, adiciona-se 1,9 q de cloroacetato de sódio; após 3 horas e meia, adiciona—se 0,8 g de tert—
-bu.tilato de potássio; após 4 horas, termina a operação por adição de 1,13 q de cloroacetato de sódio.
Adi c i on ou-se assim no to ta 1 28,92 q (0 , '25 mo 1 e > de
-butilato de potáSSIO ( Ã 97%) e 30,65 g < 10,25 mo 1
cio roacetato de sódio (a 95 λ) „ Em seguida converte
reactor em aparelho para destilar, e destila-se cerca de 150 ml de tert-butanol; adiciona—se ainda 190 ml de àgua. à mistura reaccional e prossegue-se a destilação do tert—butanol sob forma de um azeotropo com àgua, até que a t e m peratura d o s v aρo res atinja 1002C.
Arrefece—se a mistura reaccional, dilue-se com 60 ml de àgua e leva-se o seu pH a 8 por adição de cerca de 8 ml de ácido clorídrico concentrado. 0 2 — C4--C ( 4—c lorof eni 1 ) f eni lmeti 1 3 —
-1-piperazinil3—etanol de arranque que não reagiu é então cuidadosamente extraído com éter dietílico, o que permite recuperar 7,3 g após evaporação do solvente.
A fase aquosa que contém o sal sódico do ãcido desejado, acidificada a pH 5 por adição clorídrico, é extraído tr'ê's vezes com 200 ml de diclorometano. As fases orgânicas cie reunidas e sscas sobre sulfato de magnésio.
?:·: tracçao sao filtradas e concentradas num evaporador rotativo. Obtémse .im óleo que se deixa cristalizar por adição a quente de 150 ns 1 de 2 — butanona. U sólido formado é filtrado e seco.
Isola-se assim 32,7 q de ácido 2-E2-C4-Cí4—c1orofeni1)feni1met.il 3 — 1 - piperazin i 1 letoxi— acético .
Rendimento :
Ai lá 1 i se par a.
calculado :
encontrado :
,57.. R .F. : 146- 1485C
ci: MoDt em a
·*· *-·—
64, Só H 6,48 N 7,23 Cl 9,12
64, 67 H 6,46 W 7,19 Cl 9,39
Um segundo jacto do produto pode ser obtido por concentração das águas mães (7,4 g).
Dicloridrato dp ácido 2—E2—C4-C(4—clorofeniI)fenilmeti13-1 -piperazinil 3eto;-;i3-acético.
32,7 q de ácido 2-E2-C4-C(4-clorofeni1>fenilmeti13-1-piperazini13eto;-:i3-acético são postos em suspensão numa mistura de
125 ml de àou.a e de 13,8 ml de ácido clorídrico aquoso a
373. Esta mistura é concentrada no evaporador rotativo.
Obtém-se um óleo que é cristalizado por adição de 245 ml de
2-butanona. Filtra-se os cristais formados, expcAem-se ao ar e secam-se. Obtém-se 34,2 g de dicloridrato de ácido 2-C2-C4-E(4-clorofeni1)feni1meti 13-1-piperazini1letoxi 3-acético»
Rendimento: S8Z. F'. F diferencial ou DSC).
Análise para calculada : C 54,5ó encontrado : C 54,28 . : 228,2200 (calorimetri a de destruição
U m seg un do . jac t o
1N . 2 Η C1 e m 7.
H 5,84 N ó,0ó Cl 15,37 H 5,Só N ó,15 Cl“ 15,24 de dicloridrato pode
Cltot’23,õ5
Cl ser obtido do mesmo modo que no arranque do segundo jacto obtido em cima no pon to 2 (4,5 q) ,
Tendo em conta que o 2-E4-C(4-c1orofeni1)fenilmeti13-1-piperazini 13-etanol se obtém com um rendimento de 90,47. a partir de 1-E(4-clorofeni1>fenilmeti13-piperazina, o dicloridrato
do ácido 2-C2-C4-L (4-clorofeni1) fenilmeti1 3-1 -piperazini 13~ eto.xi —acético se obtém assim em tres etapas com um rendimento global de 44,17» (ou de mais de 437. se se tem em conta uma possível reciclagem do 2-C4-C(4-clorofeni1)fenilmeti13-1-piperazini13-etanol que não reagiu) o que constitue um nítido melhoramento em relação ao processo segu.ndo a. patente europeia 53.146.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES;
    ts, — Processo para a. preparação oo ácido 2—12—C4—C(4— -clorofeni1)feniImeti13-l-pi.perazini13etoxi3-acético e do seu dicloridrato, caracterizado por se fazer reagir o 2—C4—E(4~clo— rofeni1feniImeti13-í-piperazini13-etanol com um halogenoacetato de metal alcalino, em presença de um alcoolato de metal alcalino, e por se transformar o sal alcalino assim obtido no ácido correspondente e, se for caso disso, no seu dicloridrato.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o alcoolato de metal alcalino ser o terc—buti1ato de potássio.
  3. 3â. — Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o meio reaccional ser realimentada regularmente com os dois reagentes, o alcoolato de metal alcalino e o halogeno acetato de metal alcalino, em quantidades decrescentes e em intervalos regulares, até qu.e a reacção esteja. tão completa.
    quanto possí ve1.
  4. 4â. - Processa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a. 3, caracterizado por a reacção ser efectuada a uma temperatura compreendida entre 60, e 100°C.
    Lisboa, 21 de Novembro de 1989
PT92363A 1988-11-23 1989-11-21 Processo para a preparacao do acido 2-{2-{4-clorofenil)-fenilmetil}-1- -piperazinil}etoxi}-acetico e do seu cloridrato PT92363B (pt)

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