JP5866339B2

JP5866339B2 - 塩酸リトドリンの調製方法

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Publication number: JP5866339B2
Application number: JP2013506560A
Authority: JP
Inventors: ザノン，ジャコポ; リブラロン，ジョバンナ; ファヴェリ，カルラデ; アントンマーチンフーバー，フロリアン
Original assignee: ランドベックファーマシューティカルズイタリーエス．ピー．エー．
Priority date: 2010-04-29
Filing date: 2011-03-24
Publication date: 2016-02-17
Anticipated expiration: 2031-03-24
Also published as: JP2016026158A; IT1399912B1; WO2011134724A2; EP2563757B1; US8912360B2; EP2563757A2; ITMI20100740A1; JP6185021B2; US20130123539A1; JP2013533208A; WO2011134724A3

Description

本発明は、塩酸リトドリン（Ｒｉｔｏｄｒｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の新規な調製方法に関するものである。また、本発明は、新規で特有な化学的物性を有する、結晶多形塩酸リトドリンＦｏｒｍＩに関するものである。更に、塩酸リトドリン溶媒和物又はモノハイドレート（ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ又はＦｏｒｍＩＩに関するもので、驚くべきことに、それらから塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを得られることが分かった。

塩酸リトドリンは、子宮収縮抑制作用を有するために用いられる、β２アドレナリン受容体刺激薬（ｂｅｔａ２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃａｇｏｎｉｓｔ）として分類される医薬原体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）である。

式（Ａ）の塩酸リトドリンの化学名は、４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノールハイドロクロライド（４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−｛［２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｅｎｏｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）である。
［化学式Ａ］

凡例＝及びエナンチオマー（ａｎｄｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）塩酸リトドリンは、エリトロ形のラセミ化合物である。

塩酸リトドリンとそれの化学合成については、特許文献１に記載されている。特許文献１に開示の例においては、塩酸リトドリンは、１８３〜１８６℃及び１９３〜１９５℃の融点を有する固体として単離されている。そのような様々な融点は、シングル結晶多形塩酸リトドリンには適合しない。医薬原体の結晶形は、それの安定性、吸湿性、溶解性、溶解速度及びバイオアベイラビリティーに影響を及ぼす。従って、有効成分の結晶形態を正確にコントロールすること及びそれを得るための方法を正確にコントロールすることが基本的に重要である。

別の塩酸リトドリンの合成方法が特許文献２に記載されている。その方法は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）での非ジアステレオ選択的還元工程を含み、それによりエリトロ／トレオ混合物（ｅｒｙｔｈｒｏ／ｔｈｒｅｏｍｉｘｔｕｒｅ）７．５：１が提供されて、約１２％の望ましくない異性体混合物が得られる。

特許文献３には、（−）−塩酸リトドリンを得るためのステレオ選択的合成法と、それに代えて、キラルカラム（ｃｈｉｒａｌｃｏｌｕｍｎ）の分離を介して（−）−リトドリンを単離することが記載されている。然し、特許文献３は、化合物の多形形態については言及していない。

米国特許第３４１０９４４号欧州特許第０４９２７１９号欧州特許第０６０３４１４号

本発明は、明確に定義され且つ安定している結晶形態（以下、ＦｏｒｍＩと言う）の塩酸リトドリンを提供することを目的とする。更に、本発明は、そのような形態を得るための方法を提供することを目的とする。

塩酸リトドリンＦｏｒｍＩは、以下の方法によって得られる。（ｉ）少なくとも一つの有機溶媒で、アルコール溶媒中の塩酸リトドリンを処理し、続いて塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを沈殿させる。（ｉｉ）有機溶媒中での懸濁によって、塩酸リトドリン溶媒和物、モノハイドレート（ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、又は、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩ
を変態させ、次に、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを分離する。（ｉｉｉ）塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを得るために乾燥によって塩酸リトドリン溶媒和物、又は、モノハイドレート、又は、ＦｏｒｍＩＩを変態させる。

塩酸リトドリンＦｏｒｍＩは、安定していて、非吸湿性であるため、有益である。

本発明の別の目的は、塩酸リトドリンに高い収率と純度とを持たせる新規な合成方法を介して塩酸リトドリンを得ることにある。

塩酸リトドリンのそのような調製方法は、（ａ）４−（２−ブロモプロピオニル）フェニルメタンスルホネート（４−（２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）を、ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミン（ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｅ）と反応させて、４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）−フェニルメタンスルホネート（４−（２−｛ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（Ｂ）を得ることと、（ｂ）対応の脱保護形態２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（２−｛Ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）（Ｃ）で（ａ）において得られた製品を加水分解することと、（ｃ）２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｃ）を塩化することと、（ｄ塩酸リドリン（Ａ）を得るために、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド（２−｛Ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｄ）を接触水素化することを想定している。
［化学式］

凡例＝及びエナンチオマー。

本発明による方法の更なる特徴及び利点については、一例であって、本発明を何ら限定するものではない本発明の好ましい実施形態についての後記説明を参照することにより、より明確になるであろう。

また、本明細書の別の部分において挙げた化合物の化学的物性を要約した表を参照することにより、本発明をより完全に理解することができるであろう。

主Ｘ線回折ピーク，ＩＲスペクトルの主・特性バンド、及び、ラマンスペクトルの主・特性バンドに関する、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩ，塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩ，アセトンで溶媒和された塩酸リトドリン，エチルアセテートで溶媒和された塩酸リトドリン、及び、塩酸リトドリンモノハイドレート（Ｒｉｔｏｄｒｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）について説明する。

Ｘ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）は、ＣｕＫα１照射を用いることにより得た。
この回折図は、５〜４０°２θの範囲内の反射モダリティ（ｒｅｆｌｅｃｔｉ
ｏｎｍｏｄａｌｉｔｙ）で測定される。

ＩＲスペクトルは、ＡＴＲモダリティ（減衰全反射）で取得し、ｃｍ−１単位
で測定される。

ラマンスペクトル（Ｒａｍａｎｓｐｅｃｔｒｕｍ）は、７８５ｎｍで作動
する４００ｍＷのレーザ源を用いて取得し、ｃｍ−１単位で測定される。

驚いたことに、塩酸リトドリンが非常に特有な化学的物性を有するＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＩＩとの二つの多形形態で存在することが分かった。塩酸リトドリンＦｏｒｍＩは、非吸湿性であるので、ＦｏｒｍＩＩと比較して特に有益である。非吸湿性を有するために、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩの化学的物性はより簡単にコントロールすることができる。そのようなことが、塩酸リトドリンが処方される（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）場合に基本的に重要である。

逆に、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩは、吸湿性を有している。製薬業界において広く知られているように、吸湿性有効成分を処方する場合には、それ自体の保存及び処方中に、湿度がコントロールされた部屋を用いることを想定している。また、処方された製品は、湿度に起因する安定性の問題を回避するような適切な態様でパッケージしなければならない。この問題は、非吸湿性塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを用いる場合には、回避することができる。

塩酸リトドリンＦｏｒｍＩは、非吸湿性で、カールフィッシャー滴定法を介して測定されるそれの水分含量が安定している点において特徴を有する。驚いたことに、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩは、７５％の相対湿度に晒された場合であっても、水分を吸収しないことが分かった。

本願において、用語「非吸湿性」とは、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩが１％を下回る水分を吸収すること、例えば、７５％の相対湿度の環境に晒された時に、０．５％を下回る水分を吸収することを意味する。

逆に、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩは、湿度環境であるが、有効成分について想定される環境のような通常の制御された保存状態に直接的に晒されない場合であっても、水分を吸収する。

特に、本発明による塩酸リトドリンＦｏｒｍＩは、以下のように特徴付けられる結晶性固体である。
［表１］

塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩは、以下のように特徴付けられる結晶性固体である。
［表２］

塩酸リトドリンＦｏｒｍＩは、以下の方法によって得ることができる。（ｉ）溶液と塩酸リトドリンＦｏｒｍＩの二次沈殿物を確保するようにアルコール溶媒中の塩酸リトドリンを少なくとも一つの有機溶媒で処理する。又は、（ｉｉ）有機溶媒中での懸濁によって、塩酸リトドリン溶媒和物又はモノハイドレート又はＦｏｒｍＩＩを変態させて、次いで、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを分離する。又は、（ｉｉｉ）塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを確保するように乾燥によって塩酸リトドリン溶媒和物又はモノハイドレート又はＦｏｒｍＩＩを変態させる。

本発明の別の実施形態によれば、塩酸リトドリンは、次の工程を含んだ方法によって得ることができる。（ａ）４−（２−ブロモプロピオニル）フェニルメタンスルホネート（４−（２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）をベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミン（ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｅ）と反応させて、４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）−フェニルメタンスルホネート（４−（２−｛ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（Ｂ）を確保する工程、（ｂ）対応の脱保護形態２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（２−｛ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）（Ｃ）で工程（ａ）において得られた製品を加水分解する工程、（ｃ）２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｃ）を塩化させる工程、（ｄ）２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドクロライド（Ｄ）を、接触水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）させ、塩酸リトドリン（Ａ）を得るように、触媒の分離に続いて、低圧蒸留を介して濃縮させる工程。

工程（ａ）において、４−プロピオニル−フェニルメタンスルホネートを臭素で臭素化させることを介して、４−（２−ブロモプロピオニル）フェニルメタンスルホネートが得られる。４−（２−ブロモプロピオニル）フェニルメタンスルホネートを、次いで、塩基存在下で（ｉｎｂａｓｅｐｒｅｓｅｎｃｅ）、ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノと反応させて、メタンスルホン酸エステル２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−オキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｂ）を確保する。

本発明の一実施形態においては、工程（ｂ）における２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−オキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｂ）のメタンスルホン酸エステルの加水分解を、一例であって、本発明を何ら限定するものではない、アルカリ金属及び又はアルカリ土類金属の水酸化物、典型的には、アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物によって作られる溶媒中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、又は、それらの混合物である塩基によって実施する。得られた化合物（Ｃ）は、アセトン，メチルエチルケトン，アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物、又は、それらの混合物による結晶化を介して単離される。

工程（ｃ）においては、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｃ）は適切な酸で塩化される。本発明の一実施形態においては、一例であって本発明を何ら限定するものではないが、トルエン，エタノール，メタノール，水，アセトン，メチルエチルケトン，エチルアセテート、又は、それらの混合物から選択された溶媒中でガス状になっている又は溶解している塩酸を用いて、化合物（Ｃ）をそれの対応のハイドロクロライド塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｓａｌｔ）（Ｄ）に変態させる。

それに代えて、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−オキシ−フェニル）−プロパン−１−オンメタンスルホネート（Ｂ）を塩化された形態２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｄ）に直接変態させることを、フリーベイス（ｆｒｅｅｂａｓｅ）（Ｃ）を単離することなく実施する。

工程（ｄ）においては、触媒の存在下で、水素で処理することを介して、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド（Ｄ）を対応の化合物４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノールハイドロクロライド（塩酸リトドリン）（Ａ）に変態させる。本発明の一実施形態においては、化合物（Ｄ）の接触水素化は、有機溶媒中、好ましくは、アルコール、又は、水と混合されたアルコール中におけるパラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍｏｎｃａｒｂｏｎ（Ｐｄ／Ｃ））から成る触媒を用いることにより起こる。本発明を何ら限定するものではない一例として、アルコールは、メタノール、又は、エタノール、又は、それらの混合物の中から選択される。

水素化反応は、当業者によって知られている技術に従って、特に、好ましくは、２バールと１２バールとの間の圧力で且つ２０℃〜４５℃との間の温度の水素雰囲気中で実施することができる。その様な条件において、特許文献２に記載のものと相違して、その反応は、非常に厳選され、約９８：２のエリトロ／トレオ（ｅｒｙｔｈｒｏ／ｔｈｒｅｏ）の混合物を生じさせる。

触媒のろ過に続く水素化反応から得られる塩酸リトドリンの溶液を、低圧蒸留を介して濃縮させる。

水素化反応から得られたアルコール溶媒中の塩酸リトドリンを、次に、塩酸リトドリンの沈殿物が得られるまで、エーテル、又は、本発明を何ら限定するものではないが、例えば、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル，ヘプタン、又は、それらの混合物、又は、メチルエチルケトンのような、脂肪族炭化水素で希釈する。固体を、ろ過を介して単離させる。

こうして得られた湿潤な固体は、所望の結晶形態、ＦｏｒｍＩを有する。本発明による別の実施形態においては、上述したようにＦｏｒｍＩを確保するために用いられるアルコール溶媒中の塩酸リトドリンは、固形の塩酸リトドリンをアルコール溶媒と混合させることにより得る。

本発明の別の側面によれば、触媒のろ過とそれに続いて低圧蒸留を介して実施される濃縮の後に水素化反応によって得られる塩酸リトドリンの溶液を、適切な有機溶媒で処理することを介して、溶媒和形態（ｓｏｌｖａｔｅｄｆｏｒｍ）として沈殿させる。

本発明の別の実施形態においては、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）を得るために用いられるアルコール溶媒中の塩酸リトドリンは、固形の塩酸リトドリンをアルコール溶媒と混合させ、次に、適切な有機溶媒による処理を介して沈殿させることにより得られる。

塩酸リトドリンの沈殿のために用いるのに好適な有機溶媒は、本発明を何ら限定するものではないが、その一例として、アセトン，エチルアセトン、又は、それらの混合物を用いることができる。塩酸リトドリンの沈殿物は、場合によっては、適切にプライム（ｐｒｉｍｅｄ）することができる。溶媒和形態として塩酸リトドリンを単離させることは、高い化学的純度を有する塩酸リトドリンを提供するので、非常に有益である。得られた製品は、９８％より高い、典型的には、９９％より高い、又は、９９．８％より高い高化学的純度を有する塩酸リトドリン溶媒和化合物（Ｒｉｔｏｄｒｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｓｏｌｖａｔｅ）である。

本発明を何ら限定するものではないが、塩酸リトドリン溶媒和化合物は、一例として、アセトンを有する溶媒和化合物であって、以下のように特徴付けられる。
［表３］

本発明を何ら限定するものではないが、塩酸リトドリン溶媒和化合物は、別の例として、エチルアセテートを有する溶媒和化合物であって、以下のように特徴付けられる。
［表４］

本発明の別の側面においては、触媒のろ過とそれに続いて低圧蒸留を介して実施される濃縮の後に水素化反応によって得られる塩酸リトドリンの溶液を、水溶液で処理することを介して、モノハイドレートとして沈殿させる。塩酸リトドリンの沈殿物は、場合によっては、適切にプライムすることができる。こうして得られた混合物を、１５℃と３０℃との間の温度、好ましくは、２０℃の温度で、４〜４８時間、好ましくは、１０〜２４時間、攪拌させた状態に維持しつつ結晶化させる。

本発明の別の実施形態においては、塩酸リトドリンモノハイドレートは、固形の塩酸リトドリンと水溶液とを混合させることにより得られる。

そのような条件で得られた化合物は、９８％より高い、典型的には、９９％又は９９．８％よりも高い化学的純度を有する塩酸リトドリンモノハイドレートである。その塩酸リトドリンモノハイドレートは、次のように特徴付けられる。
［表５］

カールフィッシャー滴定法（ＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を介して測定される塩酸リトドリンモノハイドレートの水分含有量は、５．３％（重量／重量）であり、結晶格子中の水分の一分子の存在に相当する。

驚いたことに、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩは、溶媒和化合物，モノハイドレート及びＦｏｒｍＩＩのような、塩酸リトドリンのその他の結晶形態からさえも得られることが観察された。本発明の一実施形態においては、変態は、有機溶媒での懸濁とそれに続く塩酸リトドリンＦｏｒｍＩの分離によって、湿潤で起こる。本発明の更に別の実施形態においては、塩酸リトドリン溶媒和化合物、又は、モノハイドレート、又は、ＦｏｒｍＩの懸濁は、エーテルにおいて、又は、例えば、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、又は、ヘプタン、又は、メチルエチルケトン、又は、それらの混合物のような脂肪族炭化水素（ａｌｉｐｈａｔｉｃｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）において実施される。

そのような溶媒における懸濁は、０℃より高い温度、好ましくは、２０℃と溶媒の沸点との間の温度、更に好ましくは、３０℃と５０℃との間の温度で、少なくとも１時間攪拌することを通して実施される。

塩酸リトドリンの所望の形態、ＦｏｒｍＩへの変態は、当業者によって広く知られている好適な方法を用いてモニタリングすることができる。

本発明の別の側面によれば、変態は乾燥した状態で起こる。驚いたことに、塩酸リトドリン溶媒和化合物、又は、モノハイドレート、又は、ＦｏｒｍＩＩが、乾燥プロセスを介して塩酸リトドリンＦｏｒｍＩに変態することが観察された。また、驚いたことに、そのような変態が、特定の温度で、特定の時間を越えた時に起こることが発見された。これらの条件を厳格に適用しない場合に、塩酸リトドリンは、むしろ、ＦｏｒｍＩＩ、又は、ＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＩＩの混合体として得られる。有効成分中にＦｏｒｍＩＩが存在することが望ましくないことは明らかである。塩酸リトドリンＦｏｒｍＩの乾燥状態での変態は、少なくとも６０℃の温度、好ましくは７５℃と８５℃との間の温度で、少なくとも１時間、作用することによって生じる。

塩酸リトドリンの所望の形態、ＦｏｒｍＩへの変態は、当業者によって広く知られている好適な方法を用いてモニタリングすることができる。塩酸リトドリンＦｏｒｍＩの乾燥状態での変態は、８５℃よりも高い温度においても生ずるが、有効成分の化学的純度を低減させるチラミンのような副産物の生成を伴った、化合物の部分的な分解を伴う。

本発明の別の側面においては、塩酸リトドリンの化学的純度は、塩酸リトドリンの固形物の分離に続いて実施される、
ａ´）完全な溶解で再結晶化させるという方法、又は、
ｂ´）完全な溶解に達することなく、有機溶媒中で再懸濁させるという方法によって、向上させることができる。

本発明を何ら限定するものでない後述する実施例における、本発明の適用について説明する。
実験の欄

ＣｕＫα１線（ＣｕＫα１ｒａｄｉｔａｔｉｏｎ）を用いて、Ｘ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を得た。この回折図を、５〜４０°２θの範囲内の反射モダリティで調整した。

ＩＲスペクトルを、ＡＴＲ（減衰全反射）モダリティで取得し、ｃｍ−１単位で測定した。

ラマンスペクトルを、７８５ｎｍで作動する４００ｍＷのレーザ源を用いて取得し、ｃｍ−１単位で測定した。

水分含有量を、カールフィッシャー滴定法を介して測定した。

実施例１：
４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）フェニルメタンスルホネート（Ｂ）の調製。

１００ｇの４−プロピオニル−フェニルメタンスルホネートと３６０ｍｌのジクロロメタンとを２リットルの反応器内に入れた。得られた溶液を、０℃まで冷却し、そのような温度で、酢酸中に３３％の臭化水素（Ｈｂｒ）が含まれた３ｇの溶液を添加し、次に、２３ｍｌ（７１．６ｇ）のデカメトニウム（Ｂｒ２）を添加した。これらを添加した時点で、得られた溶液を、約０℃の温度で、１時間攪拌した状態にさせた。

その溶液に２００ｍｌのＨ２Ｏを添加した後に、その全体を２０℃まで加熱し、約３０分間、そのような温度に維持させた。

攪拌を停止させた時点で、二つの相に分離し、有機相を反応器に再充填させて、それに２６０ｍｌのエタノールを添加した。

得られた溶液を、ジクロロメタンを徐々に蒸留させる約８０℃の温度まで加熱した後に、４０℃まで冷却して、１７８０ｍｌのエタノールで希釈した。

溶液を攪拌しながら、その溶液中に、１３３．２ｇのベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミンを添加し、次に、１０４ｍｌのトリエチルアミンを添加した。その全体を加熱して還流させて、約１８時間、還流状態に維持させた後に、室温まで徐々に冷やし、懸濁液を得て、それをろ過した。

得られた結晶性固体を、１０時間、６０℃の温度で真空乾燥させた。

１９５ｇの４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）フェニルメタンスルホネート（Ｂ）を得た。
モル収率８２％、純度９７．５％ＨＰＬＣ（Ａ％）。

実施例２：
４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）フェニルメタンスルホネート（Ｂ）の調製。

１００ｇの４−（２−ブロモプロピオニル）−フェニルメタンスルホネートと１７５０ｍｌのエタノールを３リットルの反応器内に入れた。

攪拌しながら、１０３ｇのベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノをそれに添加し、その後に、７７ｍｌのトリエチルアミンを添加した。その全体を加熱し、還流させて、約１８時間、還流状態に維持させてから、室温まで徐々に冷やして、懸濁液を確保し、その懸濁液をろ過した。

２３５ｇの４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）フェニルメタンスルホネート（Ｂ）を得た。
モル収率８４％、純度９８．４％ＨＰＬＣ（Ａ％）。

実施例３：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミ
ノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｃ）の調製。

５０ｇの４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）フェニルメタンスルホネート（Ｂ）と１００ｍｌの水と３５５ｍｌのアセトンと１８．４ｇの水酸化カリウムとを、室温である１リットルガラス反応器内に入れた。その混合物を還流温度（約５９℃）まで加熱し、２時間そのような温度に維持させた。次に、その混合物を４５〜５０℃まで冷やして、約７のｐＨが得られるまで、３０％塩酸を添加した。下相を分離させて、有機相を１００ｍｌの水で希釈した。懸濁液を確保して、それを０℃まで冷やした。固体を、ろ過を通じて単離させて洗浄した後に、４０℃の温度で真空乾燥させた。白い固体（ｗｈｉｔｅｓｏｌｉｄ）として、４１．４ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシル−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｃ）を確保した。
モル収率９６％、化学的純度９９．６３％ＨＰＬＣ（Ａ％）。

実施例４：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシル−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド（Ｄ）の調製。

２０ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシル−フェニル）−プロパン−１−オンと１００ｍｌのメチルエチルケトンとを、２５０ｍｌの反応器内に入れた。２０℃の温度で、２−ブタノン（２−ｂｕｔａｎｏｎｅ）中に重量で１９％でＨＣｌが存在する９ｇの溶液を添加した。固体の沈殿が生じた時点で、それを５０℃まで加熱し、４０ｍｌのメチルエチルケトンで希釈した。それを１時間攪拌させた状態に維持してから、２０℃まで再び冷やした。固体をろ過し、８０ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄した。４０℃で真空乾燥させた後に、白い固体として、２０．６ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライドを得た。
モル収率９５％、化学的純度９９．７６％ＨＰＬＣ（Ａ％）。

実施例５：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロク
ロライド（Ｄ）の調製。

４００ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンと２０００ｍｌのアセトンとを室温である１リットル反応器内に入れた。２０℃の温度に維持しつつ、３４．８ｇのガス状塩酸を注入させた。その酸を添加した時点で、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライドでプライムして、製品の沈殿物を得た。その懸濁液を一晩２０℃の温度で攪拌した状態に維持させた。その製品を、ろ過を通じて最終的に単離させて、２００ｍｌのアセトンで洗浄して、４０℃で真空乾燥させた。白い固体として、４１３ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシル−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライドを得た。
モル収率９５％、化学的純度９９．８４％ＨＰＬＣ（Ａ％）。

実施例６：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド（Ｄ）の調製。

５００ｍｌの反応器内に、２０ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンと２００ｍｌのトルエンと１０ｍｌのエタノールを入れた。こうして得られた懸濁液を５０℃の温度にさせて、そのような温度で、攪拌しながら、４ｍｌの３７％ＨＣｌを添加して、遊離物質（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄｓｏｌｉｄ）の完全な溶解を観察した。

次に、その溶液を先ず３２℃まで冷却し、次に、０℃まで冷却した。結晶化を通して得られた固体をろ過し、１５ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、５５℃の温度で真空乾燥させた。

白い固体として、２１ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド（Ｄ）を得た。
モル収率９７％、化学的純度９９．６６％ＨＰＬＣ（Ａ％）。

実施例７：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド（Ｄ）の水素化。

５リットルのスチール・オートクレーブに１３０ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド（Ｄ）と４８１ｍｌのメタノールと４．６ｇの５％パラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍｏｎｃａｒｂｏｎ）とを充填した。その混合物を３０℃まで加熱し、６バールの圧力を維持しつつ、ゼロ吸収（ｚｅｒｏａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）になるまで水素を注入した。その混合物をろ過して触媒を除去し、塩酸リトドリンの５０４ｇのアルコール溶液を確保した。

化学的純度（面積、ＨＰＬＣ）：塩酸リトドリン９８．１％、スレオ異性体（ｔｈｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）１．３％。

実施例８：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド（Ｄ）の水素化。

５リットルのスチール・オートクレーブに、７１６ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド（Ｄ）と２６５０ｍｌの無水エタノール（ａｂｓｏｌｕｔｅｅｔｈａｎｏｌ）と６０％の湿度を有する１０７．７ｇの５％パラジウム炭素とを充填した。その混合物を４０℃まで加熱し、６バールの圧力を維持しつつ、ゼロ吸収になるまで水素を注入した。その混合物をろ過して触媒を除去して、塩酸リトドリンの２７７８ｇのアルコール溶液を確保した。
化学的純度（面積、ＨＰＬＣ）：塩酸リトドリン９８．１％、スレオ異性体１．２％。

実施例９：
４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノールハイドロクロライド（塩酸リトドリン）ＦｏｒｍＩ。

実施例８の欄において述べたように得られて、５８ｇの製品が存在することが認められた塩酸リトドリンのメタノール溶液を残留物として濃縮させて、８９ｍｌのメタノールで希釈させた。こうして得られた溶液を、１１８０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理し、３７℃まで加熱して、懸濁液を得た。それを、１１時間攪拌し、次に、２０℃まで冷やして、ろ過し、その固体をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。それを４０℃で真空乾燥して、７６．８ｇの塩酸リトドリンを確保した。そのＸ線回折図形は、表１に示したＦｏｒｍＩのＸ線回折図形に相当する。

実施例１０：
アセトンで溶媒和された−４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノールハイドロクロライド（塩酸リトドリン）。

実施例８の欄において述べたように得られて、約６５ｇの塩酸リトドリンが存在することが認められた塩酸リトドリンのメタノール溶液を、低圧蒸留を介して残留物として濃縮させた。その残留物を、１０ｍｌのメタノールと６５０ｍｌのアセトンで希釈した。その混合物を３７℃の温度にさせて、３７℃の温度で１１時間攪拌した状態に維持させた。それを室温まで冷やして、ろ過を介して製品を単離した。それを２００ｍｌのアセトンで洗浄して、１０２ｇの塩
酸リトドリンを得た。
化学的純度：９９．８４％ＨＰＬＣ（Ａ％）。そのＸ線回折図形は、表３に示した、アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンのＸ線回折図形に相当する。

実施例１１：
エチルアセトンで溶媒和された−４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノールハイドロクロライド（塩酸リトドリン）。

実施例８の欄で述べた方法により得られた、塩酸リトドリンのエタノール溶液であって、約１５ｇの塩酸リトドリンを含有している１００ｇの溶液を５０ｇの溶媒の真空蒸留によって濃縮させた。こうして得られた溶液を０℃まで冷やした。２００ｍｌのエチルアセテートを滴らせて、製品の沈殿物を得た。その懸濁液を０℃で、一晩攪拌させた状態に維持させた。その固体をろ過した。
１４．５ｇの塩酸リトドリンを確保した。
化学的純度：９９．２５％ＨＰＬＣ（Ａ％）。そのＸ線回折図形は、表４に示した、エチルアセトンで溶媒和された塩酸リトドリンのＸ線回折図形に相当する。

実施例１２：
４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノールハイドロクロライド（塩酸リトドリン）モノハイドレート。

２５ｇの塩酸リトドリンを５０ｍｌの水中で懸濁させて、２０℃の温度で２０時間攪拌させた状態に維持した。次に、それを、約１時間０℃まで冷やして、３時間０℃に維持させた。

固体をろ過して、２４時間５０℃の温度で真空乾燥させた。２１ｇの塩酸リトドリンモノハイドレートを得た。
そのＸ線回折図形は、表５に示した塩酸リトドリンモノハイドレートのＸ線回折図形と同じである。

実施例１３：
アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンの塩酸リトドリンＦｏｒｍＩへの変態。

実施例１０の欄において述べたように得られた、アセトンで溶媒和された、２０ｇの塩酸リトドリンを、４０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に懸濁させた。その懸濁液を３時間５０℃〜５５℃の温度で攪拌させた状態に維持させ、次に２０℃まで冷やした。それをろ過して、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０℃の温度で真空乾燥させた。１３．３ｇの塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを確保した。

実施例１４：
アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンの塩酸リトドリンＦｏｒｍＩへの変態。

実施例１０の欄で述べたように得られた、アセトンで溶媒和された、２０ｇの塩酸リトドリンを、１００ｍｌのヘプタン中に懸濁させた。その懸濁液を１〜１．５時間、還流温度まで加熱し、次に、２０℃まで冷やした。固体をろ過し、５０℃の温度で真空乾燥させた。１３．８ｇの塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを確保した。

実施例１５：
塩酸リトドリンモノハイドレートの塩酸リトドリンＦｏｒｍＩへの変態。

塩酸リトドリンモノハイドレートを、８０℃の温度のオーブン中に１２時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを確保した。

実施例１６：
エチルアセテートで溶媒和させた塩酸リトドリンの塩酸リトドリンＦｏｒｍＩへの変態。

エチルアセテートで溶媒和させた塩酸リトドリンを、８０℃の温度のオーブン中に２６時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを確保した。

実施例１７：
塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩの調製。

アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンを、４０℃の温度のオーブン中に２２時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩを確保した。そのＸ線回折図形は、表２に示した、塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩのＸ線回折図形に相当する。

実施例１８：
塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩの塩酸リトドリンＦｏｒｍＩへの変態。

塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩを８０℃の温度のオーブン中に１７時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを確保した。

実施例１９：
塩酸リトドリンの再結晶化。

１００ｇの塩酸リトドリンを、３００ｍｌのメチルエチルケトン中に、室温で懸濁させた。８０ｍｌのメタノールを添加して、溶液を確保し、その溶液を次に３７℃まで加熱し、７００ｍｌのメチルエチルケトンで希釈した。プライマー（ｐｒｉｍｅｒ）を添加することにより、沈殿を開始させた。その懸濁液を４時間３７℃の温度に維持させて、次に、室温まで冷やした。それをろ過し、２００ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄した。その固体を６０℃の温度で真空乾燥して、６０ｇの塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを確保した。
化学的純度：９９．９％ＨＰＬＣ（Ａ％）。

実施例２０：
塩酸リトドリンＦｏｒｍＩの安定度。

塩酸リトドリンＦｏｒｍＩを２４時間、４０℃の温度と、７５％の相対湿度に維持させた。カールフィッシャー滴定法を介して測定されたそれの水分含量は、０．５％（重量／重量）であった。

実施例２１：
塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩの安定度。

塩酸リトドリンＦｏｒｍＩＩを、乾燥剤（シリカゲル）を伴ったポリエチレン製ダブルバッグ内に置いて、有効成分を保存するための標準状態に維持させた。数か月後、カールフィッシャー滴定法を介して測定されたそのような塩酸リトドリンの水分含量は、２．２％（重量／重量）であった。

Claims

塩酸リトドリンを調製するための方法であって、
（ａ）４−（２−ブロモプロピオニル）フェニルメタンスルホネートを、ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミンと反応させて、４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）−フェニルメタンスルホネートを得る工程と、（ｂ）４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）−フェニルメタンスルホネートを加水分解して、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンを得る工程と、（ｃ）２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンを塩化する工程と、（ｄ）２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライドを接触水素化させて、９８：２のエリトロ／トレオ混合物として塩酸リトドリンを確保する工程とを有する、塩酸リトドリンを調製するための方法。
前記工程（ｂ）における加水分解を塩基によって実施し、該塩基が、アルカリ金属及び又はアルカリ土類金属の水酸化物，アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物によって作られる溶媒中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンが、結晶化によって、アセトン、メチルエチルケトン、アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物、又は、それらの混合物から単離される、請求項２に記載の方法。
前記塩化が、有機溶媒中でガス状になっている又は溶解している塩酸を用いることにより起こり、該有機溶媒が、トルエン、又は、エタノール、又は、メタノール、又は、水、又は、アセトン、又は、メチルエチルケトン、又は、エチルアセテート、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］アミノ｝−１−（４−オキシ−フェニル）−プロパン−１−オンメタンスルホネートを、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライド塩に直接変態させる、請求項１に記載の方法。
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライドの接触水素化が、２バールと１２バールとの間の圧力で且つ２０℃と４５℃の間の温度の水素雰囲気中で、アルコール、又は、水と混合されたアルコールである有機溶媒中のパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）によって構成される触媒を用いることにより生じる、請求項１に記載の方法。
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン、又は、それの塩である化合物。
化学式が、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−オキシ−フェニル）−プロパン−１−オンメタンスルホネートである、請求項７に記載の化合物。
化学式が、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンハイドロクロライドである、請求項７に記載の化合物。