CN103864713B - 一种米拉贝隆的制备方法 - Google Patents
一种米拉贝隆的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103864713B CN103864713B CN201410076461.7A CN201410076461A CN103864713B CN 103864713 B CN103864713 B CN 103864713B CN 201410076461 A CN201410076461 A CN 201410076461A CN 103864713 B CN103864713 B CN 103864713B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- structural formula
- compound
- described step
- preparation
- mirabegron
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *CCc(cc1)ccc1N Chemical compound *CCc(cc1)ccc1N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开了一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：Ⅰ：结构式5的2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸盐与氨基保护剂进行反应，得到结构式4的化合物；Ⅱ：结构式4的化合物与结构式3的化合物，在缩合剂与缚酸剂的存在下，进行缩合反应，得到结构式2的化合物。Ⅲ：结构式2的化合物与（R）-2-氨基-1-苯乙醇在缚酸剂的作用下进行取代反应，反应完全后，加入脱保护基试剂，脱去保护基得到结构式1的米拉贝隆。本发明合成工艺技术步骤少，方法简单，收率高，无需巨毒品和特殊设备，并适合工业大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于化学技术领域，涉及一种米拉贝隆的制备方法。
背景技术
米拉贝隆（Mirabegron），结构式如下式1所示，化学名为：2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，CAS号为：223673-61-8。
米拉贝隆是由日本山之内制药株式会社（现并入Astellas）公司开发的选择性β3－肾上腺受体激动剂，可通过激活膀胱逼尿肌上的β3－肾上腺受体而提高膀胱充盈和贮尿能力，美国食品药品监督管理局（FDA）于2012年6月28日批准用于治疗急迫性尿失禁、尿急、尿频等症状的膀胱过度活动症（overactivebladder,OAB）。
目前米拉贝隆的制备方法主要有以下几种：
合成路线一：
专利JP1997285778，CN1218045，US6346532中所涉及的米拉贝隆合成，所述的合成路线如下：
该路线存在步骤长，收率低，原料R-氧化苯乙烯价格昂贵，导致产品成本高,不利于工业化生产等缺点。
合成路线二：中国发明专利ZL02821370.X中描述了米拉贝隆的制备方法如下所示：
上述路线的缺点为：使用了价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃，并且甲硼烷-四氢呋喃有毒性，环境污染大，对湿热敏感，有爆炸的危险，这些缺点都不能满足工业化生产和安全生产要求。
发明内容
为了克服现有技术中合成米拉贝隆收率低，成本高，不适合工业化生产的缺陷，本发明提供了一种成本低，收率高，步骤少，环境污染少，安全简便的米拉贝隆的制备方法，该方法适合于工业化大生产。其技术方案如下：
一种结构式1的米拉贝隆的制备方法，
包括以下步骤：
Ⅰ：结构式5的2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸盐
与氨基保护剂进行反应，得到结构式4的化合物；
其中，R为烷氧羰基类或烷基类保护基团；
Ⅱ：结构式4的化合物与结构式3的化合物，在缩合剂与缚酸剂的存在下，进行缩合反应，
其中：X=Cl、Br或I。
得到结构式2的化合物；
Ⅲ：结构式2的化合物与（R）-2-氨基-1-苯乙醇在缚酸剂的作用下进行取代反应，反应完全后，加入脱保护基试剂，脱去保护基得到结构式1的米拉贝隆。具体化学反应式如下所示：
所述的步骤Ⅰ中，氨基保护剂为：烷氧羰基类氨基保护剂、烷基类氨基保护剂中的一种或多种，所述烷氧羰基类为：苄氧羰基、芴氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基中的一种或多种；所述烷基类为：三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基中的一种或几种。更优选为：二叔丁基二碳酸酯、氯甲酸苄酯、溴化苄。
所述步骤Ⅰ中，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、水中的一种或几种，更优选为：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃。
所述步骤I中，2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸盐与氨基保护剂的摩尔比为1：1～1：2，更优选为1:1～1：1.5。
优选的，所述步骤II中，反应温度为0-100℃，更优选为20-50℃。
所述步骤II中，结构式4的化合物、结构式3的化合物及缩合剂的摩尔比为1:1:1～1:2:2。
所述步骤II中，结构式4的化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1：3。
优选的，所述步骤Ⅱ中，所述缩合剂为：N,N-二羰基咪唑、羟基苯并三氮唑、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或几种。
优选的，所述步骤Ⅱ中，所用的缚酸剂为：N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，更优选为三乙胺。
优选的，所述步骤Ⅱ中，所用溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、水中的一种或几种，更优选为二氯甲烷、乙酸乙酯。
优选的，所述步骤Ⅲ中，反应溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种；更优选为乙酸乙酯、甲苯；
优选的，所述步骤Ⅲ中，所用缚酸剂N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，更优选为三乙胺。
优选的，所述步骤Ⅲ中，所述脱保护试剂为：盐酸、硫酸、Pd/C、雷尼镍中的一种或几种；
优选的，所述步骤Ⅲ中，结构式2的化合物与（R）-2-氨基-1-苯乙醇的摩尔比为1：1～1：2，更优选为1:1.1～1：1.5。
优选的，所述步骤Ⅲ中，反应温度为0-100℃，更优选为20-80℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1：本发明的合成方法以廉价易得的2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸盐为原料，未使用有毒和危险性大的硼烷-四氢呋喃，环境污染小，更有利于工业化生产。
2：本发明的合成方法以2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸盐为原料经氨基保护、缩合、取代和脱保护三步合成得到米拉贝隆，步骤少，方法工序简单，便于工业化大生产且经过此方法得到的产品收率和纯度都较好。
附图说明
图1为采用本发明制备方法得到的米拉贝隆的HPLC纯度图谱。
图2为采用本发明制备方法得到的米拉贝隆的手性纯度图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：
1000ml反应瓶中，投入2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸盐(50g，0.26mol)、三乙胺(39g，0.39mol)、二叔丁基二碳酸酯(61.6g，0.28mol)、乙醇500ml，于20-30℃反应12小时，减压回收溶剂，加入200ml水，乙酸乙酯100ml，萃取分层，有机层用100ml饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩干，得到63g结构式4的化合物，收率95%。
2000ml反应瓶中，投入上述结构式4的化合物(60g，0.23mol)、溴取代的结构式3的化合物(54.7g，0.23mol)、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44.5g，0.23mol)、1-羟基苯并三氮唑(31.4g，0.23mol)、三乙胺(58.7g，0.58mol)、二氯甲烷700ml，20-30℃反应12小时后，加入水500ml，二氯甲烷100ml,萃取分层，有机层减压浓缩干，残留物用80%乙醇精制，得到结构式2的化合物87g，HPLC纯度99.3%，收率85%。
2000ml反应瓶中，投入将上述结构式2的化合物(80g，0.18mol)、（R）-2-氨基-1-苯乙醇(24.9g，0.18mol)、三乙胺(36.4g，0.36mol)、甲苯800ml，升温至50-60℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩干后，加入30%盐酸-乙醇溶液200ml，于20-30℃反应12小时，滴加5%氢氧化钠溶液调PH至8-9，过滤，得到米拉贝隆粗品，粗品用50%乙醇重结晶，得到57g白色结晶的米拉贝隆，HPLC纯度99.7%，手性纯度99.98%,收率80%。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：§2.926-2.952（m，2H）,2.984-3.010（d，1H），3.095-3.135(m,4H),3.415(s,3H),4.938-4.968(d,1H),6.307(s,1H),6.848（s，2H）,7.166-7.186（d，2H）,7.287-7.318（m，1H）,7.356-7.407（m，4H）,7.556-7.576（d，2H）,10.091（s，1H）
MS+H+=397
实施例2：
在1000ml反应瓶中，加入2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸(50g，0.26mol)、三乙胺(64.9g，0.64mol)、溴化苄(44g，0.28mol)、甲醇500ml，于20-30℃反应10小时，减压回收溶剂，加入水200ml，乙酸乙酯100ml，萃取分层，有机层用100ml饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩干，得到61.6g结构式4的化合物，收率93%。
2000ml反应瓶中，投入上述结构式4的化合物(60g，0.24mol)、溴取代的结构式3的化合物(56.9g，0.24mol)、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(46.3g，0.24mol)、1-羟基苯并三氮唑(32.7g，0.24mol)、三乙胺(61.1g，0.60mol)、二氯甲烷700ml，30-40℃反应12小时，加入水500ml，二氯甲烷100ml，萃取分层，有机层减压浓缩干，残留物加入甲苯精制，得到89.5g结构式2的化合物，HPLC纯度99.2%，收率86%。
2000ml反应瓶中，投入,结构式2的化合物(80g，0.19mol)、（R）-2-氨基-1-苯乙醇(31.6g，0.23mol)、碳酸钾(51.3g，0.37mol)、乙酸乙酯800ml，升温至30-40℃反应10小时，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯，加入乙醇200ml，加入钯碳4g，通入氢气，0.3-0.4Mpa，30-40℃反应5小时，过滤，滤去钯碳，滤液加入水500ml，体系中析出固体，过滤，得到米拉贝隆粗品，粗品用50%乙醇重结晶后，得到60g白色结晶的米拉贝隆，HPCL纯度99.6%，手性纯度99.99%，收率82%。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：§2.926-2.952（m，2H）,2.984-3.010（d，1H），3.095-3.135(m,4H),3.415(s,3H),4.938-4.968(d,1H),6.307(s,1H),6.848（s，2H）,7.166-7.186（d，2H）,7.287-7.318（m，1H）,7.356-7.407（m，4H）,7.556-7.576（d，2H）,10.091（s，1H）
MS+H+=397
实施例3：
在1000ml反应瓶中，加入2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸(50g，0.26mol)、三乙胺(64.9g，0.64mol)、氯甲酸卞酯(48.2g，0.28mol)、乙酸乙酯500ml，于20-30℃反应10小时，加入水200ml，乙酸乙酯100ml，萃取分层，有机层用100ml饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩干，得到67.6g结构式4的化合物，收率90%。
2000ml反应瓶中，投入上述结构式4的化合物(60g，0.21mol)、氯取代的结构式3的化合物(44.2g，0.23mol)，N,N-羰基二咪唑(39.9g，0.25mol)、三乙胺(31.1g，0.31mol)、乙酸乙酯700ml，于40-50℃反应4小时，加入氯取代的结构式3的化合物(37.3g，0.24mol)，40-50℃反应8小时，加入水500ml，乙酸乙酯100ml萃取分层，有机层减压浓缩干，残留物用甲苯精制，得到81.8g结构式2的化合物，纯度99.4%，收率84%。
2000ml反应瓶中，投入结构式2的化合物(80g，0.17mol)、（R）-2-氨基-1-苯乙醇(34.3g，0.25mol)、4-二甲基氨基吡啶(41.2g，0.34mol)、乙酸乙酯800m，升温至40-50℃反应10小时，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯，加入200ml乙醇，加入4g钯碳，通入氢气，0.3-0.4Mpa，40-50℃反应5小时，过滤，滤去钯碳，滤液加入水500ml，体系中析出固体，过滤，得到米拉贝隆粗品，粗品用50%乙醇重结晶，得到54.8g白色结晶的米拉贝隆，HPLC纯度99.8%，手性纯度99.98%，收率82%。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：§2.926-2.952（m，2H）,2.984-3.010（d，1H），3.095-3.135(m,4H),3.415(s,3H),4.938-4.968(d,1H),6.307(s,1H),6.848（s，2H）,7.166-7.186（d，2H）,7.287-7.318（m，1H）,7.356-7.407（m，4H）,7.556-7.576（d，2H）,10.091（s，1H）
MS+H+=397
实施例4：
1000ml反应瓶中，偷入2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸(50g，0.26mol)、三乙胺(39g，0.39mol)、二叔丁基二碳酸酯(61.6g，0.28mol)、四氢呋喃500ml，于20-30℃反应8小时，减压回收溶剂，加入水200ml，乙酸乙酯100ml，萃取分层，有机层用100ml饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩干，得到63g结构式4的化合物，收率95%。
2000ml反应瓶中，投入上述结构式4的化合物(60g，0.23mol)、氯取代的结构式3的化合物(44.2g，0.23mol)、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44.5g，0.23mol)、1-羟基苯并三氮唑(31.4g，0.23mol)、三乙胺(58.7g，0.58mol)、二氯甲烷700ml，30-40℃反应10小时，加入水500ml，二氯甲烷100ml，萃取分层，有机层减压浓缩干，残留物用80%乙醇精制，得到73g结构式2的化合物，纯度：99.1%，收率80%。
2000ml反应瓶中，投入结构式2的化合物(70g，0.18mol)、（R）-2-氨基-1-苯乙醇(41.2g，0.3mol)、三乙胺(36.4g，0.36mol)、甲苯800ml，60-70℃反应8小时，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯，浓缩干后，加入30%盐酸-乙醇溶液200ml，20-30℃反应10小时，用5%氢氧化钠溶液调PH至8-9，体系中析出固体，过滤，得到米拉贝隆粗品，粗品使用50%乙醇重结晶，得到59.3g白色结晶的米拉贝隆，HPLC纯度99.6%，，手性纯度99.99%，收率83%。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：§2.926-2.952（m，2H）,2.984-3.010（d，1H），3.095-3.135(m,4H),3.415(s,3H),4.938-4.968(d,1H),6.307(s,1H),6.848（s，2H）,7.166-7.186（d，2H）,7.287-7.318（m，1H）,7.356-7.407（m，4H）,7.556-7.576（d，2H）,10.091（s，1H）
MS+H+=397
以上所述，仅为本发明最佳实施方式，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Ⅰ：结构式5的2-(2-氨基噻唑-4-)乙酸盐酸盐
与氨基保护剂进行反应，得到结构式4的化合物；
其中，R为烷氧羰基类或烷基类保护基团；
Ⅱ：结构式4的化合物与结构式3的化合物，在缩合剂与缚酸剂的存在下，进行缩合反应，
其中，X＝Cl、Br或I，
得到结构式2的化合物；
Ⅲ：结构式2的化合物与(R)-2-氨基-1-苯乙醇在缚酸剂的作用下进行取代反应，反应完全后，加入脱保护基试剂，脱去保护基得到结构式1的米拉贝隆；
具体化学反应式如下所示：
所述的步骤Ⅰ中，氨基保护剂为：烷氧羰基类氨基保护剂、烷基类氨基保护剂中的一种或几种，所述烷氧羰基类为：苄氧羰基、芴氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基中的一种或多种；所述烷基类为：三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基中的一种或几种；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、水中的一种或几种，2-(2-氨基噻唑-4-)乙酸盐酸盐与氨基保护剂的摩尔比为1：1～1：2；
所述步骤Ⅲ中，结构式2的化合物与(R)-2-氨基-1-苯乙醇的摩尔比为1:1.1～1:1.5；反应温度为20～80℃；所用缚酸剂为N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；反应溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，反应温度为0-100℃；
结构式4的化合物、结构式3的化合物及缩合剂的摩尔比为1:1:1～1:2:2；
结构式4的化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅱ中，所述缩合剂为：N,N-二羰基咪唑、羟基苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅱ中，所用缚酸剂为N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅱ中，所用溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、水中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅲ中，反应溶剂为乙酸乙酯或甲苯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅲ中，所用缚酸剂为三乙胺、碳酸钾和4-二甲氨基吡啶中的一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅲ中，所述脱保护试剂为：盐酸、硫酸、Pd/C、雷尼镍中的一种或几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410076461.7A CN103864713B (zh) | 2014-03-04 | 2014-03-04 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410076461.7A CN103864713B (zh) | 2014-03-04 | 2014-03-04 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103864713A CN103864713A (zh) | 2014-06-18 |
| CN103864713B true CN103864713B (zh) | 2016-03-09 |
Family
ID=50903783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410076461.7A Active CN103864713B (zh) | 2014-03-04 | 2014-03-04 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103864713B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105111165B (zh) * | 2015-09-14 | 2017-10-31 | 保定博洋生物科技有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN112745276B (zh) * | 2019-10-31 | 2023-10-03 | 四川国为制药有限公司 | 一种米拉贝隆的结晶方法 |
| CN110862359B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-04-19 | 苏州永健生物医药有限公司 | 米拉贝隆的合成方法 |
| CN111440126B (zh) * | 2020-04-03 | 2023-11-28 | 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102816261A (zh) * | 2012-08-17 | 2012-12-12 | 上海瑞创医药科技有限公司 | 一种间甲基苯乙醇取代的6-胺基-β-环糊精衍生物的制备方法 |
| CN103113239A (zh) * | 2013-03-11 | 2013-05-22 | 苏州立新制药有限公司 | 盐酸利托君的制备方法 |
| CN103130707A (zh) * | 2013-03-14 | 2013-06-05 | 许学农 | 酒石酸艾芬地尔的制备方法 |
| CN103304511A (zh) * | 2013-04-17 | 2013-09-18 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆新的合成方法 |
-
2014
- 2014-03-04 CN CN201410076461.7A patent/CN103864713B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102816261A (zh) * | 2012-08-17 | 2012-12-12 | 上海瑞创医药科技有限公司 | 一种间甲基苯乙醇取代的6-胺基-β-环糊精衍生物的制备方法 |
| CN103113239A (zh) * | 2013-03-11 | 2013-05-22 | 苏州立新制药有限公司 | 盐酸利托君的制备方法 |
| CN103130707A (zh) * | 2013-03-14 | 2013-06-05 | 许学农 | 酒石酸艾芬地尔的制备方法 |
| CN103304511A (zh) * | 2013-04-17 | 2013-09-18 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆新的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103864713A (zh) | 2014-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103864713B (zh) | 一种米拉贝隆的制备方法 | |
| CN102307866B (zh) | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 | |
| CA3061713C (en) | Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative | |
| WO2011097602A1 (en) | Processes of synthesizing dihydropyridophthalazinone derivatives | |
| KR101466245B1 (ko) | 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물 | |
| WO2009019303A2 (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| US10214532B2 (en) | Process for preparing ibrutinib | |
| KR20110015703A (ko) | 발사르탄의 제조 방법 | |
| CN100522953C (zh) | 一种缬沙坦的新合成方法 | |
| CN104418807A (zh) | 一种2-乙氧基-1-[[2`-(羟基脒基)-联苯基]-4-基]甲基-1h-苯并咪唑-7-羧酸及其酯衍生物的制备方法 | |
| CN102321073A (zh) | 一种尼罗替尼的制备方法 | |
| CN101646659A (zh) | 坎地沙坦西酯的制备方法及其中间体 | |
| CN103304550A (zh) | 一种奥美沙坦酯的制备方法 | |
| EP1812423A1 (en) | Process for the synthesis of tetrazoles | |
| CN114957053B (zh) | 一种氧代亚乙基类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、药物组合物及其应用 | |
| CN113717197B (zh) | 抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用 | |
| CN106518939B (zh) | 一种制备Solithromycin化合物的方法 | |
| CN114195739A (zh) | 高纯度盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体和它们的制备方法 | |
| CN104926704B (zh) | 氮杂环丙烷类化合物及其制备方法 | |
| CN102329300B (zh) | 伊马替尼的制备方法 | |
| JP2001226372A (ja) | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 | |
| CA2654218A1 (en) | Process for the preparation of pure irbesartan | |
| ES2288376A1 (es) | Procedimientoo para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. | |
| CN109748885B (zh) | 一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法 | |
| KR100795589B1 (ko) | 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1ｈ-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 336000 Fengxin County Industrial Park, Jiangxi, Yichun Applicant after: Jiangxi with and medicine company limited-liability company Address before: 336000 Fengxin County Industrial Park, Jiangxi, Yichun Applicant before: Jiangxi Synergy Pharmaceuticals Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |