JP2008273937A - 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール−ブト−３−エニル）−アミノ化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ジメチル−(３−アリール−ブト−３−エニル)−アミノ化合物、その製造方法並びにこの化合物を医薬として使用する方法を提供する。
【解決手段】式１
Figure 2008273937

のジメチル−(３−アリール−ブト−３−エニル)−アミノ化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミノ化合物、その製造方法並びにこの化合物を医薬として使用する方法に関する。
慢性及び非慢性苦痛症状の処置は、医薬に於て極めて重要である。現在、アヘン系ではない別の良好に作用する苦痛治療に対して世界的に要求がある。慢性及び非慢性苦痛症状
の患者に対応するかつ目的に合せた処置に対する緊急の治療要求 − 但しこれは患者に対して効果があり、十分な苦痛治療を意味する − が侵害受容(nociception) に対して適用
される鎮痛剤の分野又は基礎研究の分野に最近見られる多数の自然科学の研究で明示されている。
オピオイドは、一連の副作用、たとえば嗜癖及び依存性、呼吸抑圧、胃腸阻害作用及び便秘を引き起こすにもかかわらず、これは数年来苦痛治療のために鎮痛薬として使用される。したがってこれは特別の予防措置、たとえば特別な処方箋下にしか比較的長い期間にわたって又は比較的高い投薬量で投与することができない（グッドマン(Goodman) 、ギルマン(Gilman)、"The Pharmacological Basisof Therapeutics", Pergaman Press, New York (1990) 。
トラマドールハイドロクロライド （１ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕 -１-(３- メトキシフエニル）シクロヘキサノール、ハイドロクロライド は、
中枢性鎮痛剤の中で特殊な立場をとる。というのはこの有効物質がオピオイドに対する公知の副作用を有せずに著しい苦痛阻止を引き起こすからである。(J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(1993)) 。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び（−)-対掌体の同一量からなる。生体内で有効物質は、代謝物、ｏ- デスメチル- トラマドールを生じる。このトラマドールも同様に対掌体混合物として存在する。実験から、トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物の対掌体は鎮痛作用に関与することが明らかである。
(J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275(1992)) 。
本発明による課題は、鎮痛に有効な物質の開発にあり、この物質はオピオイドの典型的な副作用を生じない強い苦痛の治療に適することである。更に開発すべき物質は、トラマドールでの治療の間多くの場合生じる副作用、たとえば悪心及び嘔吐作用を有してはならない。
本発明者は、特定のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミンによって開発すべき物質にある多くの要求が満たされることを見い出した。この物質は、トラマドールに比して強く際立った鎮痛作用を有する点で優れている。
したがって本発明の対象は、その塩基の形にあるか又は生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、対掌体又はラセミ体としての式Ｉ
Figure 2008273937
（式中、
Ｒ１ はＣ１−５-アルキルであり、Ｒ２ はＨ又はＣ１−５-アルキルを示すか又はＲ１及びＲ２ は一緒になって-(ＣＨ２)２−４-、-(ＣＨ２)２-ＣＨＲ７ 又は -ＣＨ２-ＣＨ Ｒ７-ＣＨ２-であり、
Ｒ３ はＨ又はＣ１−５-アルキルを示し、
Ｒ４ はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３ 、Ｏ- ＣＦ３ 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ を示し、
Ｒ５ はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３、Ｏ- ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ であり、
Ｒ６ はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、
ＣＦ３ 、Ｏ- ＣＦ３ 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ を示し、
但し、基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６ のうちの２つはＨであるか、あるいは
Ｒ４ 及びＲ５ は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)− Ｓ−を示し、但し、Ｒ６ はＨである又は
Ｒ５ 及びＲ６ は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ１０）＝ＣＨ−を示し、
但しＲ４ はＨであり、
Ｒ７ はＣ１−８-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベ ンジル、ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示し、
Ｒ８ はＣＯ- Ｃ１−５-アルキル、ＰＯ（Ｏ- Ｃ１−４-アルキル)２、ＣＯ−Ｃ６ Ｈ４- Ｒ１１、ＣＯ（Ｏ−Ｃ１−５-アルキル）、ＣＯ−ＣＨＲ１２−ＮＨＲ１３、ＣＯ−ＮＨ −Ｃ６ Ｈ３−（Ｒ１４)２あるいは非置換の又は置換されたピリジル- 、チエニル - 、チアゾイル- 又はフエニル基を示し、
Ｒ９ はＨ又はＣ１−４-アルキルを示し、
Ｒ１０はＨ又はＣ１−３-アルキルを示し、
Ｒ１１はＯＣ（Ｏ)-Ｃ１−３-アルキルをオルト位で又はＣＨ２-Ｎ-(Ｒ１５)２をメタ- 又はパラ- 位で示し、
この際Ｒ１５はＣ１−４-アルキル又は２個のＲ１５はＮと一緒になって４- モルホリ ノ- 基を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は同一か又は異なり、Ｈ、Ｃ１−６-アルキル又はＣ３−８-シクロアル キル又はＲ１２及びＲ１３は一緒になって-(ＣＨ２)３−８-を示し、
Ｒ１４はＨ、ＯＨ、Ｃ１−７-アルキル、Ｏ- Ｃ１−７-アルキル、フエニル、Ｏ- アリ ール、ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示し、
但し２個のＲ１４は同一か又は異なっている。）
のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物〔但し、式Ｉの化合物のラセミ体（式中Ｒ１ 及びＲ２は一緒になって-(ＣＨ２)３-であり、Ｒ３,Ｒ４ 及びＲ６ はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３ である。）は除かれる。〕である。
好ましいジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１ がＣ１−３-アルキルであり、Ｒ２ がＨ又はＣ１−３-アルキルを示し、又 はＲ１ 及びＲ２は一緒になって-(ＣＨ２)２−４-又は-(ＣＨ２)２-ＣＨＲ７ を示し、 Ｒ３ がＨ又はＣ１−３-アルキルを示し、
Ｒ４ がＨ、ＯＨ、ＣＦ３ 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ を示し、
Ｒ５ がＨ、ＯＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＨ Ｆ２ 、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ であり、
Ｒ６ がＨ、ＯＨ、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ又は ＯＲ８ を示し、
但し、基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６ のうちの２つがＨであり、あるいは
Ｒ４ 及びＲ５ が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)− Ｓ−を示し、但しＲ６ がＨであり、又は
Ｒ５ 及びＲ６ が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ１０）＝ＣＨ−を示し、但 しＲ４ がＨであり、
Ｒ７ がＣ１−４-アルキル、ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示す。）に相当する。
特に式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物〔式中、Ｒ１ がＣＨ３又はＣ３ Ｈ７ 、Ｒ２がＨ、ＣＨ３ 又はＣＨ２ ＣＨ３であり、又はＲ１ 及びＲ２ は一緒になって-(ＣＨ２)２−３-又は-(ＣＨ２)２-ＣＨＲ７ を示し、
Ｒ３ がＨ、ＣＨ３ 又はＣＨ２ＣＨ３ を示し、
Ｒ４ がＨ又はＯＨ、Ｒ５ がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＣＨＦ２ 又はＯＲ８ 、Ｒ６がＨ、ＯＨ又はＣＦ３ を示し、但し、基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６の２つがＨであるか、又は
Ｒ４ 及びＲ５ が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３)−Ｓ−であり、但しＲ６ がＨであるか、又は
Ｒ５ 及びＲ６ が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−を示し、但し
Ｒ４ がＨであり、
Ｒ８ がオルト位でＣＯ−Ｃ６ Ｈ４-Ｒ１１（Ｒ１１はＯＣ（Ｏ)-Ｃ１−３-アルキルである。）を示す。〕が適する。特に好ましくはＲ１ がＣＨ３、Ｒ２ がＨ又はＣＨ３ を示すか又はＲ１及びＲ２ が一緒になって-(ＣＨ２)２−３-又は-(ＣＨ２)２-ＣＨ（ＣＨ３)- であり、
Ｒ３ がＨ又はＣＨ３ を示し、
Ｒ４ がＨであり、Ｒ５ がＯＨ又はＯＲ８を示し、Ｒ６ がＨであり、Ｒ８ はオルト位でＣＯ−Ｃ６ Ｈ４-Ｒ１１（Ｒ１１はＯＣ（Ｏ)-ＣＨ３ である。）を示すジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物である。
もう１つの本発明の対象は、式Ｉ
〔式中、Ｒ１ はＣ１−５-アルキルであり、Ｒ２ はＨ又はＣ１−５-アルキルを示すか又 はＲ１及びＲ２ は一緒になって-(ＣＨ２)２−４-、-(ＣＨ２)２-ＣＨＲ７ 又は−ＣＨ ２-ＣＨＲ７-ＣＨ２-であり、
Ｒ３ はＨ又はＣ１−５-アルキルを意味し、
Ｒ４ はＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３ 、
Ｏ- ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示し、
Ｒ５ はＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＨＦ２ 、 ＣＦ３、Ｏ- ＣＦ３、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ６ はＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３ 、
Ｏ- ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示し、
但し基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６ のうちの２つはＨであるか、あるいは
Ｒ４ 及びＲ５ は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)− Ｓ−を示し、但しＲ６ はＨであるか、あるいは
Ｒ５ 及びＲ６ は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ１０）＝ＣＨ−を示し、但 しＲ４ はＨであり、
Ｒ７ はＣ１−８-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベ ンジル、ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示し、
Ｒ９ はＨ又はＣ１−４-アルキル、Ｒ１０はＨ又はＣ１−３-アルキルを示し、この際式 Ｉの化合物（式中Ｒ１及びＲ２ は一緒になって-(ＣＨ２)３-を示し、Ｒ３,Ｒ４ 及 びＲ６はＨであり、Ｒ５ はＯＣＨ３ である。）は除かれる。〕
のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物を製造する方法に於て、式ＩＩ
Figure 2008273937
のβ- ジメチルアミノケトンを式ＩＩＩ
Figure 2008273937
（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
の金属有機化合物と反応させ、式ＩＶ
Figure 2008273937
の第三アルコールとし、次いでこれを脱水して、式Ｉの化合物とすることを特徴とする、上記製造方法である。
β- ジメチルアミンケトンと式ＩＩＩのグリニヤール化合物（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩを示す。）との又は式ＩＩＩのリチウム有機化合物との反応を、脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で−７０℃〜＋６０℃の温度で実施することができる。グリニヤール化合物との反応は、キャリヤー剤、好ましくは１，２- ブロモエタンの添加下又は無添加下に行われる。式ＩＩＩのリチウム有機化合物は式ＩＩＩの化合物（式中ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示す。）とたとえばｎ- ブチルリチウム／ヘキサン- 溶液との反応によりハロゲン／リチウム交換によって得ることができる。
式ＩＶの得られた第三アルコールを、酸、特にギ酸又は塩酸で０〜１００℃の温度で脱水することができる。
更なる本発明の対象は、式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物（式中、Ｒ１ がＣ１−５-アルキルであり、Ｒ２ がＨ又はＣ１−５-アルキルを示し、又はＲ１ 及びＲ２が一緒になって-(ＣＨ２)２−４-、-(ＣＨ２)２-ＣＨＲ７ 又は -ＣＨ２-ＣＨＲ７-ＣＨ２-を示し、
Ｒ３ がＨ又はＣ１−５-アルキルを示し、
基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６ のうちの１つがＯＨを示し、他の２つの基がＨであり、
Ｒ７ がＣ１−８-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示す。）を製造する方法に於て、式Ｉの化合物（式中、基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６のうちの１つがＯ−ＣＨ３ を示し、他の２つの基がＨである。）とジイソブチルアルミニウムヒドリドとを反応させるか式Ｉの化合物（式中基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６のうちの１つがＯ- ベンジルを示し、他の２つの基がＨである。）を還元脱ベンジル化することを特徴とする上記製造方法である。
ジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン- 化合物とジイソブチルアルミウニムヒドリドとの反応を常法で芳香族炭化水素、たとえばトルエン中で６０℃〜１３０℃の温度で実施する（Synthesis １９７５，６１７；ドイツ特許第２４０９９９０号明細書、ドイツ特許第２４０９９９１号明細書；Chem.
Abstr. ８４，５９８６２（１９７４））。
本発明の式Ｉの化合物（式中基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６ はＯ- ベンジルを示す。）の還元脱ベンジル化を、担体、たとえば活性炭上に担持された白金又はパラジウムの存在下で、水素によって溶剤、たとえば酢酸又はＣ１−４-アルキルアルコール中で１〜１００バールの圧力及び２０℃〜１００℃の温度で実施することができる。
一般式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物（式中、芳香族置換基Ｒ４,Ｒ５ 及びＲ６１個又はそれ以上はＯＲ８ を示し、ＯＲ８ はホスフアート- 、カルボナート- 、カルバマート- 、カルボキシラート- 又はアリールオキシ- 又はヘテロアリールオキシ基である。）を、アルカリ塩の形の式Ｉの対応するジメチル -〔３-(ヒドロキシ- フエニル)-ブト -３- エニル〕- アミン化合物（式中Ｒ４,Ｒ５ 及び（又は）Ｒ６ はＯＨ- 基を示す。）とアルキルクロロホルミアートと、アリール- 又はヘテロアリールイソシアナートと、カルボン酸クロライド又はアリール- 又はヘテロアリールハロゲニドとの反応によって得ることができる。この反応を常法で溶剤、たとえばトルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で−１５℃〜＋１１０℃の温度で実施する (Drugs of the Future 16,443(1991) ; J. Med. Chem. 30, 2008(1989) und 32, 2503(1989) ; J. Org. Chem. 43, 4797 (1978) ; Tetrahedron Lett.1977, 1571 ; J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968)) 。アリール- 又はヘテロアリールハロゲニドとの反応を、触媒として銅粉末及び（又は）ハロゲン化銅（Ｉ）の添加下に実施する。
式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物（式中ＯＲ８ はα- アミノカルボキシラート基である。）は、式Ｉの対応するジメチル- 〔３-(ヒドロキシ- フエニル)-ブト -３- エニル〕- アミン化合物（式中Ｒ４,Ｒ５ 及び（又は）Ｒ６ はＯＨ- 基を示す。）と対応する２- ｔ- ブトキシカルボニル- アミノ- カルボン酸とをトリエチルアミン及びカップリング試剤、たとえばベンゾトリアゾール -１- イル- オキシ- トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフアートの使用下に溶剤、たとえばジクロロメタン中で得られる。
本発明による式Ｉの化合物を生理学的に相容な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２- ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸塩の製造に水性溶液の形でトリメチルクロロシランが適する。
本発明による化合物はすぐれた鎮痛作用を有し、毒物学上危険がない。したがってこれは医薬有効物質として適する。したがって本発明の対象は、式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル) アミン化合物を有効物質として医薬中に、好ましくは鎮痛剤中で有効物質として使用する方法である。
本発明の薬剤は、少なくとも１種のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物と共に、賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選択及びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内又は局所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼の感染に投与しなければならないかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。デポー製剤の形で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での式Ｉの本発明による化合物は、適する経皮適用製剤である。経口又は経皮適用の製剤形態は、式Ｉの本発明の化合物を徐々に遊離することができる。
患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類、病気の徴候及び重さの度合いにしたがって変化する。一般に少なくとも１種の式Ｉのジメチル-(３- アリール--ブト -３- エニル)-アミン化合物１０〜５００ｍｇ／ｋｇを投与する。
［実施例］
エーテルの記載は、ジエチルエーテルを示す。
カラムクロマトグラフィーの固定相としてイー・メルク社（ダルムシュタット）ノシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用する。
薄層クロマトグラフィー試験をＨＰＴＬＣ- 既成プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４（イー・メルク社、ダルムシュタット）を用いて行う。
ラセミ体分離をキラセル(Chiracel)ＯＤカラム(Daicel Chemical Industries,ＬＴＤ社製）で実施する。
クロマトグラフィー法に対する溶離剤の混合割合を容量／容量で記載する。
〔例１〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１）
１．段階：
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（２）
マグネシウムチップ２７．０ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中で攪拌し、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン２０７．６ｇ（１．１１ｍｏｌ）を滴下する。１時間還流煮沸し、次いで５〜１０℃に冷却する。次いでこの温度でテトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された（ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１２８．３０ｇ（０．８９モル）を滴下する。反応混合物を放置し、次いで５〜１０℃に冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液３００ｍｌの添加後エーテル４００ｍｌで希釈する。相の分離後、２回エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留して除去する。得られた残留物を２- ブタノン３．２ｌ中に取り、トリメチルクロロシラン１２０．６０ｇ（１．１１モル）及び水２０ｍｌを加える。融点１９８〜１９９℃のハイドロクロライド（２）１２１．５ｇ（理論値の３８％）が得られる。
２．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１）
ハイドロクロライド（２）２００ｇ（０．６９モル）を、濃塩酸１ｌ中に溶解し、室温で放置する。塩酸を減圧蒸留して除去する。残留物を氷水１ｌ中に溶解し、１０モル苛性ソーダ溶液でｐＨ- 値１３を調整する。エーテルで抽出し、有機相を乾燥し、溶剤の蒸留除去した後、粗生成物１６２ｇが得られ、これを再結晶によって精製する。融点１６９〜１７０℃のハイドロクロライド（１）７９ｇ（理論値の４２％）が得られる。
〔例２〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（３）
２０％ジイソブチルアルミニウムヒドリド- 溶液（トルエン中）１．６ｌに室温でトルエン３６０ｍｌ中に溶解された（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン１８２ｇを滴下する。次いで１１時間還流加熱する。０℃に冷却後エタノール４５０ｍｌを冷却下に滴下する。次いで１５分攪拌し、トルエン１ｌで希釈する。その後エタノール／水混合物（１：１）４５０ｍｌを冷却下に滴下する。室温で１時間攪拌後、沈澱した水酸化アルミニウムを吸引濾取し、有機相から溶剤を蒸留除去する。粗塩基１６７ｇ（理論値の９７．６％）が得られ、これをアセトン１．６７ｌ中に溶解し、濃塩酸６５ｍｌを加える。融点１６１〜１６２℃のハイドロクロライド（３）１５２ｇ（理論値の７６％）が晶出する。
〔例３〕
（３）の対掌体：
（＋)-（Ｚ)-（Ｓ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロフエニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（＋３）
及び
（−)-（Ｚ)-（Ｒ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（−３）
例２に従って得られたハイドロクロライド（３）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と反応させて、融点１６６〜１６７℃のハイドロクロライドを単離する。
（＋３）：収率：理論値の４２％
〔α〕ＲＴ Ｄ ＝＋３．６ｏ（ｃ＝１．０４；メタノール）
（−３）：収率：理論値の４４％
〔α〕ＲＴ Ｄ ＝−３．６ｏ（ｃ＝１．０４；メタノール）
〔例４〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-２- アセトキシ- 安息香酸 -３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエニルエステル、ハイドロクロライド
（４）
例２に従って製造されたハイドロクロライド（３）からジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基０．６７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７ｍｌ中に溶解し、乾燥ジクロロメタン３ｍｌ中に溶解された２- アセチル- ベンゾイル- クロライド０．６ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を室温で加える。室温で２０時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、水性相を２回ジクロロメタン１０ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、粗生成物１．１ｇが得られ、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。エーテルで溶離して、塩基０．６８ｇを生じる。これからエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いて、融点８６〜８８℃のハイドロクロライド（４）０．６８ｇ（理論値の５４％）が得られる。
〔例５〕
（Ｅ)-（ＲＳ)- [ ３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（５）
例１（第１段階）からの（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１）７５ｇ（０．２６ｍｏｌ）を濃ギ酸１ｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後得られる((Ｚ)-異性体（２）：（Ｅ)-異性体（５）＝６：４）。粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基２０ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１３９〜１４０℃のハイドロクロライド（５）１８．４ｇ（理論値の２６％）が得られる。
〔例６〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（６）
例５に従って製造された（５）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基から、例２に記載した条件下にハイドロクロライド（６）が理論値の７３％及び融点８０℃で得られる。
〔例７〕
（６）の対掌体：
（＋)-（Ｅ)-（Ｒ）−３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（＋６）
及び
（−)-（Ｅ)-（Ｓ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（−６）
例６に従って得られたハイドロクロライド（６）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体キラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と反応させて、融点１５４〜１５５℃のハイドロクロライドを単離する。
（＋６）：収率：理論値の４２％
〔α〕ＲＴ Ｄ ＝＋３６．３ｏ（ｃ＝０．９６；メタノール）
（−６）：収率：理論値の４４％
〔α〕ＲＴ Ｄ ＝−３３．７ｏ（ｃ＝１．０７；メタノール）
〔例８〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-４- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（７）
１．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(４- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（８）
（ＲＳ)-ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン及び１- ブロモ -４- メトキシ- ベンゼンから出発して例１（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(４- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライドが４４％の収率で及び１８８〜１８９℃の融点で得られ、これを例１（第２段階）に記載した条件下で濃塩酸を用いて（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(４- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（８）に変える。化合物（８）が淡黄色油状物として４６％の収率で得られる。
２．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-４- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（７）
第１段階後に得られた塩基を例２に記載した条件下でハイドロクロライド（７）が理論値の７９％の収率で及び融点２０３℃で得られる。
〔例９〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- ｍ- トリル- ペント -３- エニル) アミン、ハイドロクロライド（９）
（ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン及び３- ブロモ- トルエンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミン -２- メチル -３-(ｍ- トリル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライドが２４％の収率で及び１５４〜１５５℃のこれを例１（第２段階）に記載した条件下で濃塩酸を用いて（Ｚ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- トリル- ペント -３- エニル)-アミン、ハイドロクロライド（９）に変える。化合物（９）が３６％の収率（使用されたアルコールに対して）及び１７２℃の融点で得られる。
〔例１０〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- ｍ- トリル−ペント -３- エニル) アミン、ハイドロクロライド（１０）
例９に従って製造された（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル -３-(ｍ- トリル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライドから出発して、例５中に記載した条件下でハイドロクロライド（１０）を３６％の収率及び１５３℃の融点で得られる。
〔例１１〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１１）
１．段階：
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１２）
Org. React. 35, 513 (1988)に従って３- ブロモベンズアルデヒド及びジメチルアミノ硫酸トリフルオライドから製造された１- ブロモ -３- ジフルオロメチル- ベンゼン７．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン１１０ｍｌ中に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中の１．６モルｎ- ブチルリチウム溶液３４ｍｍｏｌの添加後、１時間−７５℃で攪拌する。次いで乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解された（２ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン４．８ｇ（３４ｍｍｏｌ）を滴下する。２．５時間以内に反応混合物を室温に加温する。
後処理のために氷浴冷却下に５％塩酸６５ｍｌを、内部温度が１５℃を越えない様に滴下する。相分離後、有機相を５％塩酸４０ｍｌで抽出する。一緒にされた水性相を２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。塩基の遊離のために、濃苛性ソーダ溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。この方法で粗生成物７．８ｇが得られ、これをシリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝１：１を用いて溶離して、塩基４．８９ｇが得られる。これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水でハイドロクロライド（１２）４．６ｇ（理論値４４％）が１９４〜１９５℃の融点で得られる。
２．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチル- アミン、ハイドロクロライド（１１）
第１段階からの（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１２）１０ｇ（３２ｍｍｏｌ）を濃ギ酸１ｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後、粗塩基９．１ｇ（理論値の９７％）が得られ、これをシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基３．０ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン/ 水を用いて融点１６０〜１６１℃のハイドロクロライド（１ｌ）２．３ｇ（理論値の２４％）が得られる。
〔例１２〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-６- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- ナフト -２- オール、ハイドロクロライド（１３）
Chirality 6, 389 (1994) に従って製造された（１ＲＳ，２ＲＳ)-６-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- ヒドロキシ -２- メチル- プロピル)-ナフト -２- オール、ハイドロクロライドから例１（第２段階）に記載した条件下でハイドロクロライド（１３）が３９％の収率で、２０７〜２０８℃の融点で得られる。
〔例１３〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ヘキシ -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１４）
及び
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ヘキシ -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１５）
（２ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -１- オン及び１- ブロモ- プロパンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ヘキサン -３- オール、ハイドロクロライド（１６）が８１％の収率及び１３１〜１３２℃の融点で得られる。化合物（１６）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。この方法で得られた（Ｚ）／（Ｅ)-異性体混合物から成る粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、（Ｅ)-化合物（１４）の塩基７ｇ及び（Ｚ)-化合物（１５）の塩基１７ｇを生じる。この塩基を２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライドに変える。
（１４） 収率：５．９ｇ（理論値の２１％）
融点：１５４℃
（１５） 収率：１５．８ｇ（理論値の５６％）
融点：１１０〜１１２℃
〔例１４〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ブト -１- エニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（１７）
例１３に従って製造された（１４）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基から、例２に記載した条件下にハイドロクロライド（１７）が理論値の８６％及び融点２１４℃で得られる。
〔例１５〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ブト -１- エニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（１８）
例１３に従って製造された（１５）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを重量除去する。得られた塩基から、例２に記載した条件下にハイドロクロライド（１８）が理論値の８６％及び融点１２０〜１２１℃で得られる。
〔例１６〕
（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- プロピル- ブト -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１９）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-ペンタン -１--オン及びヨウ化メチルから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-３- ジメチルアミノメチル -２-(３- メトキシ- フエニル)-ヘキサン -２- オール、ハイドロクロライド（２０）が７６％の収率及び１３７〜１３８℃の融点で得られる。化合物（２０）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸３００ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基２４ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（１９）２３．１ｇ（理論値の７４％）が融点１２０〜１２１℃で得られる。
〔例１７〕
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ビニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２１）
１．段階：
（１ＲＳ，２ＳＲ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（２２）
（ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -１- オン及びヨウ化メチルから出発して例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-４- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-３- メチル- ブタン -２- オール、ハイドロクロライド（２３）が４０％の収率及び１７８〜１７９℃の融点で得られる。化合物（２３）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。塩基２３．１ｇ（０．１モル）を、例２に従ってジイソブチルアンモニウムヒドリドと反応させる。この方法でハイドロクロライド（２２）１８．５ｇ（理論値の７１％）が１８３−１８４℃の融点で得られる。
２．段階：
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ビニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２１）
第１段階からのハイドロクロライド（２２）１０ｇ（３７ｍｍｏｌ）を濃ギ酸１ｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後、粗塩基９．１ｇが得られる。これからアセトン中で濃塩酸を用いてハイドロクロライド（２１）７．５ｇ（理論値の８３％）が２２８〜２３０℃の融点で得られる。
〔例１８〕
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-２- メチル- プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２４）
１．段階：
（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２，４- ジメチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（２５）
（ＲＳ)- １- ジメチルアミノ -２，４- ジメチル- ペンタン -３- オン及び１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２，４- ジメチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（２６）が４４％の収率及び１８０〜１８１℃の融点で得られる。化合物（２６）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、淡黄色粘性油状物として塩基１９ｇ（理論値の７７％）が得られる。
２．段階：
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-２- メチル- プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２４）
第１段階で得られた塩基から、例２に記載した条件下でハイドロクロライド（２４）が理論値の８４％及び１７６〜１７７℃の融点で得られる。
〔例１９〕
（ＲＳ)-ジメチル -〔２-(４- ハリフルオロメチル- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（２７）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロペンタノン及び１- ブロモ -４- トリフルオロメチル- ベンゼンを例１（第１段階）に記載した条件下で反応させる。得られた粗生成物３０ｇを、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝５：１で溶離して塩基１１．６ｇが得られる。これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２１３〜２１４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペンタノール、ハイドロクロライド（２８）１２．０ｇ（理論値の２１％）に変える。ハイドロクロライド（２８）３２．４ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基９．６ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２１９〜２２０℃のハイドロクロライド（２７）８．９ｇ（理論値の２９％）が得られる。
〔例２０〕
（２７）の対掌体：
（＋)-（Ｓ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（＋２７）
及び
（−)-（Ｒ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（−２７）
（２７）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と反応させて融点２４４〜２４６℃のハイドロクロライドを製造する。
（＋２７）：収率：理論値の４２％
〔α〕ＲＴ Ｄ ＝＋３３．８ｏ（ｃ＝１．００；メタノール）
（−２７）：収率：理論値の４４％
〔α〕ＲＴ Ｄ ＝−３４．３ｏ（ｃ＝１．０６；メタノール）
〔例２１〕
（ＲＳ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（２９）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン及び１- ブロモ -２- メトキシ- ベンゼンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(２- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３０）が４７％の収率で得られる。（３０）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。塩基３０．０ｇ（０．１モル）を、例２に従ってジイソブチルアンモニウムヒドリドと反応させる。（１ＲＳ，２ＲＳ)-２-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロ- ヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（３１）２２．７ｇ（理論値の７８％）が１６８〜１７０℃の融点で得られる。化合物（３１）２８．６ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離する。塩基２１ｇが得られ、これからアセトン中で濃ギ酸を用いてハイドロクロライド（２９）１８．６ｇ（理論値の６９％）が１６８℃の融点で得られる。
〔例２２〕
（２９）の対掌体：
（−)-（Ｒ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−２９）
及び
（＋)-（Ｓ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋２９）
（２９）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃ギ酸と反応させて、融点２７１〜２７２℃のハイドロクロライドを単離する。
（＋２９）：収率：理論値の４３％
〔α〕ＲＴ Ｄ ＝＋２４．１ｏ（ｃ＝０．９６；メタノール）
（−２９）：収率：理論値の４４％
〔α〕ＲＴ Ｄ ＝−２３．５ｏ（ｃ＝０．９４；メタノール）
〔例２３〕
（ＲＳ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（３２）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン及び１- ブロモ -４- トリフルオロメチル- ベンゼンを例１（第１段階）に記載した条件下で反応させる。得られた粗生成物３０ｇを、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝５：１で溶離して塩基１８．９ｇが得られる。これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２３４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３３）１６．４ｇ（理論値の３７％）に変える。ハイドロクロライド（３３）３３．７ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離する。塩基１２．３ｇを生じ、これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２０５〜２０６℃のハイドロクロライド（３２）１０．４ｇ（理論値の３２．５％）が得られる。
〔例２４〕
（ＲＳ)-ジメチル- 〔２-(２- メチル- ベンゾ〔ｂ〕チオフエン -４- イル)-シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（３４）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン及び４- ブロモ -２- メチル- ベンゾ〔ｂ〕チオフエンを例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテル及びキャリヤー試剤として１，２- ジブロモメタンの使用下に反応させる。得られた粗生成物２５ｇを、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝１：１で溶離して塩基１２．６ｇが得られる。これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２０４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(２- メチル- ベンゾ〔ｂ〕チオフエン -４- イル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３５）１０．４ｇ（理論値の２９％）に変える。ハイドロクロライド（３５）３４．０ｇを例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。この方法で得られた粗塩基（２８．４ｇ）をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。エーテルで溶離して、塩基１７．５ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１７９〜１８２℃のハイドロクロライド（３４）１５．２ｇ（理論値の５４．８％）が得られる。
〔例２５〕
（−)-（３Ｓ，６Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−３６）
及び
（＋)-（３Ｒ，６Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋３６）
１．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３７）
１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン９５ｍｌ（７５０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン４２５ｍｌ中に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中の１．６モルｎ- ブチルリチウム溶液７５０ｍｍｏｌの添加後、１時間−７５℃で攪拌する。次いで乾燥テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中に溶解された（２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -
５- メチル- シクロヘキサノン８２ｇ（４８４ｍｍｏｌ） − これは３- メチルシクロヘ
キサノン、ジメチルアミンハイドロクロライド及びパラホルムアルデヒドから氷酢酸中で
製造される − を滴下する。２．５時間以内に反応混合物を室温に加温する。
後処理のために氷浴冷却下に水２００ｍｌを、内部温度が１５℃を越えない様に滴下する。相分離後、有機相を酢酸エチルエステル５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、残留物をアセトン７００ｍｌ中に溶解し、トリメチルクロロシラン／水を加える。４−５℃で融点１７３〜１７５℃のハイドロクロライド（３７）６７ｇ（理論値の４８％）が晶出する。
２．段階：
（３７）の対掌体：
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（＋３７）
及び
（−)-（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（−３７）
（３７）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水との反応によって融点１５１〜１５３℃のハイドロクロライドを単離する。
（＋３７）：収率：理論値の４３％
〔α〕ＲＴ Ｄ ＝＋３６．４ｏ（ｃ＝１．０１；メタノール）
（−３７）：収率：理論値の４４％
〔α〕ＲＴ Ｄ ＝−３７．７ｏ（ｃ＝１．０１；メタノール）
３．段階：
（−)-（１Ｒ，４Ｓ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-４- メチル- シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（−３８）
及び
（＋)-（１Ｓ，４Ｒ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-４- メチル- シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（＋３８）
第２段階からのメトキシ化合物（−３７）及び（＋３７）を、例５に記載した条件下でハイドロクロライド（＋３８）及び（−３８）に理論値の８７％の収率で及び１２２〜１２３℃の融点で変える。
４．段階：
（−)-（３Ｓ，６Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−３６）
及び
（＋)-（３Ｒ，６Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋３６）
第３段階によって得られた塩基から、例２に記載した条件下でジイソブチルアルミニウムヒドリドと反応させ、次いで２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水でハイドロクロライドを沈澱させて、ハイドロクロライド（−３６）及び（＋３６）が、理論値の７９％の収率で及び１３１〜１３３℃の融点で得られる。
（−３６）：〔α〕ＲＴ Ｄ ＝−７５．５ｏ（ｃ＝０．９６；メタノール）
（＋３６）：〔α〕ＲＴ Ｄ ＝＋７７．７ｏ（ｃ＝１．０８；メタノール）
〔例２６〕
（−)-（Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−３９）
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド２８．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を濃ギ酸４５０ｍｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物からジクロロメタン／炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離し、これからアセトン中で濃塩酸を用いて２１６〜２１７℃の融点のハイドロクロライド（−３９）２１．８ｇ（理論値の８１．４％）が得られる。
（−３９）：〔α〕ＲＴ Ｄ ＝−９６．６ｏ（ｃ＝１．０４；メタノール）
〔例２７〕
（＋)-（Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋３９）
例２６に記載した条件下で（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド２８．８ｇ（０．１ｍｏｌ）から、２１６〜２１７℃の融点のハイドロクロライド（＋３９）２１．８ｇ（理論値の８１．４％）が得られる。
（＋３９）：〔α〕ＲＴ Ｄ ＝＋８９．０ｏ（ｃ＝０．９９；メタノール）
［薬理学的試験］
マウスでのライスング(Writhing)に於ける痛覚麻痺試験
本発明による化合物の鎮痛作用をフエニルキノン- 誘発されたライスング- テスト−これはＩ．Ｃ．ヘンダーショット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス
(Forsaith)、J. Pharmacol. Exptl. Ther.１２５，２３７ー２４０（１９５９）に従って
変えられている − でマウスで試験する。体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウ
スを使用する。物質投薬量につき各１０匹の動物は、本発明による化合物の経口投与３０分後にマウス１匹につき０．０２％水性フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセーホフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に入れる。押ボタン係数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。フエニルキノンのみが投与された比較試験マウスに比してライスング- 反応の投薬量に依存する減少を退行分析（評価プログラノマルテンスＥＤＶ- サービス、エッケンタル）を用いてＥＤ５０- 値（ライスング反応の５０％阻害を有する有効量）を９５％信頼範囲で算出する。
すべてのテストされた本発明による化合物は、トラマドールに比して強い際立った鎮痛作用を示す。
結果を次表にまとめて示す。
表：マウスでのライスング- テストに於ける痛覚麻痺試験
上記例に従って製造された ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）
本発明の化合物
２ １．３７
３（＋）- 対掌体 ２．２５
３（−）- 対掌体 ０．９８
４ １．６４
１２ ０．９７
１３ ２．９６
１５ １．３３
１８ ２．０７
２０（＋）- 対掌体 １．４０
２２（−）- 対掌体 ２．１２
２４ １．３５
２５（−）- 対掌体 ０．９０
２６（−）- 対掌体 １．０４
２７（＋）- 対掌体 １．６０
比較：トラマドール ３．６８

Claims (8)

  1. その塩基の形にあるか及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、対掌体又はラセミ体としての式Ｉ
    Figure 2008273937
     （式中、
    Ｒ１ はＣ１−５-アルキルであり、
    Ｒ２ はＨ又はＣ１−５-アルキルを示すか、又はＲ１ 及びＲ２は一緒になって-(ＣＨ２)２−４-、-(ＣＨ２)２-ＣＨＲ７ 又は -ＣＨ２-ＣＨＲ７-ＣＨ２-であり、
    Ｒ３ はＨ又はＣ１−５-アルキルを示し、
    Ｒ４ はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３ 、Ｏ- ＣＦ３ 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ を示し、
    Ｒ５ はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３、Ｏ- ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ であり、
    Ｒ６ はＨ、ＯＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３ 、Ｏ- ＣＦ３ 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ を示し、
    但し、基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６ のうちの２つはＨであるかあるいは
    Ｒ４ 及びＲ５ は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)−Ｓ−を示し、但し、Ｒ６ はＨであるか又は
    Ｒ５ 及びＲ６ は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ１０) ＝ＣＨ−を示し、但し、Ｒ４ はＨであり、
    Ｒ７ はＣ１−８-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示し、
    Ｒ８ はＣＯ- Ｃ１−５-アルキル、ＰＯ（Ｏ- Ｃ１−４-アルキル)２、ＣＯ- Ｃ６ Ｈ４-Ｒ１１、ＣＯ（Ｏ- Ｃ１−５-アルキル) 、ＣＯ- ＣＨＲ１２- ＮＨＲ１３、ＣＯ- ＮＨ- Ｃ６ Ｈ３-（Ｒ１４)２あるいは非置換の又は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チアゾイル- 又はフエニル基を示し、
    Ｒ９ はＨ又はＣ１−４-アルキルを示し、
    Ｒ１０はＨ又はＣ１−３-アルキルを示し、
    Ｒ１１はＯＣ（Ｏ)-Ｃ１−３-アルキルをオルト位で又はＣＨ２-Ｎ-(Ｒ１５)２をメタ- 又はパラ- 位で示し、この際Ｒ１５はＣ１−４-アルキル又は２個のＲ１５はＮと一緒になって４- モルホリノ基を形成し、
    Ｒ１２及びＲ１３は同一か又は異なり、Ｈ、Ｃ１−６-アルキル又はＣ３−８-シクロアルキル又はＲ１２及びＲ１３は一緒になって-(ＣＨ２)３−８-を示し、
    Ｒ１４はＨ、ＯＨ、Ｃ１−７-アルキル、Ｏ- Ｃ１−７-アルキル、フエニル、Ｏ- アリール、ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示し、但し２個のＲ１４は同一か又は異なっている。）
    のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物〔但し、式Ｉの化合物のラセミ体（式中Ｒ１ 及びＲ２は一緒になって-(ＣＨ２)３-であり、Ｒ３,Ｒ４ 及びＲ６ はＨであり、Ｒ５はＯＣＨ３ である。）は除かれる。〕。
  2. Ｒ１ がＣ１−３-アルキルであり、Ｒ２ はＨ又はＣ１−３-アルキル を示し、又はＲ１及びＲ２ は一緒になって-(ＣＨ２)２-４-又は-(ＣＨ２)２-ＣＨＲ ７ を示し、
    Ｒ３ がＨ又はＣ１−３-アルキルを示し、
    Ｒ４ がＨ、ＯＨ、ＣＦ３ 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ を示し、
    Ｒ５ がＨ、ＯＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＨＦ２ 、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ であり、
    Ｒ６ がＨ、ＯＨ、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ８ を示し、
    但し、基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６ のうちの２つがＨであり、あるいは
    Ｒ４ 及びＲ５ が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)−Ｓ−を示し、但しＲ６ がＨであり、又は
    Ｒ５ 及びＲ６ が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ１０) ＝ＣＨ−を示し、但し Ｒ４ がＨであり、
    Ｒ７ がＣ１−４-アルキル、ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示す、請求項１記載の式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物。
  3. Ｒ１ がＣＨ３ 又はＣ３Ｈ７ 、Ｒ２ がＨ、ＣＨ３又はＣＨ２ ＣＨ３ であり、又はＲ１及びＲ２ は一緒になって-(ＣＨ２)２−３-又は-(ＣＨ２)２−ＣＨＲ７を示し、
    Ｒ３ がＨ、ＣＨ３ 又はＣＨ２ＣＨ３ を示し、
    Ｒ４ がＨ又はＯＨ、Ｒ５ がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＣＨＦ２ 又はＯＲ８ 、Ｒ６がＨ、ＯＨ又はＣＦ３ を示し、但し、基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６の２つがＨであるか、又はＲ４ 及びＲ５ が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３)−Ｓ−であり、但しＲ６ がＨであるか、又は
    Ｒ５ 及びＲ６ が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−を示し、但し
    Ｒ４ がＨであり、
    Ｒ８ がオルト位でＣＯ−Ｃ６ Ｈ４−Ｒ１１（Ｒ１１がＯＣ（Ｏ)-Ｃ１−３-アルキルである。）を示す、請求項１又は２記載の式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミノ化合物。
  4. Ｒ１ がＣＨ３ 、Ｒ２がＨ又はＣＨ３ を示すか又はＲ１ 及びＲ２が一緒になって-(ＣＨ２)２−３-又は-(ＣＨ２)２-ＣＨ（ＣＨ３)- であり、
    Ｒ３ がＨ又はＣＨ３ を示し、
    Ｒ４ がＨであり、Ｒ５ がＯＨ又はＯＲ８を示し、Ｒ６ がＨであり、Ｒ８ がオルト位でＣＯ−Ｃ６ Ｈ４ −Ｒ１１（Ｒ１１がＯＣ（Ｏ)-ＣＨ３ である。）を示す、請求項１〜３のいずれか１つに記載の式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物。
  5. 式Ｉ
    Figure 2008273937
     〔式中、Ｒ１ はＣ１−５-アルキルであり、Ｒ２ はＨ又はＣ１−５-アルキルを示すか又 はＲ１ 及びＲ２は一緒になって-(ＣＨ２)２−４-、-(ＣＨ２)２-ＣＨＲ７ 又は -ＣＨ ２-ＣＨＲ７-ＣＨ２-であり、
    Ｒ３ はＨ又はＣ１−５-アルキルを意味し、
    Ｒ４ はＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３ 、
    Ｏ- ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示し、
    Ｒ５ はＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＨＦ２ 、 ＣＦ３、Ｏ- ＣＦ３、Ｃｌ又はＦであり、
    Ｒ６ はＨ、Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ３ 、
    Ｏ- ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示し、
    但し、基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６ のうちの２つはＨであるか、あるいは
    Ｒ４ 及びＲ５ は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ９)− Ｓ−を示し、但しＲ６ はＨであるか、あるいは
    Ｒ５ 及びＲ６ は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ１０) ＝ＣＨ−を示し、但 しＲ４ はＨであり、
    Ｒ７ はＣ１−８-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベ ンジル、ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示し、
    Ｒ９ はＨ又はＣ１−４-アルキル、Ｒ１０はＨ又はＣ１−３-アルキルを示し、この際式 Ｉの化合物（式中Ｒ１及びＲ２ は一緒になって-(ＣＨ２)３-を示し、Ｒ３,Ｒ４ 及 びＲ６はＨであり、Ｒ５ はＯＣＨ３ である。）は除かれる。〕
    のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物を製造する方法に於て、式ＩＩ
    Figure 2008273937

    のβ- ジメチルアミノケトンを式ＩＩＩ
    Figure 2008273937
     （式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
    の金属有機化合物と反応させ、式ＩＶ
    Figure 2008273937

    の第三アルコールとし、次いでこれを脱水して、式Ｉの化合物とすることを特徴とする、上記製造方法。
  6. 式Ｉ
    Figure 2008273937
    （式中、Ｒ１ がＣ１−５-アルキルであり、Ｒ２ がＨ又はＣ１−５-アルキルを示し、又 はＲ１ 及びＲ２が一緒になって-(ＣＨ２)２−４-、-(ＣＨ２)２-ＣＨＲ７ 又は -ＣＨ ２-ＣＨＲ７-ＣＨ２-を示し、
    Ｒ３ がＨ又はＣ１−５-アルキルを示し、
    基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６ のうちの１つがＯＨを示し、他の２つの基がＨであり、
    Ｒ７ がＣ１−８-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ１−４-アルキル、Ｏ- ベ ンジル、ＣＦ３ 、Ｃｌ又はＦを示す。）
    のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物を製造する方法に於て、式Ｉの化合物（式中、基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６のうちの１つがＯ−ＣＨ３ を示し、他の２つの基がＨである。）とジイソブチルアルミニウムヒドリドとを反応させるか又は式Ｉの化合物（式中基Ｒ４,Ｒ５ 又はＲ６のうちの１つがＯ- ベンジルを示し、他の２つの基がＨである。）を還元脱ベンジル化することを特徴とする、上記製造方法。
  7. 請求項１記載のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物を有効物質として医薬中に使用する方法。
  8. 医薬が鎮痛剤である、請求項７記載の使用方法。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19830105C1 (de) * 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10025948A1 (de) * 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
DE10049483A1 (de) † 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10059413A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US6974839B2 (en) 2001-03-16 2005-12-13 Dmi Biosciences, Inc. Method of delaying ejaculation
DE10132747A1 (de) * 2001-07-05 2003-01-23 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen
DE10146275A1 (de) * 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
DE10261091A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
DE102005052588A1 (de) 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
DE102005061429A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxazol-Derivate
DK2046726T3 (da) * 2006-07-24 2010-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Fremstilling af (2R,3R)-3-3-methoxyphenyl)-N,N, 2-trimethylpentanamin
TWI448447B (zh) 2006-07-24 2014-08-11 Gruenenthal Chemie 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
EP2619174A4 (en) 2010-09-20 2014-05-14 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF L-PHENYL-3-DIMETHYLAMINOPROPANE DERIVATIVES
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470249A (en) * 1965-08-02 1969-09-30 Gruenenthal Chemie 1 - (m - hydroxyphenyl) - 2 - dialkylamino methyl - cycloalkenes and the salts thereof and the process of perparing the same
JPS5283818A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Takeda Chem Ind Ltd Novel cyclohexane derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3978129A (en) * 1972-01-28 1976-08-31 A. H. Robins Company, Incorporated Alkenyl- and alkanylamines
GB1502635A (en) * 1974-02-27 1978-03-01 Schering Ag Process for splitting steroid ethers
DE2409990C2 (de) * 1974-02-27 1982-11-25 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Meßwandler für Hochspannungsschaltanlagen mit Metallkapselung
US4173649A (en) * 1978-02-27 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Phenyl-2,4-pentadien-1-amines and method for inhibiting prostaglandin dehydrogenase
FR2559765B1 (fr) * 1984-02-16 1986-06-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la phenyl-3 propene-2 amine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
IT1213219B (it) * 1984-09-28 1989-12-14 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica.
US5430044A (en) * 1987-02-06 1995-07-04 Fisons Corporation Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
SE9202218D0 (sv) * 1992-07-22 1992-07-22 Kabi Pharmacia Ab Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470249A (en) * 1965-08-02 1969-09-30 Gruenenthal Chemie 1 - (m - hydroxyphenyl) - 2 - dialkylamino methyl - cycloalkenes and the salts thereof and the process of perparing the same
US3564100A (en) * 1965-08-02 1971-02-16 Gruenenthal Chemie Basically substituted cycloalkene compounds as antitussive agents
JPS5283818A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Takeda Chem Ind Ltd Novel cyclohexane derivatives

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Publication number Publication date
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