CN103113239B - 盐酸利托君的制备方法 - Google Patents
盐酸利托君的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103113239B CN103113239B CN201310075872.XA CN201310075872A CN103113239B CN 103113239 B CN103113239 B CN 103113239B CN 201310075872 A CN201310075872 A CN 201310075872A CN 103113239 B CN103113239 B CN 103113239B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- ritodrine
- ritodrine hydrochloride
- phenol
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明揭示了一种盐酸利托君(I)的制备方法，其包括如下步骤：用2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)与4-(2-卤乙醇)苯酚(III)在催化剂作用下进行缩合反应，得到利托君，继而与盐酸成盐得到盐酸利托君(I)。该制备方法可以有效地控制盐酸利托君的生产成本，并使该产品的品质得到大幅度提高，促进该原料药的经济技术发展。
Description
技术领域
本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种盐酸利托君的制备方法。
背景技术
盐酸利托君(Ritodrine Hydrochloride，化学名为1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇盐酸盐，I)是比利时Solvay公司研发的β2肾上腺素受体激动剂。该药是美国食品药品管理局（FDA）唯一批准和美国妇产科医师学会（ACOG）推荐的宫缩抑制剂，也被我国列入《国家基本药物目录》，主要用于预防晚期流产和先兆早产，其抑制宫缩作用强，显效快，是目前最理想的保胎药。其副作用可预测、可控制，早产复发可重复用药，不受时间、剂量限制是盐酸利托君的最大优势，是目前预防流产和早产的首选药物。
目前盐酸利托君的制备方法已有较多报道，其中绝大多是首先通过4-羟基苯丙酮的溴代反应制备α-溴-4-羟基苯丙酮，然后依次通过与对羟基苯乙胺胺化以及羰基的选择性还原来制备。
美国专利第US3410944号报道了一种制备利托君的方法，该方法通过4-羟基苯丙酮的羟基保护，得到羟基保护的苯丙酮中间体（IV），该中间体（IV）发生α-溴代反应生成溴代物中间体（V），该中间体（V）与羟基保护的苯乙胺发生胺化反应制备羰基化合物中间体（VI），该中间体（VI）再依次进行选择性还原和酸性水解脱保护，最终制得盐酸利托君。文献中羟基保护的基团为苄基，用于羰基还原和脱保护基团的方法分别采用硼氢化钠还原和催化氢化。
中国专利第CN102060716A号报道了另一种制备盐酸利托君的方法，其基本步骤与上述美国专利所揭示的基本相同，但两个羟基的保护均采用了O-甲基化方式，通过甲氧基来实现羟基的保护。而保护基的脱除为48%的氢溴酸催化的酸性水解。
除此而外，专利CN101239917、《中国医药工业杂志》2009年第12期第885页、《中国医药工业杂志》2000年第6期第241页以及《中国药科大学学报》2000年第3期第161页等文献均报道了盐酸利托君制备的方法改进。这些改进主要通过不同的保护基团、不同的保护基脱除方法以及不同的羰基还原方法的选择和改进，使制备工艺的方便性、产品的收率和产品质量取得了一定程度上的提高。
综上所述，目前公开的文献报道所涉及的盐酸利托君的制备方法，虽然在保护基团的选择、羰基还原方法、保护基团的脱除以及各单元反应的顺序组合等方面有了一定的改善，但其核心的合成路线并没有根本的改变，即均通过羟基的保护、溴代、胺化、还原和脱保护等步骤，才能制得目标产物。考察该合成路线，至少存在如下两个弱点：其一，这些合成路线均需要进行溴代反应；其二，该路线始终包含羟基的保护和脱保护过程。所以，进一步简化反应过程，降低生产成本，提高产品的质量，改善生产环境和条件，寻求更具竞争性且经济实用的合成路线对于该原料药的生产意义重大。
发明内容
盐酸利托君(Ritodrine Hydrochloride，化学名为1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇盐酸盐，I)的合成路线，按照分子结构特征和逆向分析方法，其核心途径可概括为以下两条：A途径是选择羰基(或羟基)的α-位的溴代，与β-位氨基缩合胺化，形成利托君的母核结构；B途径是选择羰基(或羟基)的α-位的氨基，与β-位卤素缩合成仲胺，同样形成盐酸利托君的母核结构。
前述背景资料中已经看出：目前，盐酸利托君的生产大都采用的A途径，即通过对羟基苯丙酮的α-溴代物和对羟基苯乙胺进行胺化缩合。在A途径的合成过程中，一方面由于溴化反应要使用液溴或其他金属溴化物，使整个生产环境受到影响，且含溴废水的处理也使环保成本提高。另一方面，由于两个主要原料均含有羟基、羰基以及氨基等多个活性官能团，在缩合胺化的同时，溴化物与羟基、氨基与羰基之间均可能发生副反应。所以，实际合成中，必须采取保护羟基等活性官能团来达到控制副反应发生的目的。而多次的保护及脱保护使得最终成本增加，也不符合原子经济性的绿色化学理念。所以，如果能够设计一条类似B途径的合成方法，对于盐酸利托君(I)的生产制备具有重要的实际应用价值。
故而，本发明的目的在于提供一种盐酸利托君的制备方法，该制备方法类似B途径，可以有效地控制盐酸利托君的生产成本，并使该产品的品质得到大幅度提高，促进该原料药的经济技术发展。
本发明所采用的主要技术方案如下：一种盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：用2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)与4-(2-卤乙醇)苯酚(III)在催化剂作用下进行缩合反应，得到利托君，继而与盐酸成盐得到盐酸利托君(I)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述4-(2-卤乙醇)苯酚(III)中的卤素X为氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，优选氯或溴。
所述2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)与4-(2-卤乙醇)苯酚(III)的投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.25。
所述缩合反应的催化剂为碘、碘化钾、溴化亚酮或碘化亚铜，优选碘化钾。
所述缩合反应的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠，优选三乙胺。
所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯，优选乙醇或四氢呋喃。
所述的缩合反应温度为0-120°C，优选85°C。
相比于现有技术，本发明的优点在于：本发明所提供的盐酸利托君的制备方法，其主要是通过容易得到的原料2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐和4-(2-卤乙醇)苯酚，直接发生缩合反应，得到利托君，继而与盐酸成盐得到盐酸利托君。该合成方法化学选择性高，无需任何官能团的保护，有效地控制了盐酸利托君的生产成本，并使该产品的品质得到大幅度提高，促进该原料药的经济技术发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
于500mL三颈瓶中加入2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)(50.2g,0.25mol)、三乙胺(25.0g,0.25mol)、碘化钾(0.5g，1%eq)和无水乙醇125mL，升温至50-55°C，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加4-(2-氯乙醇)苯酚(III)(46.8g,0.3mol)至反应液中，约1小时滴完。升温至85°C，继续反应6小时，TLC检测反应结束。降至室温，过滤除去三乙胺盐酸盐。滤液用盐酸调节pH至4-5。减压回收乙醇，剩余物为正己烷和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到白色固体盐酸利托君(I)66.8g，收率83.0%。
实施例二：
于500mL三颈瓶中加入2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)(50.2g,0.25mol)、三乙胺(25.0g,0.25mol)、碘化钾(0.5g，1%eq)和无水乙醇125mL，升温至50-55°C，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加4-(2-氯乙醇)苯酚(III)(60.0g,0.3mol)至反应液中，约1小时滴完。升温至80°C，继续反应3小时，TLC检测反应结束。降至室温，过滤除去三乙胺氢溴酸盐。滤液用盐酸调节pH至4-5。减压回收乙醇，剩余物为正己烷和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到白色固体盐酸利托君(I)70.2g，收率87.2%。
实施例三：
于500mL三颈瓶中加入2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)(50.2g,0.25mol)、碳酸钾(17.5g,0.13mol)、碘化钾(0.5g，1%eq)和四氢呋喃125mL，升温至40-50°C，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加4-(2-氯乙醇)苯酚(III)(46.8g,0.3mol)至反应液中，约1小时滴完。升温至回流，继续反应5小时，TLC检测反应结束。降至室温，过滤除去不溶物。滤液用盐酸调节pH至4-5。减压回收四氢呋喃，剩余物为正己烷和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到白色固体盐酸利托君(I)64.5g，收率80.1%。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。特别指出的是如果采用任何酚羟基保护的4-(2-卤乙醇)苯酚(III)作为原料，按照常识性知识，同样可以进行缩合反应，并通过脱保护基和成盐反应得到目标产品盐酸利托君(I)，虽然该方法步骤稍显繁琐，但与本发明的合成设计完全一致，显然应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种盐酸利托君(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
用2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)与4-(2-卤乙醇)苯酚(III)在催化剂为碘、碘化钾、溴化亚酮或碘化亚铜的作用下进行缩合反应，得到利托君，继而与盐酸成盐得到所述盐酸利托君(I)。
2.根据权利要求1所述的盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述4-(2-卤乙醇)苯酚(III)中的卤素为氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
3.根据权利要求1所述的盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)与所述4-(2-卤乙醇)苯酚(III)的投料摩尔比为1∶1-2。
4.根据权利要求1所述的盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯。
6.根据权利要求1所述的盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应温度为0-120℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310075872.XA CN103113239B (zh) | 2013-03-11 | 2013-03-11 | 盐酸利托君的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310075872.XA CN103113239B (zh) | 2013-03-11 | 2013-03-11 | 盐酸利托君的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103113239A CN103113239A (zh) | 2013-05-22 |
| CN103113239B true CN103113239B (zh) | 2014-04-30 |
Family
ID=48411656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310075872.XA Active CN103113239B (zh) | 2013-03-11 | 2013-03-11 | 盐酸利托君的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103113239B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103396326B (zh) * | 2013-08-07 | 2014-10-29 | 苏州立新制药有限公司 | 盐酸利托君的制备方法 |
| CN103864713B (zh) * | 2014-03-04 | 2016-03-09 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN107540563B (zh) * | 2017-03-29 | 2018-09-21 | 武汉茵茂特生物技术有限公司 | 盐酸利托君的合成方法 |
| CN112358406A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-02-12 | 山东省药学科学院 | 一种氯卡色林中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2116685C (en) * | 1992-07-01 | 1999-11-23 | Naoki Yamazaki | (-)-ritodrine |
| AUPR732601A0 (en) * | 2001-08-28 | 2001-09-20 | Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd | Methods for the synthesis of amines such as ephedrine and inter mediates |
| CN101239917B (zh) * | 2008-03-10 | 2011-05-04 | 苏州立新制药有限公司 | 一种盐酸利托君及其中间体的制备方法 |
| CN102060716A (zh) * | 2009-11-15 | 2011-05-18 | 海南中化联合制药工业股份有限公司 | 一种盐酸利托君的制备方法 |
| IT1399912B1 (it) * | 2010-04-29 | 2013-05-09 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S Pa | Processo di preparazione di ritodrina cloridrato. |
-
2013
- 2013-03-11 CN CN201310075872.XA patent/CN103113239B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103113239A (zh) | 2013-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103113239B (zh) | 盐酸利托君的制备方法 | |
| CN103788019B (zh) | 沃替西汀的制备方法 | |
| CN104262232B (zh) | 尼泰达尼的制备方法 | |
| CN103788020A (zh) | 沃替西汀的制备方法 | |
| CN109970705B (zh) | 一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体及依匹哌唑的方法 | |
| CN101709036A (zh) | 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 | |
| CN104292145A (zh) | 一种6-溴吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN104356092A (zh) | 沃替西汀的制备方法 | |
| CN103113237B (zh) | 一种盐酸利托君的制备方法 | |
| CN103848777B (zh) | 一种n-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的合成方法 | |
| CN103113238B (zh) | 一种利托君的制备方法 | |
| CN102070542A (zh) | 一种合成来曲唑的方法 | |
| CN102898372B (zh) | 右美沙芬的制备方法 | |
| CN105348220A (zh) | 一种氢溴酸沃替西汀的合成方法 | |
| CN102675283B (zh) | 一种酸性条件下缩合制备贝托斯汀的新方法 | |
| CN103265530A (zh) | 来那替尼的制备方法 | |
| CN103044327B (zh) | 一种右美沙芬的制备方法 | |
| CN102976959A (zh) | 利托君的制备方法 | |
| CN103073496B (zh) | 右美沙芬的制备方法 | |
| CN103396326B (zh) | 盐酸利托君的制备方法 | |
| CN111253267B (zh) | 一种盐酸普萘洛尔的合成方法 | |
| CN103570645A (zh) | 一种制备n-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法 | |
| CN109553543B (zh) | 一种n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法 | |
| CN108947999A (zh) | 氢化奎尼定的高效合成方法 | |
| CN100432043C (zh) | 一种3-甲氨基-1-苯丙醇的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200713 Address after: Hu Suzhou high tech Zone of Jiangsu province 215151 City Road No. 21 Tang Guan District Patentee after: SUZHOU LIXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 215151 No. 21 West Tong Road, hi tech Development Zone, Jiangsu, Suzhou Co-patentee before: Xu Xuenong Patentee before: SUZHOU LIXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |