JP6751200B2 - 1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノール及びその塩の製造方法 - Google Patents
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iii)上記混合物を水で希釈し、水相を得る工程と、
iv)上記水相を酸性試薬で酸性化し、濾過することにより、式(I)の1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る工程と、
を含む、製造方法に関する。
本発明の一実施形態において、有機溶媒は、モノエチレングリコール及び他の一級アルコールを含む群から選択され、好ましくはモノエチレングリコールである。
本発明の他の実施形態において、上記混合物は、約190℃〜約220℃の範囲の温度に加熱される。
本発明の更に別の実施形態において、本製造方法は、約95%〜約99.5%の範囲の収率を与える。
本発明の更に別の実施形態において、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールは、HPLC法により測定される純度が約97.0%〜約99.5%の範囲である。
a)式(II)の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノールとカリウム塩とを有機溶媒中で反応させ、混合物を得る工程と、
c)上記混合物を水で希釈し、水相を得る工程と、
d)上記水相を酸性試薬で酸性化し、濾過することにより、式(I)の1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る工程と、
e)式(I)の1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールと試薬とを有機溶媒中で反応させ、塩を得る工程と、
を含む、製造方法に関する。
本発明の更に別の実施形態において、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールの塩は、HPLC法により測定される純度が約98.0〜約99%の範囲である。
スキーム(I)は、[1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノール]及びそのコハク酸塩、すなわち1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノールの合成方法を示す:
清潔なフラスコに、窒素雰囲気下で、1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノール250g、エチレングリコール1リットル、ポリエチレングリコール−400 100g、及び水酸化カリウム350gを添加する。次いで、反応混合物を窒素下で約3〜4時間かけて約195〜200℃に昇温し、加熱する。次いで、この温度を24時間継続して保持する。反応混合物の温度を約50℃に下げて水で希釈し、トルエン1リットルで抽出する。トルエンを濃縮し、未反応の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノール約95g〜約100gを得る。次いで、水層をpH4に酸性化して、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る。混合物を約75℃〜約80℃の温度で8時間乾燥し、HPLCにより測定される純度が99.25%の1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る(125〜130g)。未反応の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノールの回収率に基づく収率は98%である。
洗浄したフラスコに、1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノール250g、エチレングリコール1.5リットル、ポリエチレングリコール−400 100g、及び水酸化カリウム400gを窒素雰囲気下で一度に添加する。次いで、反応混合物を窒素下で加熱する。まず、3〜4時間かけて温度を約195〜200℃に上昇させる。次いで、その温度を48時間継続して保持する。反応混合物の温度を約50℃に下げた後、水で希釈し、トルエン1リットルで抽出する。トルエンを濃縮し、未反応の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノール約45gを得る。次に、水層をpH4に酸性化し、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る。混合物を約75℃〜約80℃の温度で8時間乾燥し、約180g〜約195gの量の1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを、HPLCにより測定される純度が99%を超える純度で得る。未反応の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノールの回収率に基づく収率は97%である。
清潔なフラスコに、1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノール250g、エチレングリコール1.25リットル、ポリエチレングリコール−400 100g、及び水酸化カリウム350gを窒素雰囲気下で一度に添加する。次いで、反応混合物を窒素下で加熱し、3〜4時間の間、約195〜200℃に昇温する。次いで、その温度を36時間継続して保持する。反応混合物の温度を約50℃まで下げ、その後、水で希釈し、トルエン1リットルで抽出する。トルエンを濃縮し、未反応の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノール約55gを得る。次いで、水層をpH4に酸性化して、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る。混合物を約75℃〜約80℃の温度で8時間乾燥する。約175g〜約200gの範囲の量の1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを、HPLC法による純度が99%を超える純度で得る。未反応の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノールの回収率に基づく収率は97%である。
清潔なフラスコに、1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチル)シクロヘキサノール250g、エチレングリコール1リットル、ポリエチレングリコール−400 100g、及びカリウムtert−ブトキシド605gを窒素雰囲気下で1時間かけて加える。次いで、反応混合物を窒素下で加熱し、約3〜4時間かけて約195〜200℃に昇温する。次いで、その温度を24時間継続して保持する。反応混合物の温度を約50℃に下げ、その後水で希釈し、トルエン1リットルで抽出する。トルエンを濃縮し、未反応の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノール約85g〜約95gを得る。次いで、水層をpH4に酸性化し、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る。混合物を約75℃〜約80℃で8時間乾燥し、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを、HPLCにより測定される純度が99.00%超となる純度で得る(115〜120g)。未反応の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノールの回収率に基づく収率は96%である。
このようにして得られた1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールは塩に変換することができる。塩は、コハク酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩などを含む群から選択され、好ましくはコハク酸塩である。
1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールのコハク酸塩の合成方法は以下の通りである。
清潔なフラスコに、1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノール250g、エチレングリコール1リットル、ポリエチレングリコール−400 100g、及び水酸化カリウム350gを窒素雰囲気下で一度に添加する。次いで、反応混合物を窒素下で加熱する。最初は、温度を3〜4時間かけて約195〜200℃に上げる。次いで、その温度を24時間継続して保持する。反応混合物の温度を約50℃に下げ、水で希釈し、その後、トルエン1リットルで抽出する。トルエンを濃縮し、未反応の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノール約95g〜約100gを得る。次に、水層をpH4に酸性化し、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る。混合物を約75℃〜約80℃で8時間乾燥し、約125g〜約130gの量の1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る。1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールとコハク酸56gとを、アセトン水溶液(1:3)中、10〜50℃の温度で反応させて、個々の不純物が0.10%未満の薬学的に許容される塩である、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールのコハク酸塩(130g)を得る。
添付の特許請求の範囲の目的は、本発明の真の主旨及び範囲内に入るような全てのそのような変形例及び修正例を網羅することである。
Claims (9)
- 1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノール(式(I))の製造方法であって、
iii)前記混合物を水で希釈し、水相を得る工程と;
iv)前記水相を酸性試薬で酸性化し、濾過することにより、式(I)の1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る工程と、
を含む、製造方法。 - 前記有機溶媒は、モノエチレングリコール及びアルコールを含む群から選択される、請求項1に記載の製造方法。
- 前記i)の工程により得られる前記混合物はポリエチレングリコール−400を更に含む、請求項2に記載の製造方法。
- 前記水相の酸性化は、塩酸、リン酸、酢酸を含む群から選択される酸性試薬を含む群から選択される試薬を用いて、pH3〜pH5の範囲に調整する処理を含む、請求項1に記載の製造方法。
- HPLC法により測定される1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールの純度が、97.0%〜99.5%の範囲である、請求項1に記載の製造方法。
- 1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールの塩の製造方法であって、
a)式(II)の1−[2−(ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)エチルシクロヘキサノールと、水酸化カリウム及びカリウムt−ブトキシドを含む群から選択されるカリウム塩とを有機溶媒中で反応させ、混合物を得る工程と;
c)前記混合物を水で希釈し、水相を得る工程と;
d)前記水相を酸性試薬で酸性化し、濾過することにより、1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールを得る工程と;
e)1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールと試薬とを有機溶媒中で反応させ、塩を得る工程と、
を含む、製造方法。 - 前記a)の工程の有機溶媒は、モノエチレングリコール及びアルコールを含む群から選択される、請求項6に記載の製造方法。
- 前記試薬は、コハク酸、フマル酸、シュウ酸を含む群から選択される、請求項6に記載の製造方法。
- HPLC法により測定される1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−シクロヘキサノールの塩の純度が、98.0%〜99%の範囲である、請求項6に記載の製造方法。
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