CN102603557B - 一种阿替洛尔的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿替洛尔的制备方法，以3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1，2环氧丙烷和异丙胺为起始原料，在式(I)所示的碳酸酯双子表面活性剂的催化下，进行胺化反应制得。本发明技术方案采用碳酸酯双子表面活性剂作为催化剂，可缩短反应时间，明显提高合成效率，得到的产品收率高、纯度好；制备过程简化了操作，优化了工艺，适于工业化应用。

Description

一种阿替洛尔的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种阿替洛尔的制备方法。
背景技术
阿替洛尔(Atenolol)，如化合物II所示，是上世纪70年代初期，由英国帝国化学公司(ICI)首先创制的，为选择性β1肾上腺素受体阻滞剂，不具有膜稳定作用和内源性拟交感活性。但不抑制异丙肾上腺素的支气管扩张作用。其降血压与减少心肌耗氧量的机制与普奈洛尔相同。大规模临床试验证实，阿替洛尔可减少急性心肌梗死0-7天的死亡率。治疗剂量对心肌收缩力无明显抑制。阿替洛尔起效快，持续时间长，无积蓄性中毒的危险，可长期使用。
Figure BSA00000651039200011
现有的阿替洛尔合成方法多为3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1，2环氧丙烷和异丙胺进行胺化反应制得，如胥波在“阿替洛尔合成的改进”(《广西化工》，1999，28，2)中公开的反应路线。但是目前的制备方法中，反应时间长、目标产物收率低、纯度差，制约了阿替洛尔的生产工艺。
发明内容
为克服现有技术中阿替洛尔的合成反应时间长、产品收率低、纯度差的缺陷，本发明的目的是提供一种阿替洛尔的制备方法。
本发明提供的阿替洛尔制备方法，以3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1，2环氧丙烷和异丙胺为起始原料，在式(I)所示的碳酸酯双子表面活性剂的催化下，进行胺化反应制得；
Figure BSA00000651039200021
其中，X为卤素；n＝10～18的整数。
由于在常规阿替洛尔的胺化反应中水相和有机相两相不能混溶，导致了反应慢、收率低，本发明加入了碳酸酯双子表面活性剂作为催化剂，可增加两相的接触面积从而加快了反应速率，提高反应完全性。
上述胺化反应的反应方程式如下所示：
Figure BSA00000651039200022
优选地，所述式(I)中X为氯或溴；n＝12、14或16。
所述碳酸酯双子表面活性剂的用量为3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1，2环氧丙烷重量的1～10％；优选2～5％。
为进一步提高阿替洛尔产品的纯度，所述制备方法还包括将胺化反应产物采用异丙醇和水的混合溶剂进行重结晶精制。
优选地，所述阿替洛尔的制备方法为：将3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1，2环氧丙烷、有机溶剂、碳酸酯双子表面活性剂、无机碱和水混合均匀；升温至60～70℃，滴加异丙胺，滴加完毕后，维持温度不变反应2.5～4小时；反应结束后将有机层分离并浓缩得阿替洛尔粗品；所述粗品用异丙醇和水的混合溶剂进行重结晶，晶体烘干即得。
上述制备方法中，按摩尔量所述异丙胺的用量为3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1，2环氧丙烷的3～5倍。
所述异丙胺的滴加时间控制为20～40分钟。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯或二氯甲烷。有机溶剂的用量可由本领域技术人员根据现有胺化反应用量或反应底物的量毫无疑义地确定。
所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。按摩尔量计，无机碱的用量为3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1，2环氧丙烷的1～2倍。
反应体系中水的用量可与有机溶剂的用量相当，同样可由本领域技术人员毫无疑义地确定。
重结晶步骤中，所述异丙醇和水的混合溶剂，按体积比为异丙醇∶水＝4∶0.1～0.3。
本发明的优点在于：
1、本发明技术方案采用新型的碳酸酯双子表面活性剂作为催化剂，比以往的合成工艺可缩短反应时间2个小时左右，明显提高了合成效率；在粗产物提取时采用静置分层、浓缩的方法，在实际生产过程中有较强的操作性，简化了操作，优化了工艺。采用异丙醇和水的混合溶剂进行结晶精制，适于工业化应用。
2、本发明技术方案采用了碳酸酯双子表面活性剂作为催化剂后，提高了底物原料的转化率，大幅提高了目标产物的收率，产品精制后的收率可达到90％以上，节约了成本，得到的阿替洛尔成品仍能保持很高的纯度(≥99.0％)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
第一步：阿替洛尔的制备
向500mL三口烧瓶中依次加入21g3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1，2环氧丙烷(化合物1)、100mL异丙醇、19.3g碳酸钾、100g水、0.5g表面活性剂(如式(I)所示，其中X为溴、n＝12)，在60℃温度下搅拌约0.5h待其均匀后，开始缓慢滴加22.5g异丙胺，滴加时间控制在30分钟左右，滴加完毕后反应3h，TLC(薄层色谱)检测下层溶液，反应完全。停止反应将反应液静置分层，下层有机层浓缩，得到白色固体为阿替洛尔粗品，烘干得到20g。
第二步：阿替洛尔的精制
在500mL三口烧瓶中投入20g粗品，加入200mL异丙醇、10g水，外温45℃下搅拌至澄清，过滤，静置结晶，抽滤得到精制产品，烘干得到18g，经HPLC归一化含量：99.5％，收率90％。
实施例2
第一步：阿替洛尔的制备
向500mL三口烧瓶中依次加入21 g3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1，2环氧丙烷(化合物1)、120mL异丙醇、20g碳酸钾、120g水、1.0g表面活性剂(如式(I)所示，其中X为溴、n＝16)，在65℃温度下搅拌约0.5h待其均匀后，开始缓慢滴加29g异丙胺，滴加时间控制在30分钟左右，滴加完毕后反应3.5h，TLC(薄层色谱)检测下层溶液，反应完全。停止反应将反应液静置分层，下层有机层浓缩，得到白色固体为阿替洛尔粗品，烘干得到21g。
第二步：阿替洛尔的精制
在500mL三口烧瓶中投入21g粗品，加入200mL异丙醇、8g水，外温50℃下搅拌至澄清，过滤，静置结晶，抽滤得到精制产品，烘干得到19g，经HPLC归一化含量：99.0％，收率95％。
实施例3
除表面活性剂不加外，其余按实施例1中的步骤不变，得到产物15g，含量96.5％，收率75％。
实施例4
将实施例1中反应时间改为5h，其余不变，得到产物17.8g，含量99.3％，收率约89％。
实施例5
不加表面活性剂，其余不变，经TLC检测，反应5h后，反应完全，得到产物15.2g，含量95.8％，收率71％。
对比例
根据广西化工1999年28卷第2期文献“阿替洛尔合成的改进”制备阿替洛尔，收率为72％。
实施例1-5的实验结果与对比例对比如表1所示：
表1
  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   对比例
  原料   化合物1   化合物1   化合物1   化合物1   化合物1   化合物1
  表面活性剂   0.5g   1.0g   -   -   -   -
  反应时间   3h   3.5h   3h   5h   5h   5h
  收率   90％   95％   75％   89％   71％   72％
  纯度   ≥99.0％   ≥99.0％   ≤99.0％   ≤99.0％   ≤99.0％   ≥99.0％
结果表明：产物阿替洛尔的制备过程中，催化剂的使用，使得反应时间明显缩短，收率增加，纯度提高。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种阿替洛尔的制备方法，其特征在于，以3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1,2环氧丙烷和异丙胺为起始原料，在式（Ⅰ）所示的碳酸酯双子表面活性剂的催化下，进行胺化反应制得；
Figure FDA0000471257470000011
其中，X为氯或溴；n=12、14或16。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸酯双子表面活性剂的用量为3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1,2环氧丙烷重量的1～10%。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸酯双子表面活性剂的用量为3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1,2环氧丙烷重量的2～5%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将胺化反应产物采用异丙醇和水的混合溶剂进行重结晶精制。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1,2环氧丙烷、有机溶剂、碳酸酯双子表面活性剂、无机碱和水混合均匀；升温至60～70℃，滴加异丙胺，滴加完毕后，维持温度不变反应2.5～4小时；反应结束后将有机层分离并浓缩得阿替洛尔粗品；所述粗品用异丙醇和水的混合溶剂进行重结晶，晶体烘干即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，按摩尔量所述异丙胺的用量为3-(4-乙酰氨基)苯氧基-1,2环氧丙烷的3～5倍。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述异丙胺的滴加时间为20～40分钟。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯或二氯甲烷。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述异丙醇和水的混合溶剂中，按体积比为异丙醇：水=4：0.1～0.3。
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