CS276904B6

CS276904B6 - Způsob přípravy krystalické 3,5,6-tri-O-benzyl-alfa-D-glukofuranózy

Info

Publication number: CS276904B6
Application number: CS885684A
Authority: CS
Inventors: Tomas Ing Csc Potesil; Ladislav Strojil; Arnost Ing Prehnal; Milan Rndr Ferenc
Original assignee: Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Priority date: 1988-08-18
Filing date: 1988-08-18
Publication date: 1992-09-16
Also published as: CS568488A3

Abstract

Příprava krystalické 3,5,6-tri-0-benzyl- -of-D-glukofuranózy pro farmaceutické a jiné účely z l,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-0- -benzyl-oá-D-glukofuranózy přečištěné pomocí molekulární destilace. Čistá substance se pod robí hydrolýze v prostředí kyseliny octové za přítomnosti kyseliny fosforečné při zvýšené teplotě po dobu 8,5 až 9 hodin. Produkt se extrahuje do toluenu a vysráží benzínem, krystaluje za snižené teploty a izoluje se. Přečištění produktu se provede rekrystalizaci rozpuštěním v toluenu a opětným vysrážením benzínem.

Description

. Vynález se týká způsobu přípravy krystalické 3,5,6-tri-O-benzyl- oč -D-glukofuranózy, která se používá pro farmaceutické účely, například pro přípravu venotonika Tribenosidu, ale i pro jiné účely všude tam, kde se vyžaduje vysoká čistota této chemikálie.

Příprava 3,5,6-tri-O-benzyl- -D-glukofuranózy kyselou hydrolyzou 1,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-O-benzyl-©Z-D-glukofuranózy je již známá. Potíže však působí získání čistého produktu, neboř po ukončení hydrolýzy a zahuštění roztoku rezultuje 3,5,6-tri-O-benzyl- Π -D-glukofuranóza ve formě viskózního vysokovroucího oleje, který se dá velmi těžko přečistit. Obsahuje jednak malé -množství nezreagované 1,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-O-benzyl-cxí D-glukofuranózy, dále také vyševrovací nečistoty z přípravy této látky (mono- a diben zylderiváty), případně dibenzylether a fenyltolylmethany. Navíc je 3,5,6-tri-O-benzyl- oč -D-glukofuranóza ve formě oleje nevyhovující pro další použití svou barevností.

Zjistili jsme, že průběh hydrolýzy je silně ovlivněn čistotou výchozí 1,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-O-benzyl- oč -D-glukofuranózy,zejména závisí na dokonalém odstranění výše uvedených příměsí. Není-li tento požadavek splněn, získá se po hydrolýze 3,5,6-tri-O-benzyl- aC -D-glukofuranóza ve formě žlutohnědého oleje těžko definowwatelného složení a obtížně přečistitelného obvyklými fyzikálně-chemickými metodami. Tento olejovitý preparát nelze pak prakticky přivést ke krystalizaci, a pokud ano, je jeho kvalita diskutabilní a výtěžek nízký (cca 40 %).

Obtíže byly překonány postupem podle tohoto vynálezu, jehož princip spočívá v tom, že se pro přípravu 3,5,6-tri-Obenzyl- oč -D-glukofuranózy použije 1,2-O-isopropyliden-3,5,6-tri-O-benzyl-oč -D-glukofuranóza, upravená pomocí zařízení pro krátkocestnou destilaci. Úprava surové 1,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-O-benzyl-</-D-glukofuranózy spočívá v dokonalém odstranění všech příměsí bránících v krystalizaci 3,5,6,-tri-O-benzyl- oč -D-glukofuranózy po hydrolýze. Tohoto lze dosáhnout dvěma způsoby. Obsahuje-li 1,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-O-benzyl- ob -D-gkukofuranóza těkavější podíly, dosáhne se odstranění těchto látek oddestilováním jako přední frakce. V případě vyšších obsahů mono-a dibenzylovaných derivátů se provede následná destilace l,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-O-benzyl- ΰύ -D-glukofuranózy. Destilaci lze s výhodou provést na zařízení pro krátkocestnou destilaci se stíraným filtrem.

Vzniklá nahnědlá, v případě destilace nažloutlá medovitá látka se rozpustí v kyselině octové. Hydrolýza probíhá za katalýzy minerální kyselinou (kyselina chlorovodíková nebo s výhodou kyselina fosforečná) za zvýšené teploty 60 až 80 °C po dobu 8,5 až 9 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu se reakční směs naleje do vody a extrahuje se do výševroucího organického rozpouštědla, s výhodou do toluenu a po neutralizaci směsi se toto rozpouštědlo oddestiluje na předem stanovenou hmotnost odparku. K němu se za laboratorní teploty přidá přesně vypočtené množství nízkovroucího organického rozpouštědla jako je petrolether nebo s výhodou benzín. Po tříhodinové krystalizaci za laboratorní teploty a následnou šestnáctihodinovou krystalizaci při-10°C až -6°C se získá krystalická 3,5,6-tri-O-benzyl- ob -Dglukofuranóza, která se vysuší při laboratorní teplotě volně na vzduchu, nebo s výhodou ve vakuu.

Kvalitu a čistotu produktu lze zvýšit následnou rekrystalizaci, při níž se látka rozpustí ve vypočteném množství výševroucího organického rozpouštědla, např. toluenu a sráží se přesně stanoveným objemem petroletheru nebo benzínu. Další zpracování je již shodné s výše popsanou krystalizací.

V literatuře je krystalická 3,5,6-tri-O-benzyl- tú -D-gluko-furanóza popisována jako bílá voskovitá látka o teplotě tání 63 až 65 °C. Po rozpuštění v ethanolu poskytuje čirý bezbarvý roztok, někdy slabě opalizující.

Způsob přípravy 3,5,6-tri-O-benzyl- oL -D-glukofuranózy podle tohoto vynálezu ilustrují příklady.

Příklad 1 ’ 125,0 g zahuštěné surové l,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-Obenzyl- <00 -D-glukofuranóza se podrobí molekulární destilaci na zařízení pro krátkocestnou destilaci TMO 50 za následujících podmínek: teplota ohřevného média 188 až 190 °C, tlak 7 až 15 Pa. Při destilaci odebíraný destilát je přečištěná 1,2-O-isopropyliden-3,5,6-tri-0-benzyl- ά -D-glukofuranóza.

Získá se jí 100 g (80%).

Těchto 100g látky se v tříhrdlé baňce opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem rozpustí ve 350,0 ml kyseliny octové, přidá se 150,0 ml vody a 12,0 ml kyseliny fosforečné. Vzniklá emulze se vyhřeje na teplotu 60 až 80 °C 'a míchá se 8,5 až 9 hodin při této teplotě. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs vleje do 500,0 ml vody a vyloučený olejovitý produkt se extrahuje do 400,0 ml a 200,0 ml toluenu. Spojené toluenové extrakty se vytřepou postupně 400,0 ml vody, 100,0 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 2x200,0 ml vody. Pak se za sníženého tlaku oddestiluje toluen při teplotě 50 °C na celkovou hmotnost odparku 420,0 g. Zahuštěný roztok se vytemperuje na laboratorní teplotu a za míchání se k němu přidá po částech 760.0 ml benzínu. Po zaočkování se roztok ponechá volně krystalovat 2 až 3 hodiny při laboratorní teplotě. Krystalizace se dokončí stáním při teplotě - 10 °C až - 6 °C po dobu 16 hodin. Produkt se ještě chladný odsaje, promyje 2x60,0 ml ledového benzínu a suší volně na vzduchu nebo ve vakuu při laboratorní teplotě. Získá se 64,9 g (70,7%) krystalické 3,5,6tri-O-benzyl- 06 -D-glukofuranózy. Z matečných louhů a promývek se destilací regenerují toluen a benzín.

Příklad 2

Rekrystalizace 3,5,6-tri-O-benzyl- -D-glukofuranózy se provádí následujícím postupem: 55,0 g krystalické látky se rozpustí za míchání při laboratorní teplotě ve 220,0 ml toluenu. K čirému toluenovému roztoku se za míchání přidá 400,0 ml benzínu. Po zaočkování se roztok ponechá volně krystalovat 2 hodiny při laboratorní teplotě a krystakizace se dokončí stáním při teplotě -10 °C až - 6 °C po dobu minimálně 16 hodin. Pak se chladný produkt odsaje, promyje 2x60,0 ml ledového benzínu a suší volně na vzduchu nebo ve vakuu při laboratorní teplotě do konstantní váhy. Získá se 52,0 g (94,5 %) chromatograficky čisté

3,5,6-tri-O-benzyl- -D-glukofuranózy. Z matečných louhů a promývek se regenerují toluen a benzín destilací.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Způsob přípravy krystalické 3,5,6-tri-0-benzyl- ot -D-glukofuranózy pro farmaceutické účely reakcí z 1,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-0-benzyl- 06 -D-glukofuranózy, vyznačuj ící se tím, že se l,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-O-benzyn-i/-D-glukofuranóza nejprve přečistí pomocí molekulární destilace, poté se podrobí hydrolýze v prostředí kyseliny octové a za přítomnosti kyseliny fosforečné při teplotě 60 až 80 °C po dobu 8,5 až 9 hodin, produkt se extrahuje do toluenu, vysráží benzínem, krystaluje za teploty -10 až - 6°C a krystalická 3,5,6-tri-O-benzyl- -D-glukofuranóza se izoluje, načež se získaný produkt případně rekrystaluje z toluenu a benzínu a krystaluje za teploty -10 až -6°C.

Konec dokumentu